Norfluoxetine阻止多巴胺神经元的变性通过抑制Microglia-Derived注射氧化应激的MPTP药物帕金森病小鼠模型

文摘

神经炎症是帕金森病(PD)的神经病理特征,引起小胶质激活和激活microglia-derived PD患者氧化应激和PD动物模型,导致神经退化。目前的研究调查了是否norfluoxetine(氟西汀)的代谢物可以调节神经炎症1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropypridine注射(MPTP药物)小鼠模型的PD和救援多巴胺神经元。酪氨酸羟化酶(TH)免疫组织化学的分析表明,norfluoxetine阻止黑多巴胺神经元变性在活的有机体内相比可以诱发mptp缺陷型小鼠体内纹vehicle-treated mptp缺陷型控制老鼠。MAC-1疣状和hydroethidine组织化学染色显示,norfluoxetine神经保护伴随着抑制MPTP-induced小胶质激活和激活microglia-derived活性氧产量在活的有机体内,分别。在独立的实验中,用norfluoxetine治疗抑制NADPH氧化酶激活和硝酸生产LPS-treated皮质小胶质的文化在体外。总的来说,这些在活的有机体内和在体外结果表明,norfluoxetine可以采用一种新型治疗代理治疗PD,与神经炎症和microglia-derived氧化应激有关。

1。介绍

帕金森病(PD)是一种最常见的神经退行性疾病与损失有关的多巴胺(DA)在黑质纹状体DA神经元的和死亡(SN) [1]。PD neuropathogenesis与小胶质激活和氧化应激密切相关,这可能会导致慢性神经退化通过活性氧(ROS)和/或活性氮物种(RNS) [2,3]。观察到激活microglia-derived氧化应激在PD患者的SN和SN MPTP-treated老鼠和脂多糖(LPS)治疗大鼠,导致DA神经元的变性4- - - - - -7]。此外,ROS和/或RNS生成酶,如NADPH氧化酶和诱导一氧化氮合酶(间接宾语),是调节在PD患者的SN和SN MPTP-treated鼠标和LPS-treated鼠(6,7]。

抗抑郁药物日益认为大脑中的神经保护代理通过调节固有免疫机制(8,9]。古典选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs),如氟西汀、丙咪嗪和帕罗西汀显示抗炎作用LPS-treated小胶质细胞在体外和在活的有机体内(10- - - - - -12]。许多临床和实验研究报道,氟西汀对缺血性中风(有神经保护作用13,14和脊髓损伤15通过下调)神经炎症分子。氟西汀防止中脑DA神经元的变性的mptp缺陷型小鼠通过抑制激活microglia-derived氧化损伤和炎症反应在活的有机体内除了对血清素吸收的影响(5]。因此,了解氟西汀的性质及其衍生物适用于开发新的治疗药物治疗PD患者。

Norfluoxetine的药物活性代谢物氟西汀(16,17去甲基化)和由肝脏中氟西汀(18]。Norfluoxetine也有类似的效力和选择性5 -羟色胺再摄取抑制氟西汀的大脑(17,18]。尽管已知norfluoxetine渗透血脑屏障和半衰期高于氟西汀(16,19),其神经保护产权没有在神经退行性疾病研究模型。在目前的研究中,我们审查norfluoxetine能否降低小胶质激活,激活microglia-derived ROS生产MPTP-treated SN的老鼠在活的有机体内,导致DA神经元的生存。在独立的实验中,我们研究了norfluoxetine能否抑制NADPH氧化酶激活和RNS生产LPS-treated鼠小胶质细胞的文化在体外。

2。材料和方法

2.1。MPTP中毒和药物治疗

按照批准的所有实验动物建立的协议和指南在庆熙大学动物保健委员会。成年雄性C57BL / 6小鼠(8 - 10周大)获得Daehan Biolink (Eumseong、韩国)。周围所有的动物被允许适应他们的新至少7天,保持在一个房间里20 - 22°C在12小时光/暗周期与食物和水可以随意注射在PBS和MPTP药物治疗。如前所述(Chung, 2010 # 1),老鼠注射用于MPTP药物中毒。MPTP(20毫克公斤⁻¹,自由基地;σ)溶解在PBS,然后注入小鼠腹腔内每隔两小时四倍。norfluoxetine治疗,1、5、10毫克公斤⁻¹norfluoxetine(σ)腹腔注射管理12小时从过去MPTP药物注入。

2.2。免疫组织化学

大脑从头骨,后缀一夜之间缓冲4%多聚甲醛在4°C,存储在一个30%的蔗糖溶液在4°C 24至48小时,直到他们沉没,frozen-sectioned滑动切片机在30μ米厚的日冕部分。收集的所有部分都在六个单独的系列免疫组织化学和加工。简单,部分在0.1 PBS和冲洗贴上主要抗体(兔子antityrosine羟化酶(TH;1:2000;美国WI Pel-Freez,布朗鹿),鼠antimacrophage Ag complex-1 (MAC-1;1:200;Serotec,牛津大学,英国))。隔夜孵化后,部分被清洗和孵化与适当的生物素化的二次抗体1 h。洗后,部分与ABC染色设备1小时在室温下,根据制造商的指示。在PB洗涤后,部分0.05% 3中孵化,3 - - - - - -diaminobenzidine(轻拍;σ)0.1 PB含银量为0.003%的过氧化氢。彩色样本洗在PB和安装在gelatin-coated幻灯片和分析在亮场显微镜(尼康、东京、日本)。

2.3。Stereological细胞计数

确定在SN TH-positive细胞的总数,无偏stereological细胞计数。如前所述(4,5),每一个第六部分从整个SN吻侧的致密部回尾的部分网状(anterioposterior−2.06−4.16毫米前囱)收集,和共有6 - 7部分/动物应用和计算在计算网格( μ米)。实际计算了使用一个×100油浸物镜。

2.4。光密度分析

光密度分析小鼠纹状体进行如前所述(Chung, 2010 # 1)。17的日冕部分纹状体检查在5 x放大使用IMAGE-PRO +系统(4.0版本,媒体控制论,银泉马里兰州美国)在电脑上连接到光学显微镜(蔡司Axioskop、从、德国)界面上的CCD摄像机(柯达MegaPlus模型1.4我,纽约,纽约,美国)。所有部分的平均TH immune-reactivity分开计算,统计处理。

2.5。原位检测O₂⁻和O₂派生的氧化剂

检测啊₂⁻和O₂派生的氧化剂体内,100年μl (hydroethidine(分子探针;1毫克/毫升PBS中含1%二甲亚砜)管理腹腔注射3天的最后MPTP药物注入。15分钟后,动物与包含0.5%的生理盐水灌注transcardially硝酸钠和肝素(10 U /毫升)然后用4%多聚甲醛固定在0.1 M磷酸盐缓冲剂。固定后,大脑被切成30μ使用滑动切片机切片。ethidium氧化hydroethidine产品,由共焦显微镜检查(卡尔蔡司)。

2.6。主要的皮质小胶质文化和药物治疗

如前所述(20.,21),皮质小胶质细胞是脑皮质的准备已经Sprague-Dawley老鼠。简单地说,大脑皮层被磨碎成单个细胞悬液在最小基本介质(MEM)包含10%的边后卫和孵化2周。小胶质细胞被轻微的摇晃,然后脱离75年t-flasks尼龙网过滤去除星形胶质细胞和细胞成群。培养大鼠小胶质细胞在24-well镀板( 细胞/)或35毫米文化菜( 细胞/盘)。一个小时后,培养基改为MEM培养基含有5%的边后卫。在电镀后24小时内,细胞治疗与车辆,有限合伙人,氟西汀(σ),和norfluoxetine。

2.7。没有测量和免疫印迹

在24小时内从有限合伙人治疗、文化传媒(50μl)收集和混合同样体积的售后的试剂(磺胺naphthylethylene二胺0.1%,1%,和2.5% H₃阿宝₄)。孵化后室温1小时,光密度测量在450海里。细胞用PBS洗净,然后用ProteioExtract均质™原生膜蛋白提取工具包(美国CA Calbiochem拉卓)胞质分离和膜分离。如前所述(4,5)、蛋白质样本与SDS PAGE和转移到膜分离。细胞膜在一夜之间被孵化与兔子anti-p47phox在4°C (1: 500;圣克鲁斯生物技术、钙、美国)。洗后,膜被孵化1小时在室温下与二次抗体(1:2000;Amersham生物科学,阿灵顿高地,IL)再洗。最后,这些墨迹开发与增强化学发光检测试剂(Amersham生物科学)。这些墨迹与肌动蛋白抗体(reprobed 1: 2000;圣克鲁斯生物技术、钙、美国)。确定膜净化的相对程度,膜分数calnexin受到免疫印迹,膜标记,使用兔多克隆抗体对calnexin (1: 1000;Stressgen,不列颠哥伦比亚,加拿大)。 For semiquantitative analyses, the densities of bands on immunoblots were measured with the computer imaging device and accompanying software (Fujifilm).

2.8。统计分析

所有数据被表示为±SEM的手段。统计学意义( 对所有分析)评估使用方差分析(Instat 3.05、GraphPad、圣地亚哥、钙、美国)Student-Newman-Keuls分析紧随其后。

3所示。结果

3.1。注射Norfluoxetine保护DA神经元的变性MPTP药物神经毒性在活的有机体内

探索norfluoxetine在帕金森病的势函数,使用鼠标MPTP-lesion帕金森病模型(4]。老鼠注射收到四个腹腔注射MPTP药物(20毫克/公斤)或PBS控制每隔两个小时。七天后,大脑被处理为酪氨酸羟化酶(TH)免疫染色检测DA神经元。符合我们之前的研究(4),对TH免疫染色的分析表明TH的重大损失⁺细胞(数据1 (e)和1 (f)在7天)MPTP-injected SN比接受pbs控件(数字1(一)和1 (b))。当届⁺黑质细胞(SN)被stereological计数量化,MPTP治疗减毒TH的数量⁺神经元的67%(图1(我); )与接受pbs控制。治疗1毫克/公斤norfluoxetine(图有一个小的影响1(我))。

类似于变性的⁺细胞体的SN,有一个相当大的损失⁺纤维在纹状体(STR;图2 (c))在7天MPTP-injected老鼠相比,接受pbs控制(图2(一个))。密度测量的光学密度量化分析。MPTP治疗减少了TH的光密度⁺纤维68%(图2 (e); )在接受pbs的STR相比控制。治疗1毫克/公斤norfluoxetine(图有一个小的影响2 (e))。

探讨注射norfluoxetine能否保护DA神经元免受MPTP药物神经毒性,norfluoxetine(1、5、10毫克/公斤)是管理7天,开始注射最后MPTP药物注射后12小时。我们选择了一个12小时的时间点,因为在这个时间点,MPTP完全转化成MPP⁺和norfluoxetine无法影响边际产量⁺从星形胶质细胞释放或吸收的边际产量⁺在DA神经元(5]。TH免疫组织化学结果显示,norfluoxetine治疗有效地减少MPTP-induced SN DA神经元(数据的损失1 (g)和1 (h))相比,vehicle-treated mptp缺陷型SN(数字1 (e)和1 (f))。当量化和表达为TH的百分比⁺神经元SN,管理5或10毫克/公斤norfluoxetine被发现增加的数量⁺神经元的88%(图1(我); )和48%(图1(我); ),分别,而vehicle-treated MPTP-injected SN。

类似于SN,神经保护治疗5或10毫克/公斤norfluoxetine TH的光学密度的显著增加⁺DA纤维64%(图2 (e); )和44%(图2 (e); )STR的分别,而vehicle-treated mptp缺陷型纹状体。当动物仅接受norfluoxetine(5或10毫克/公斤),没有大幅削减nigral多巴胺神经元(数字1 (c),1 (d),1(我)STR(数据)和纤维2 (b)和2 (e)在SN)是明显的。

3.2。在MPTP-Treated SN Norfluoxetine抑制小胶质激活在活的有机体内

活化的小胶质细胞注射导致亏损中脑DA神经元MPTP药物模型(2,22]。因此,我们下一个检查是否观察到的神经保护效应norfluoxetine MPTP-induced抑制引起小胶质激活。为此,norfluoxetine(5毫克/公斤)进行了3天,12小时注射最后MPTP药物注射后,开始准备和大脑部分疣状MAC-1检测小胶质细胞。与SN样本处理PBS(图3(一个)MAC-1),相对较少⁺细胞被看到,MPTP-treated SN显示大量MAC-1样品⁺细胞(图3 (c))。相比之下,治疗5毫克/公斤norfluoxetine发现深刻减轻MAC-1的数量⁺细胞MPTP-injected SN(图3 (d))。单独治疗norfluoxetine(5毫克/公斤)(图无明显影响3 (b))。

3.3。Norfluoxetine抑制小胶质NADPH Oxidase-Derived MPTP-Treated SN的氧化应激在活的有机体内

发现MPTP诱导生产过氧化氢和O₂⁻通过NADPH氧化酶(4,7,23阿,₂⁻来自小胶质细胞可以产生DA神经元的变性MPTP-treated SN [5,24]。因此,我们研究了注射是否MPTP药物诱导O₂⁻生产DA神经元的SN和norfluoxetine是否阻止损失通过抑制MPTP-induced O的生产₂⁻。为了验证这一点,hydroethidine组织化学进行部分相邻的那些用于MAC-1疣状(数字3(一个)- - - - - -3 (d))原位可视化MPTP-induced O₂⁻生产(23]。的荧光产品氧化hydroehtidine(即。,ethidium accumulation) were significantly increased in the SN 3 days after the last MPTP injection (Figure3 (g))与PBS-injected SN控制(图3 (e))。相比之下,MPTP-induced O₂⁻明显减弱SN样本处理norfluoxetine(5毫克/公斤)(图3 (h))。这些观察是一致的数据来自MAC-1疣状(图3 (c))。单独治疗norfluoxetine(5毫克/公斤)(图无明显影响3 (f))。

NADPH氧化酶是O的来源₂⁻生产小胶质细胞,我们调查是否norfluoxetine改变NADPH氧化酶p47通过测量水平和本地化^phox,这是NADPH氧化酶的胞质成分之一。为了验证这一点,皮质文化鼠小胶质细胞使用norfluoxetine (50μ为6小时后跟脂多糖(100米)μg / ml)或车辆(控制)24小时。文化样本分为膜和胞质成分并通过免疫印迹检测。在LPS-treated小胶质细胞文化,p47的水平^phox蛋白质在膜分数显著增加(数据4(一)和4 (b); ),表明易位和激活的单元。相比之下,norfluoxetine-treated文化样本,p47的水平^phox蛋白质在膜分数降低了38%(数据4(一)和4 (b); )相比之下,vehicle-treated控制。Norfluoxetine——(50μ米)仅仅控制没有影响p47的水平^phox膜蛋白在胞质和分数(数字4(一)和4 (b))。

确认假设norfluoxetine抑制小胶质激活,导致神经元生存,我们检查是否LPS-induced一氧化氮(NO)释放由norfluoxetine活化的小胶质细胞可能会受到影响。为此,小胶质细胞文化是使用norfluoxetine (10 - 100μ米)或氟西汀(50 - 100μ米)是一个积极的控制(5]6小时后跟有限合伙人治疗24小时。有限合伙人显著增加亚硝酸盐的浓度(图4 (c), μM; )从没有在媒体上形成皮质小胶质细胞文化相比vehicle-treated控制。相比之下,治疗50μ米和100μM norfluoxetine减毒的亚硝酸盐水平43%(图4 (c), μM; )和53%(图4 (c), μM; ),分别。10μM norfluoxetine没有影响。同样,100年μM氟西汀亚硝酸盐的含量减少了32%(图4 (c), μM; )。50μ氟西汀没有影响。

4所示。讨论

目前的研究是第一个证明norfluoxetine防止黑DA神经元的变性在活的有机体内通过抑制小胶质可以诱发mptp缺陷型小鼠体内纹激活和活性氧的生产。额外的研究在体外表明治疗norfluoxetine抑制NADPH氧化酶激活,没有生产鼠小胶质文化接触有限合伙人。

小胶质细胞是中枢神经系统的居民macrophage-like细胞。在病理条件下,小胶质激活能够直接或间接地影响神经元生存或死亡(6,22,25]。众所周知,小胶质细胞从静止状态激活状态,这可以产生活性氧,加剧损失DA神经元的帕金森病(PD患者和动物模型的6,7,26,27]。鉴于小胶质激活的潜在临床意义和激活microglia-derived ROS在PD (7,27],许多人包括我们的研究表明小胶质激活的封锁和活性氧的生产是由于增加了DA神经元生存在活的有机体内和在体外(22,23,28,29日]。我们之前的报告表明,与ssri类药物治疗,如氟西汀、帕罗西汀、注射减毒MPTP药物——LPS-induced小胶质激活和表达microglia-derived ROS在PD模型在体内,在体外(4,5,10]。这些结果符合当前数据norfluoxetine抑制小胶质激活和mptp缺陷型SN的活性氧产量在活的有机体内。综上所述,目前的数据表明,观察到神经保护的能力与norfluoxetine抑制小胶质激活和ROS注射生产MPTP药物PD小鼠模型。

氧化应激是ROS生产过剩的结果,被认为是一个至关重要的病理生理事件在PD (DA神经元死亡6,7,26]。ROS直接包含氧气分子的未配对电子能破坏DNA,蛋白质,脂类(2,3]。重要的是,ROS生成的NADPH氧化酶复杂,是由胞质(p47组件^phox,p67^phox,(gp91 Rac1)和膜组件^phox和第22位^phox)[30.]。大量研究,包括我们,都证明O₂⁻和O₂⁻派生的氧化剂是由激活microglia-derived NADPH氧化酶以及调节注射nigral DA神经元的损失MPTP药物PD小鼠模型(6,7,23,24,26]。MPTP-induced激活NADPH氧化酶被氟西汀、帕罗西汀减毒,导致DA神经元的生存(4,5,10]。在目前的研究中,免疫印迹分析表明LPS诱导NADPH氧化酶激活就是明证p47膜易位水平增加^phox蛋白在大鼠小胶质细胞的文化。激活LPS-induced NADPH氧化酶被norfluoxetine减少,表明NADPH氧化酶激活的抑制norfluoxetine有助于DA神经保护。支持这个解释发现氟西汀降低NADPH氧化酶激活和氧化损害的SN LPS-lesioned老鼠和救助DA神经元(10]。

伴随小胶质NADPH oxidase-derived ROS,积累实验证据表明小胶质激活导致促炎介质的生产,如一氧化氮(NO),合成了伊诺在活的有机体内和在体外(23,25,26,28]。NO-derived RNS可能触发细胞内死亡相关的信号通路(31日),导致DA神经元死亡(26- - - - - -28,32]。我们的数据显示,norfluoxetine显著降低LPS-induced没有生产(以亚硝酸盐水平)在大鼠皮质小胶质细胞的文化。更高剂量的氟西汀比norfluoxetine LPS-treated还能抑制不生产小胶质文化,表明norfluoxetine比氟西汀更有效。因此norfluoxetine的观察神经保护作用可能与抑制作用的化合物没有生产LPS-treated小胶质细胞。

此外,分析儿茶酚胺(ca)如多巴胺、去甲肾上腺素,肾上腺素似乎是更好的理解对黑norfluoxetine影响多巴胺(DA)系统。关于这一点,我们曾表明,氟西汀治疗防止MPTP-treated老鼠哒损耗的黑哒系统(5]。我们MPTP-treated小鼠未发表的观察表明,氟西汀纹状体的去甲肾上腺素和肾上腺素水平恢复了23.5%或17.3%,分别。norfluoxetine,氟西汀的药物活性代谢物,具有相同的神经保护DA神经元上的属性作为氟西汀,我们假设norfluoxetine可以像氟西汀对CAs产生类似的效果,这可能导致部分恢复CAs MPTP-treated黑DA系统的老鼠。

总的来说,这些结果表明,选择性血清素再吸收抑制剂(氟西汀、帕罗西汀)及其活性代谢物和类似物可能是有益的治疗神经退行性疾病,如帕金森病,与microglia-derived氧化应激有关。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

这项工作是由韩国国家研究基金会(NRF)授予由韩国政府(NRF - 2016 r1a6a3a11932765 NRF - 2016 r1a2b4010692 NRFM3C7A1031105,和2018 r1a6a03025124)。

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