心肌梗死 炎症介质 1466 - 1861 0962 - 9351 Hindawi 10.1155 / 2018/4591289 4591289 研究文章 Norfluoxetine阻止多巴胺神经元的变性通过抑制Microglia-Derived注射氧化应激的MPTP药物帕金森病小鼠模型 金 Kyung在 1 http://orcid.org/0000 - 0002 - 4660 - 6599 钟 年轻Cheul 2 http://orcid.org/0000 - 0001 - 9072 - 6670 金 Byung关颖珊 1 2 Reale 玛塞拉 1 神经科学部门 研究生院 庆熙大学 02447年首尔 韩国 khu.ac.kr 2 生物化学和分子生物学 医学院的 庆熙大学 02447年首尔 韩国 khu.ac.kr 2018年 30. 12 2018年 2018年 02 08年 2018年 09年 10 2018年 26 11 2018年 30. 12 2018年 2018年 版权©2018 Kyung金等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

神经炎症是帕金森病(PD)的神经病理特征,引起小胶质激活和激活microglia-derived PD患者氧化应激和PD动物模型,导致神经退化。目前的研究调查了是否norfluoxetine(氟西汀)的代谢物可以调节神经炎症1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropypridine注射(MPTP药物)小鼠模型的PD和救援多巴胺神经元。酪氨酸羟化酶(TH)免疫组织化学的分析表明,norfluoxetine阻止黑多巴胺神经元变性 在活的有机体内相比可以诱发mptp缺陷型小鼠体内纹vehicle-treated mptp缺陷型控制老鼠。MAC-1疣状和hydroethidine组织化学染色显示,norfluoxetine神经保护伴随着抑制MPTP-induced小胶质激活和激活microglia-derived活性氧产量 在活的有机体内,分别。在独立的实验中,用norfluoxetine治疗抑制NADPH氧化酶激活和硝酸生产LPS-treated皮质小胶质的文化 在体外。总的来说,这些 在活的有机体内和 在体外结果表明,norfluoxetine可以采用一种新型治疗代理治疗PD,与神经炎症和microglia-derived氧化应激有关。

 韩国国家研究基金会(NRF)授予由韩国政府 2018年r1a6a03025124 NRFM3C7A1031105 nrf - 2016 r1a2b4010692 nrf - 2016 r1a6a3a11932765 1。介绍

帕金森病(PD)是一种最常见的神经退行性疾病与损失有关的多巴胺(DA)在黑质纹状体DA神经元的和死亡(SN) [ 1]。PD neuropathogenesis与小胶质激活和氧化应激密切相关,这可能会导致慢性神经退化通过活性氧(ROS)和/或活性氮物种(RNS) [ 2, 3]。观察到激活microglia-derived氧化应激在PD患者的SN和SN MPTP-treated老鼠和脂多糖(LPS)治疗大鼠,导致DA神经元的变性 4- - - - - - 7]。此外,ROS和/或RNS生成酶,如NADPH氧化酶和诱导一氧化氮合酶(间接宾语),是调节在PD患者的SN和SN MPTP-treated鼠标和LPS-treated鼠( 6, 7]。

抗抑郁药物日益认为大脑中的神经保护代理通过调节固有免疫机制( 8, 9]。古典选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs),如氟西汀、丙咪嗪和帕罗西汀显示抗炎作用LPS-treated小胶质细胞 在体外和 在活的有机体内( 10- - - - - - 12]。许多临床和实验研究报道,氟西汀对缺血性中风(有神经保护作用 13, 14和脊髓损伤 15通过下调)神经炎症分子。氟西汀防止中脑DA神经元的变性的mptp缺陷型小鼠通过抑制激活microglia-derived氧化损伤和炎症反应 在活的有机体内除了对血清素吸收的影响( 5]。因此,了解氟西汀的性质及其衍生物适用于开发新的治疗药物治疗PD患者。

Norfluoxetine的药物活性代谢物氟西汀( 16, 17去甲基化)和由肝脏中氟西汀( 18]。Norfluoxetine也有类似的效力和选择性5 -羟色胺再摄取抑制氟西汀的大脑( 17, 18]。尽管已知norfluoxetine渗透血脑屏障和半衰期高于氟西汀( 16, 19),其神经保护产权没有在神经退行性疾病研究模型。在目前的研究中,我们审查norfluoxetine能否降低小胶质激活,激活microglia-derived ROS生产MPTP-treated SN的老鼠 在活的有机体内,导致DA神经元的生存。在独立的实验中,我们研究了norfluoxetine能否抑制NADPH氧化酶激活和RNS生产LPS-treated鼠小胶质细胞的文化 在体外。

 2。材料和方法 2.1。MPTP中毒和药物治疗

按照批准的所有实验动物建立的协议和指南在庆熙大学动物保健委员会。成年雄性C57BL / 6小鼠(8 - 10周大)获得Daehan Biolink (Eumseong、韩国)。周围所有的动物被允许适应他们的新至少7天,保持在一个房间里20 - 22°C在12小时光/暗周期与食物和水可以随意注射在PBS和MPTP药物治疗。如前所述(Chung, 2010 # 1),老鼠注射用于MPTP药物中毒。MPTP(20毫克公斤−1,自由基地;σ)溶解在PBS,然后注入小鼠腹腔内每隔两小时四倍。norfluoxetine治疗,1、5、10毫克公斤−1norfluoxetine(σ)腹腔注射管理12小时从过去MPTP药物注入。

 2.2。免疫组织化学

大脑从头骨,后缀一夜之间缓冲4%多聚甲醛在4°C,存储在一个30%的蔗糖溶液在4°C 24至48小时,直到他们沉没,frozen-sectioned滑动切片机在30 μ米厚的日冕部分。收集的所有部分都在六个单独的系列免疫组织化学和加工。简单,部分在0.1 PBS和冲洗贴上主要抗体(兔子antityrosine羟化酶(TH;1:2000;美国WI Pel-Freez,布朗鹿),鼠antimacrophage Ag complex-1 (MAC-1;1:200;Serotec,牛津大学,英国))。隔夜孵化后,部分被清洗和孵化与适当的生物素化的二次抗体1 h。洗后,部分与ABC染色设备1小时在室温下,根据制造商的指示。在PB洗涤后,部分0.05% 3中孵化,3<在line-formula> ′ -diaminobenzidine(轻拍;σ)0.1 PB含银量为0.003%的过氧化氢。彩色样本洗在PB和安装在gelatin-coated幻灯片和分析在亮场显微镜(尼康、东京、日本)。

 2.3。Stereological细胞计数

确定在SN TH-positive细胞的总数,无偏stereological细胞计数。如前所述( 4, 5),每一个第六部分从整个SN吻侧的致密部回尾的部分网状(anterioposterior−2.06−4.16毫米前囱)收集,和共有6 - 7部分/动物应用和计算在计算网格(<在line-formula> 150年 × 150年 μ米)。实际计算了使用一个×100油浸物镜。

 2.4。光密度分析

光密度分析小鼠纹状体进行如前所述(Chung, 2010 # 1)。17的日冕部分纹状体检查在5 x放大使用IMAGE-PRO +系统(4.0版本,媒体控制论,银泉马里兰州美国)在电脑上连接到光学显微镜(蔡司Axioskop、从、德国)界面上的CCD摄像机(柯达MegaPlus模型1.4我,纽约,纽约,美国)。所有部分的平均TH immune-reactivity分开计算,统计处理。

 2.5。原位检测2 O <子> < /订阅> <一口>−< /一口>和2 O <子> < /订阅>派生的氧化剂

检测啊2−和O2派生的氧化剂体内,100年 μl (hydroethidine(分子探针;1毫克/毫升PBS中含1%二甲亚砜)管理腹腔注射3天的最后MPTP药物注入。15分钟后,动物与包含0.5%的生理盐水灌注transcardially硝酸钠和肝素(10 U /毫升)然后用4%多聚甲醛固定在0.1 M磷酸盐缓冲剂。固定后,大脑被切成30 μ使用滑动切片机切片。ethidium氧化hydroethidine产品,由共焦显微镜检查(卡尔蔡司)。

 2.6。主要的皮质小胶质文化和药物治疗

如前所述( 20., 21),皮质小胶质细胞是脑皮质的准备已经Sprague-Dawley老鼠。简单地说,大脑皮层被磨碎成单个细胞悬液在最小基本介质(MEM)包含10%的边后卫和孵化2周。小胶质细胞被轻微的摇晃,然后脱离75年t-flasks尼龙网过滤去除星形胶质细胞和细胞成群。培养大鼠小胶质细胞在24-well镀板(<在line-formula> 5 × 10 4 细胞/)或35毫米文化菜(<在line-formula> 5 × 10 5 细胞/盘)。一个小时后,培养基改为MEM培养基含有5%的边后卫。在电镀后24小时内,细胞治疗与车辆,有限合伙人,氟西汀(σ),和norfluoxetine。

 2.7。没有测量和免疫印迹

在24小时内从有限合伙人治疗、文化传媒(50 μl)收集和混合同样体积的售后的试剂(磺胺naphthylethylene二胺0.1%,1%,和2.5% H3阿宝4)。孵化后室温1小时,光密度测量在450海里。细胞用PBS洗净,然后用ProteioExtract均质™原生膜蛋白提取工具包(美国CA Calbiochem拉卓)胞质分离和膜分离。如前所述( 4, 5)、蛋白质样本与SDS PAGE和转移到膜分离。细胞膜在一夜之间被孵化与兔子anti-p47phox在4°C (1: 500;圣克鲁斯生物技术、钙、美国)。洗后,膜被孵化1小时在室温下与二次抗体(1:2000;Amersham生物科学,阿灵顿高地,IL)再洗。最后,这些墨迹开发与增强化学发光检测试剂(Amersham生物科学)。这些墨迹与肌动蛋白抗体(reprobed 1: 2000;圣克鲁斯生物技术、钙、美国)。确定膜净化的相对程度,膜分数calnexin受到免疫印迹,膜标记,使用兔多克隆抗体对calnexin (1: 1000;Stressgen,不列颠哥伦比亚,加拿大)。 For semiquantitative analyses, the densities of bands on immunoblots were measured with the computer imaging device and accompanying software (Fujifilm).

 2.8。统计分析

所有数据被表示为±SEM的手段。统计学意义(<在line-formula> p < 0.05 对所有分析)评估使用方差分析(Instat 3.05、GraphPad、圣地亚哥、钙、美国)Student-Newman-Keuls分析紧随其后。

 3所示。结果 3.1。注射Norfluoxetine保护DA神经元的变性MPTP药物神经毒性体内<斜体> < /斜体>

探索norfluoxetine在帕金森病的势函数,使用鼠标MPTP-lesion帕金森病模型( 4]。老鼠注射收到四个腹腔注射MPTP药物(20毫克/公斤)或PBS控制每隔两个小时。七天后,大脑被处理为酪氨酸羟化酶(TH)免疫染色检测DA神经元。符合我们之前的研究( 4),对TH免疫染色的分析表明TH的重大损失+细胞(数据 1 (e)和 1 (f)在7天)MPTP-injected SN比接受pbs控件(数字 1(一)和 1 (b))。当届+黑质细胞(SN)被stereological计数量化,MPTP治疗减毒TH的数量+神经元的67%(图 1(我);<在line-formula> p < 0.001 ),而接受pbs控制。治疗1毫克/公斤norfluoxetine(图有一个小的影响 1(我))。

Norfluoxetine阻止的黑质多巴胺神经元的变性MPTP-treated鼠标。动物收到PBS控制(a, b), norfluoxetine(5毫克/公斤)(c, d), MPTP (e, f),注射和MPTP药物和norfluoxetine (g, h)牺牲注射最后MPTP药物注射后7天。SN组织处理的疣状酪氨酸羟化酶(TH)抗体对多巴胺(DA)神经元。(b、d、f、h),更高的(a)放大,(c), (e)和(g)。(我)TH的数量+SNpc细胞。酒吧代表意味着±4到6个动物的SEM /组。<在line-formula> ∗ ∗ ∗ p < 0.001 显著不同于控制;<在line-formula> # p < 0.05 ,<在line-formula> # # # p < 0.001 注射从MPTP药物明显不同。SNpc:黑质致密部;信噪比:黑质试;VTA:腹侧被盖区;反对:控制;NF: norfluoxetine。酒吧规模:300 μm(左面板)和50 μ米(右面板)。

类似于变性的+细胞体的SN,有一个相当大的损失+纤维在纹状体(STR;图 2 (c))在7天MPTP-injected老鼠相比,接受pbs控制(图 2(一个))。密度测量的光学密度量化分析。MPTP治疗减少了TH的光密度+纤维68%(图 2 (e);<在line-formula> p < 0.001 与接受pbs) STR相比控制。治疗1毫克/公斤norfluoxetine(图有一个小的影响 2 (e))。

Norfluoxetine防止MPTP-treated鼠纹状体多巴胺纤维的变性。纹状体组织获得图中使用的动物一样 2是应用TH抗体的多巴胺(DA)纤维。(一)控制。(b) Norfluoxetine。注射(c) MPTP药物。注射(d) MPTP药物和Norfluoxetine。酒吧规模:650 μm。(e)的光学密度TH-positive STR的纤维。<在line-formula> ∗ ∗ ∗ p < 0.001 显著不同于控制;<在line-formula> # p < 0.05 ,<在line-formula> # # # p < 0.001 注射从MPTP药物明显不同。反对:控制;NF: norfluoxetine。

探讨注射norfluoxetine能否保护DA神经元免受MPTP药物神经毒性,norfluoxetine(1、5、10毫克/公斤)是管理7天,开始注射最后MPTP药物注射后12小时。我们选择了一个12小时的时间点,因为在这个时间点,MPTP完全转化成MPP+和norfluoxetine无法影响边际产量+从星形胶质细胞释放或吸收的边际产量+在DA神经元( 5]。TH免疫组织化学结果显示,norfluoxetine治疗有效地减少MPTP-induced SN DA神经元(数据的损失 1 (g)和 1 (h))相比,vehicle-treated mptp缺陷型SN(数字 1 (e)和 1 (f))。当量化和表达为TH的百分比+神经元SN,管理5或10毫克/公斤norfluoxetine被发现增加的数量+神经元的88%(图 1(我);<在line-formula> p < 0.001 (图)和48% 1(我);<在line-formula> p < 0.05 ),分别比vehicle-treated MPTP-injected SN。

类似于SN,神经保护治疗5或10毫克/公斤norfluoxetine TH的光学密度的显著增加+DA纤维64%(图 2 (e);<在line-formula> p < 0.001 (图)和44% 2 (e);<在line-formula> p < 0.05 相比分别)STR vehicle-treated mptp缺陷型纹状体。当动物仅接受norfluoxetine(5或10毫克/公斤),没有大幅削减nigral多巴胺神经元(数字 1 (c), 1 (d), 1(我)STR(数据)和纤维 2 (b)和 2 (e)在SN)是明显的。

 3.2。Norfluoxetine抑制小胶质激活体内MPTP-Treated SN <斜体> < /斜体>

活化的小胶质细胞注射导致亏损中脑DA神经元MPTP药物模型( 2, 22]。因此,我们下一个检查是否观察到的神经保护效应norfluoxetine MPTP-induced抑制引起小胶质激活。为此,norfluoxetine(5毫克/公斤)进行了3天,12小时注射最后MPTP药物注射后,开始准备和大脑部分疣状MAC-1检测小胶质细胞。与SN样本处理PBS(图 3(一个)MAC-1),相对较少+细胞被看到,MPTP-treated SN显示大量MAC-1样品+细胞(图 3 (c))。相比之下,治疗5毫克/公斤norfluoxetine发现深刻减轻MAC-1的数量+细胞MPTP-injected SN(图 3 (d))。单独治疗norfluoxetine(5毫克/公斤)(图无明显影响 3 (b))。

Norfluoxetine减少MPTP-induced小胶质激活和黑质体内氧化剂生产。动物收到PBS控制(a, e), norfluoxetine(5毫克/公斤/天)(b, f), MPTP (c、g),注射和MPTP药物+ norfluoxetine (d, h)牺牲注射最后MPTP药物注射后3天。大脑组织被削减和黑质(SN)应用与抗体MAC-1标签小胶质细胞(模拟)和准备hydroethidine组织化学检测氧化剂生产(情况)。分别Insets显示更高的放大(模拟)。五至七各组实验动物被用于。虚线表示SNpc。酒吧规模:300 μm。

 3.3。Norfluoxetine抑制小胶质NADPH Oxidase-Derived氧化应激在体内MPTP-Treated SN <斜体> < /斜体>

发现MPTP诱导生产过氧化氢和O2−通过NADPH氧化酶( 4, 7, 23阿,2−来自小胶质细胞可以产生DA神经元的变性MPTP-treated SN [ 5, 24]。因此,我们研究了注射是否MPTP药物诱导O2−生产DA神经元的SN和norfluoxetine是否阻止损失通过抑制MPTP-induced O的生产2−。为了验证这一点,hydroethidine组织化学进行部分相邻的那些用于MAC-1疣状(数字 3(一个)- - - - - - 3 (d))原位可视化MPTP-induced O2−生产( 23]。的荧光产品氧化hydroehtidine(即。,ethidium accumulation) were significantly increased in the SN 3 days after the last MPTP injection (Figure 3 (g))与PBS-injected SN控制(图 3 (e))。相比之下,MPTP-induced O2−明显减弱SN样本处理norfluoxetine(5毫克/公斤)(图 3 (h))。这些观察是一致的数据来自MAC-1疣状(图 3 (c))。单独治疗norfluoxetine(5毫克/公斤)(图无明显影响 3 (f))。

NADPH氧化酶是O的来源2−生产小胶质细胞,我们调查是否norfluoxetine改变NADPH氧化酶p47通过测量水平和本地化phox,这是NADPH氧化酶的胞质成分之一。为了验证这一点,皮质文化鼠小胶质细胞使用norfluoxetine (50 μ为6小时后跟脂多糖(100米) μg / ml)或车辆(控制)24小时。文化样本分为膜和胞质成分并通过免疫印迹检测。在LPS-treated小胶质细胞文化,p47的水平phox蛋白质在膜分数显著增加(数据 4(一)和 4 (b);<在line-formula> p < 0.01 ),说明易位和激活的单元。相比之下,norfluoxetine-treated文化样本,p47的水平phox蛋白质在膜分数降低了38%(数据 4(一)和 4 (b);<在line-formula> p < 0.05 )与vehicle-treated控制。Norfluoxetine——(50 μ米)仅仅控制没有影响p47的水平phox膜蛋白在胞质和分数(数字 4(一)和 4 (b))。

Norfluoxetine变弱LPS-induced NADPH氧化酶的活化和生产皮质小胶质的文化。皮质文化鼠小胶质细胞的使用氟西汀(50和100 μ米)或norfluoxetine (50 μ米)6小时接触有限合伙人(100紧随其后 μg / ml)或车辆的控制或24 h。培养细胞均质,分馏和分析通过免疫印迹分析NADPH氧化酶(a、b),从文化和媒体收集测量硝酸盐(c)的水平。(a, b)显示p47免疫印迹分析phox激活。p47的水平phox(NADPH氧化酶亚基)胞质膜是由calnexin膜蛋白水平正常化。反对:控制;NF: norfluoxetine;L:有限合伙人;L + NF:有限合伙人和norfluoxetine。值表示为一个百分比的p47的总体水平phox。<在line-formula> ∗ ∗ p < 0.001 ,相比之下,参与控制;<在line-formula> # p < 0.05 ,而有限合伙人仅治疗。硝酸(c)水平作为意味着±SEM一式三份的文化两个单独的盘子。<在line-formula> ∗ ∗ ∗ p < 0.001 ,相比之下,参与控制文化;<在line-formula> # # p < 0.01 ,<在line-formula> & & p < 0.01 ,<在line-formula> & & & p < 0.001 ,而LPS-only-treated文化(方差分析和Student-Newman-Keuls分析)。

确认假设norfluoxetine抑制小胶质激活,导致神经元生存,我们检查是否LPS-induced一氧化氮(NO)释放由norfluoxetine活化的小胶质细胞可能会受到影响。为此,小胶质细胞文化是使用norfluoxetine (10 - 100 μ米)或氟西汀(50 - 100 μ米)是一个积极的控制( 5]6小时后跟有限合伙人治疗24小时。有限合伙人显著增加亚硝酸盐的浓度(图 4 (c),<在line-formula> 31.7 ± 1。7 μM;<在line-formula> p < 0.001 )从没有在媒体上形成皮质小胶质细胞文化相比vehicle-treated控制。相比之下,治疗50 μ米和100 μM norfluoxetine减毒的亚硝酸盐水平43%(图 4 (c),<在line-formula> 18.1 ± 1。5 μM;<在line-formula> p < 0.01 (图)和53% 4 (c),<在line-formula> 15 ± 1。2 μM;<在line-formula> p < 0.001 ),分别。10 μM norfluoxetine没有影响。同样,100年 μM氟西汀亚硝酸盐的含量减少了32%(图 4 (c),<在line-formula> 21.6 ± 2.1 μM;<在line-formula> p < 0.01 )。50 μ氟西汀没有影响。

 4所示。讨论

目前的研究是第一个证明norfluoxetine防止黑DA神经元的变性 在活的有机体内通过抑制小胶质可以诱发mptp缺陷型小鼠体内纹激活和活性氧的生产。额外的研究 在体外表明治疗norfluoxetine抑制NADPH氧化酶激活,没有生产鼠小胶质文化接触有限合伙人。

小胶质细胞是中枢神经系统的居民macrophage-like细胞。在病理条件下,小胶质激活能够直接或间接地影响神经元生存或死亡( 6, 22, 25]。众所周知,小胶质细胞从静止状态激活状态,这可以产生活性氧,加剧损失DA神经元的帕金森病(PD患者和动物模型的 6, 7, 26, 27]。鉴于小胶质激活的潜在临床意义和激活microglia-derived ROS在PD ( 7, 27],许多人包括我们的研究表明小胶质激活的封锁和活性氧的生产是由于增加了DA神经元生存 在活的有机体内和 在体外( 22, 23, 28, 29日]。我们之前的报告表明,与ssri类药物治疗,如氟西汀、帕罗西汀、注射减毒MPTP药物——LPS-induced小胶质激活和表达microglia-derived ROS在PD模型 在体内, 在体外( 4, 5, 10]。这些结果符合当前数据norfluoxetine抑制小胶质激活和mptp缺陷型SN的活性氧产量 在活的有机体内。综上所述,目前的数据表明,观察到神经保护的能力与norfluoxetine抑制小胶质激活和ROS注射生产MPTP药物PD小鼠模型。

氧化应激是ROS生产过剩的结果,被认为是一个至关重要的病理生理事件在PD (DA神经元死亡 6, 7, 26]。ROS直接包含氧气分子的未配对电子能破坏DNA,蛋白质,脂类( 2, 3]。重要的是,ROS生成的NADPH氧化酶复杂,是由胞质(p47组件phox,p67phox,(gp91 Rac1)和膜组件phox和第22位phox)[ 30.]。大量研究,包括我们,都证明O2−和O2−派生的氧化剂是由激活microglia-derived NADPH氧化酶以及调节注射nigral DA神经元的损失MPTP药物PD小鼠模型( 6, 7, 23, 24, 26]。MPTP-induced激活NADPH氧化酶被氟西汀、帕罗西汀减毒,导致DA神经元的生存( 4, 5, 10]。在目前的研究中,免疫印迹分析表明LPS诱导NADPH氧化酶激活就是明证p47膜易位水平增加phox蛋白在大鼠小胶质细胞的文化。激活LPS-induced NADPH氧化酶被norfluoxetine减少,表明NADPH氧化酶激活的抑制norfluoxetine有助于DA神经保护。支持这个解释发现氟西汀降低NADPH氧化酶激活和氧化损害的SN LPS-lesioned老鼠和救助DA神经元( 10]。

伴随小胶质NADPH oxidase-derived ROS,积累实验证据表明小胶质激活导致促炎介质的生产,如一氧化氮(NO),合成了伊诺 在活的有机体内和 在体外( 23, 25, 26, 28]。NO-derived RNS可能触发细胞内死亡相关的信号通路( 31日),导致DA神经元死亡( 26- - - - - - 28, 32]。我们的数据显示,norfluoxetine显著降低LPS-induced没有生产(以亚硝酸盐水平)在大鼠皮质小胶质细胞的文化。更高剂量的氟西汀比norfluoxetine LPS-treated还能抑制不生产小胶质文化,表明norfluoxetine比氟西汀更有效。因此norfluoxetine的观察神经保护作用可能与抑制作用的化合物没有生产LPS-treated小胶质细胞。

此外,分析儿茶酚胺(ca)如多巴胺、去甲肾上腺素,肾上腺素似乎是更好的理解对黑norfluoxetine影响多巴胺(DA)系统。关于这一点,我们曾表明,氟西汀治疗防止MPTP-treated老鼠哒损耗的黑哒系统( 5]。我们MPTP-treated小鼠未发表的观察表明,氟西汀纹状体的去甲肾上腺素和肾上腺素水平恢复了23.5%或17.3%,分别。norfluoxetine,氟西汀的药物活性代谢物,具有相同的神经保护DA神经元上的属性作为氟西汀,我们假设norfluoxetine可以像氟西汀对CAs产生类似的效果,这可能导致部分恢复CAs MPTP-treated黑DA系统的老鼠。

总的来说,这些结果表明,选择性血清素再吸收抑制剂(氟西汀、帕罗西汀)及其活性代谢物和类似物可能是有益的治疗神经退行性疾病,如帕金森病,与microglia-derived氧化应激有关。

 数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

 确认

这项工作是由韩国国家研究基金会(NRF)授予由韩国政府(NRF - 2016 r1a6a3a11932765 NRF - 2016 r1a2b4010692 NRFM3C7A1031105,和2018 r1a6a03025124)。

 选自 j . M。 帕金森病:一个回顾 生命科学前沿 2014年 6 65年 74年 24389262 米勒 r . L。 James-Kracke M。 太阳 g . Y。 太阳 a . Y。 氧化在帕金森病和炎症通路 神经化学研究 2009年 34 1 55 65年 10.1007 / s11064 - 008 - 9656 - 2 2 - s2.0 - 58149466868 18363100 赵 J。 余 年代。 郑 Y。 杨 H。 张 J。 氧化改性及其对帕金森病的神经退化的影响 分子神经生物学 2017年 54 2 1404年 1418年 10.1007 / s12035 - 016 - 9743 - 3 2 - s2.0 - 84957575370 26843115 钟 y . C。 金 s R。 金 b K。 帕罗西汀阻止黑多巴胺能神经元的损失通过抑制脑部炎症和氧化应激在帕金森病的实验模型 免疫学杂志 2010年 185年 2 1230年 1237年 10.4049 / jimmunol.1000208 2 - s2.0 - 77955504380 20566832 钟 y . C。 金 s R。 公园 j . Y。 钟 大肠。 公园 k W。 赢得了 s Y。 博克 E。 金 M。 公园 大肠。 尹 s . H。 Ko h·W。 金 y S。 金 b K。 氟西汀防止MPTP-induced多巴胺神经元的损失通过抑制小胶质激活 神经药理学 2011年 60 6 963年 974年 10.1016 / j.neuropharm.2011.01.043 2 - s2.0 - 79952449932 21288472 钟 y . C。 Ko h·W。 博克 E。 公园 大肠。 哈 s . H。 不结盟运动 j . H。 金 b K。 神经炎症的作用在帕金森病的发病机制 BMB报告 2010年 43 4 225年 232年 10.5483 / BMBRep.2010.43.4.225 2 - s2.0 - 77953501722 20423606 吴 d . C。 Teismann P。 越南计量 K。 维拉 M。 Jackson-Lewis V。 Ischiropoulos H。 Przedborski 年代。 1-methyl-4-phenyl-1 NADPH氧化酶介导氧化应激,2,3,6-tetrahydropyridine帕金森病模型 美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国 2003年 One hundred. 10 6145年 6150年 10.1073 / pnas.0937239100 2 - s2.0 - 0037947448 12721370 Hashioka 年代。 Miyaoka T。 之后 R。 Furuya M。 Horiguchi J。 神经胶质:抗炎和抗抑郁药的一个重要目标的活动 目前的药物靶点 2013年 14 11 1322年 1328年 10.2174 / 13894501113146660214 2 - s2.0 - 84887968482 24020976 Leff-Gelman P。 Mancilla-Herrera 我。 Flores-Ramos M。 Cruz-Fuentes C。 Reyes-Grajeda j . P。 Garcia-Cuetara载体 P。 Bugnot-Perez m D。 Pulido-Ascencio d E。 免疫系统和炎症在围产期抑郁症的作用 神经科学通报 2016年 32 4 398年 420年 10.1007 / s12264 - 016 - 0048 - 3 2 - s2.0 - 84978731912 27432060 钟 大肠。 钟 y . C。 博克 E。 Baik H . H。 公园 大肠。 公园 j . Y。 尹 s . H。 金 b K。 氟西汀防止LPS-induced nigral多巴胺能神经元的变性通过抑制microglia-mediated氧化应激 大脑研究 2010年 1363年 143年 150年 10.1016 / j.brainres.2010.09.049 2 - s2.0 - 78149470860 20858471 刘 r P。 邹 M。 王 j . Y。 朱 J·J。 赖 j . M。 周 L . L。 陈 美国F。 张 X。 朱 j . H。 帕罗西汀改善lipopolysaccharide-induced通过MAPK信号微分调节小胶质细胞的激活 《神经炎症 2014年 11 1 47 10.1186 / 1742-2094-11-47 2 - s2.0 - 84899135670 24618100 Obuchowicz E。 Bielecka a . M。 Paul-Samojedny M。 Pudelko 一个。 科瓦尔斯基 J。 丙咪嗪和氟西汀抑制LPS-induced激活并影响大鼠小胶质细胞胶质文化的形态 药理报告 2014年 66年 1 34 43 10.1016 / j.pharep.2013.08.002 2 - s2.0 - 84899643869 24905304 李 j . Y。 李 h·E。 康 s R。 崔 h . Y。 Ryu j . H。 Yune t Y。 氟西汀抑制瞬态全球ischemia-induced海马神经元死亡和记忆障碍,防止血脑屏障破坏 神经药理学 2014年 79年 161年 171年 10.1016 / j.neuropharm.2013.11.011 2 - s2.0 - 84890368028 24316161 Lim c . M。 金 s W。 公园 j . Y。 金 C。 尹 s . H。 李 j·K。 氟西汀提供健壮的神经保护大脑缺血后通过其抗炎作用 神经科学研究杂志 2009年 87年 4 1037年 1045年 10.1002 / jnr.21899 2 - s2.0 - 63849303038 18855941 李 j . Y。 金 h·S。 崔 h . Y。 哦 t·H。 Yune t Y。 氟西汀抑制矩阵metalloprotease激活,防止破坏blood-spinal脊髓损伤后脊髓屏障 大脑 2012年 135年 8 2375年 2389年 10.1093 /大脑/ aws171 2 - s2.0 - 84864650244 马诺洛波洛斯 诉G。 Ragia G。 Alevizopoulos G。 药代动力学的相互作用选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂与其他常用药物在药物基因组学时代 药物代谢和药物相互作用 2012年 27 1 19 31日 10.1515 / dmdi - 2011 - 0033 2 - s2.0 - 84860508897 22718622 Unceta N。 Ugarte 一个。 桑切斯 一个。 Gomez-Caballero 一个。 Goicolea m·A。 地方行政区域 r . J。 开发一个基于搅拌棒吸附萃取HPLC-FLD血浆中5 -羟色胺再摄取抑制剂的方法量化,尿液和大脑组织样本 制药和生物医学分析杂志》上 2010年 51 1 178年 185年 10.1016 / j.jpba.2009.07.015 2 - s2.0 - 70349319382 19660886 Andres-Costa m·J。 普洛克特 K。 萨巴蒂 m . T。 哇 答:P。 刘易斯 s E。 皮科 Y。 Kasprzyk-Hordern B。 拆分转换在水中的氟西汀及其ecotoxicological相关性 科学报告 2017年 7 1,第15777条 10.1038 / s41598 - 017 - 15585 - 1 2 - s2.0 - 85034619670 29150682 Lopez-Munoz F。 阿拉莫 C。 活性代谢物作为抗抑郁药物:norquetiapine的作用的作用机制喹硫平治疗情绪障碍 精神病学前沿 2013年 4、第102条 10.3389 / fpsyt.2013.00102 2 - s2.0 - 84885353622 Giulian D。 贝克 t·J。 表征变形小胶质细胞与哺乳动物大脑发展 《神经科学杂志》上 1986年 6 8 2163年 2178年 10.1523 / jneurosci.06 - 08 - 02163.1986 3018187 赢得了 s Y。 金 s R。 Maeng 年代。 金 b K。 Interleukin-13 / interleukin-4-induced氧化应激导致的死亡prothrombinkringle-2 (pKr-2)激活的小胶质细胞 神经免疫学杂志 2013年 265年 1 - 2 36 42 10.1016 / j.jneuroim.2013.09.014 2 - s2.0 - 84888354774 24090651 Joers V。 Tansey m·G。 穆勒 G。 自由的法令 a。R。 小胶质表型在帕金森疾病和疾病的动物模型 神经生物学的进展 2017年 155年 57 75年 10.1016 / j.pneurobio.2016.04.006 2 - s2.0 - 84965079907 27107797 钟 y . C。 门敏 j . Y。 金 s R。 Ko h·W。 博克 E。 胫骨 w·H。 赢得了 s Y。 金 b K。 辣椒素可以防止退化的多巴胺神经元通过抑制神经胶质激活注射和氧化应激MPTP药物帕金森病模型 实验与分子医学 2017年 49 第三条e298 10.1038 / emm.2016.159 2 - s2.0 - 85014613713 28255166 哈 s . H。 钟 y . C。 朴 Y。 金 m . Y。 儿子 h·J。 尹 n S。 在香港 j . Y。 Pak y K。 金 y S。 在香港 j·K。 黄 O。 金 b K。 丙酮酸乙酯救黑多巴胺神经元通过调节胶质激活在帕金森病小鼠模型 免疫学杂志 2011年 187年 2 960年 969年 10.4049 / jimmunol.1100009 2 - s2.0 - 79960501774 21685323 Carniglia l 拉米雷斯 D。 杜兰 D。 萨巴 J。 比赛 J。 卡鲁索 C。 Scimonelli t . N。 Lasaga M。 神经肽和小胶质激活炎症、疼痛和神经退行性疾病 炎症介质 2017年 2017年 23 5048616 10.1155 / 2017/5048616 2 - s2.0 - 85010424297 高 h . M。 刘 B。 张 W。 在香港 j·S。 关键作用的小胶质NADPH oxidase-derived注射在体外自由基MPTP药物帕金森病模型 美国实验生物学学会联合会杂志 2003年 17 13 1954年 1956年 10.1096 / fj.03 - 0109 fje 2 - s2.0 - 84863116750 12897068 Liberatore g . T。 Jackson-Lewis V。 Vukosavic 年代。 寺庙 答:S。 维拉 M。 麦考利夫 w·G。 道森 诉L。 道森 t M。 Przedborski 年代。 注射诱导一氧化氮合酶刺激多巴胺能神经退化的MPTP药物帕金森病模型 自然医学 1999年 5 12 1403年 1409年 10.1038/70978 2 - s2.0 - 0032710609 10581083 博克 E。 钟 y . C。 金 k . S。 Baik H . H。 胫骨 w·H。 金 b K。 调制M1 / M2极化的辣椒素有助于生存lipopolysaccharide-lesioned黑质多巴胺能神经元的体内 实验与分子医学 2018年 50 7 76年 10.1038 / s12276 - 018 - 0111 - 4 2 - s2.0 - 85049495785 29968707 L 'Episcopo F。 Tirolo C。 Serapide m F。 Caniglia 年代。 外种皮 N。 Leggio l Vivarelli 年代。 艾拉斯进行 N。 Pluchino 年代。 马 B。 和Wnt /小胶质细胞分化,基因-环境相互作用 β连环蛋白信号:神经胶质和神经元之间的新兴角色和glia-stem / neuroprogenitor多巴胺在大脑年龄帕金森neurorestoration相声 老化神经科学前沿 2018年 10日,第十二条 10.3389 / fnagi.2018.00012 2 - s2.0 - 85042351747 交叉 a。R。 西格尔 答:W。 专业的吞噬细胞的NADPH氧化酶——NOX电子传递链的原型系统 Biochimica et Biophysica学报 2004年 1657年 1 1 22 10.1016 / j.bbabio.2004.03.008 2 - s2.0 - 3042527868 15238208 布朗 g . C。 内尔 J·J。 炎症神经退化和小胶质的神经元死亡的机制 分子神经生物学 2010年 41 2 - 3 242年 247年 10.1007 / s12035 - 010 - 8105 - 9 2 - s2.0 - 77955085839 20195798 辛格 年代。 达斯 T。 文德兰花 一个。 查图尔维迪 r·K。 舒克拉 Y。 阿加瓦尔 答:K。 德里 M。 一氧化氮参与神经退化:研究帕金森病的实验模型 氧化还原的报告 2005年 10 2 103年 109年 10.1179 / 135100005 x38842 2 - s2.0 - 33746342757