文摘
细胞凋亡、necroptosis pyroptosis不同细胞死亡程序特征微生物感染的器官和组织的结果,细胞压力,伤害和化疗。垂死和死亡细胞释放多种自体蛋白和生物活性化学物质源于细胞溶质,细胞核,内质网,线粒体。这些内生因素命名细胞死亡率分子结构(CDAMP),有关分子结构(潮湿)分子,和alarmins。其中一些合作作为重要的初始或延迟炎症介质在绑定到不同的膜和胞质受体与信号通路的激活inflammasome平台和NF -κB multiprotein复合物。目前的研究表明,非蛋白硫醇和thiol-regulating酶以及高度扩散性的prooxidant释放活性氧和氮物种在细胞外炎症控制pro -环境发挥重要作用,抗炎活动CDAMP /潮湿和alarmins。在这里,我们提供这些新兴概念的概述和触发机制和维护组织炎症在大规模死亡的细胞。
1。介绍
细胞凋亡、坏死、necroptosis、自噬和pyroptosis是不同的细胞死亡形式的程序,它扮演了一个重要的角色在调节免疫系统的1]。失败在细胞死亡程序导致的淋巴细胞数量增加,增加吞噬细胞的感染,自身免疫性疾病,或无法抑制免疫反应和恶性肿瘤。不同的细胞刺激,例如,TNF, Fas配体,配体,双链RNA(极)、干扰素-γ(IFN -γ)、ATP耗竭、缺血再灌注损伤,病原体可以诱导细胞死亡,从而释放内源性细胞death-derived产品(2- - - - - -4]。这些化学产品独特的微生物和内源性命名为其分子模式(pamp),有关分子模式(抑制),细胞死亡相关的分子模式(CDAMPs)和alarmins2- - - - - -5]。一旦释放死亡和垂死的细胞,他们获得辅助活动并配合细胞因子:il - 1α,伊尔-βIL - 33, TNF -α、小径、干扰素、引发和il - 12和抗生素肽增强先天反应(2- - - - - -5]。他们表达不同的免疫和多发地细胞类型和局部在细胞核和细胞质,例如:高机动组框1 (HMGB1), il - 1α(核),S100蛋白、ATP和尿酸(细胞质),热休克蛋白(液)、甲酰肽,mDNA(线粒体)和硫酸乙酰肝素、透明质酸的碎片(细胞外基质)。这些介质可以通过不同的质膜和胞内受体识别和主机的正常组织损伤保护性反应,无菌炎症和感染根据提出的“危险”的模式波利Matzinger 1994年(6]。
许多在多大程度上仍然是不确定的和重叠的功能细胞因子,微生物和损伤,细胞死亡率分子模式,影响分子遗传程序的切换器指定Th17和调节性T细胞亚群),从而削弱Th1或Th1细胞反应。抑制细胞因子的生产过剩,pamp, alarmins似乎限制病原体的生长,从而一个强有力的免疫反应。然而,在某些情况下,这种反应可以在主机和损害可能导致自身免疫性和autoinflammatory疾病和癌症7]。尽管如此,在某些情况下,这可能是一个机制来防止初始autoreactive细胞的增殖,从而防止自身免疫性疾病(8]。在急性和慢性炎症通常观察循环免疫细胞的增殖和死亡与生存和生长因子的分泌和抑制活动,起到监管作用相对较大数量的细胞自分泌和旁分泌的方式(7]。实质的促炎介质分解代谢/基质细胞返回检测不到发炎组织迹象表型,叫做炎症的决议9]。因此,分辨率是一个主动而不是被动的过程9]。因此,期货研究测量细胞死亡亚型的影响和其产品的先天和适应性反应的病理生理过程,如急性和慢性炎症,将关键设计新的策略来控制炎症反应在许多疾病。在这里,我们将提供一个更新最近的发现显示,各种抑制/ CDAMPs和alarmins作为直接调节炎症和对炎症反应的结果有很大影响。
2。诱导物、传感器和炎症过程的介质
炎症反应在先天免疫反应是一线宿主防御病原体如细菌、真菌、寄生虫和病毒(7]。大多数的病原体可以检测到守恒和独特的微生物组成结构多糖和分布等不同病原体从一个到另一个但没有发现在主机上。免疫细胞识别的分子称为pamp(或诱发)通过一个或多个模式识别受体(PRRs)。这些受体(或传感器)包含一个ligand-sensing地区称为富亮氨酸重复(远程雷达)。噬菌作用的白细胞、内皮和粘膜上皮细胞和抗原递呈细胞,与各种有针对性的组织表达PRRs消息在炎症反应和蛋白质。PRR家庭包括家庭的toll样受体(通常),nucleotide-binding域富亮氨酸repeat-containing受体(NLRs), c型凝集素(ctl) RNA-sensing RIG-Like解旋酶(RLHs),和愤怒和DNA传感器(10- - - - - -13]。相同曲目的PRRs可以识别抑制来自死亡细胞。
PRRs分享一些分子特性和信号通路对于他们的相声和细胞内信号导致的转录激活介质及其受体(12]。介质包括炎性细胞因子(TNF、il - 1α,il - 1β和il - 6)、趋化因子(CCL2和CXCL8),生物活性胺(组胺),从花生四烯酸脂质介质(前列腺素和白三烯等)和产品的蛋白水解,如缓激肽和补充组件5 (7]。这些介质一般短住分子和作用于靶组织,包括当地的血管,引起血管舒张,中性粒细胞的外渗,等离子体泄漏到受感染的组织。急性炎症反应完成后触发侮辱一旦消除,清除感染,并修复受损组织。公布的许多pamp和抑制炎症环境中扮演激活的角色在底下的过程控制和解决炎症,促进组织修复和再生,促进宿主体内平衡的重建。炎症的最终解决方案是一个活跃的和高度管制过程策划的专业proresolving介质来源于多不饱和脂肪酸(9,14]。接下来,我们将提出一个简短的更新对PRRs家庭成员以及他们的信号级联的重要方面。
2.1。通常
通常表示在质膜(TLR1、TLR2和TLR4, TLR5,和TLR6)或endosomal内质网的膜(TLR7, TLR3和TLR9识别)(12]。每个TLR特别与一个相当不同的配体,包括细菌鞭毛蛋白单链RNA (ss),双链RNA (ds),肽聚糖,imidazoquinoline化合物(12]。涉及的细胞内的适配器和传感器的信号级联已经详细描述了在其他地方(5,12]。绑定后,TLR胞内行动域与MyD88 TIRAP /发作,或TRIF,蛋白质共享类似的行动领域。刺激,MyD88,通过其死亡领域,与死域的丝氨酸/苏氨酸激酶(伊拉克共和国)的家庭。IRAK1, IRAK4被磷酸化激活,导致IRAK1从受体复杂的离解。IRAK1反过来与肿瘤坏死因子交互receptor-associated因素(TRAF)家庭成员TRAF6 TAK1(转化生长因子-β活化激酶)。的激活TAK1导致我的形成κ激酶和NF - BκB调制器复杂(IKK / NEMO)必不可少。我的proteasome-mediated退化κBα需要NF -κB异质二聚体(p50 / RelA)激活及其易位细胞核(11]。NF -κB然后介导的基因转录等细胞因子il - 1α和β、il - 6、引发、TNF -α白介素、IL-15干扰素-α和干扰素-β、环氧酶(COX1和COX2),诱导一氧化氮合酶(间接宾语),趋化因子,E-selectins,血管生成因素,矩阵metalloproteases,和适应性免疫反应的起始基因如CD80、CD86和CD40 [15]。anti-cell死亡基因如c-FLIP、c-IAP-1 c-IAP-2, A20, SOD2(超氧化物歧化酶2),和Bcl-Xl也引起NF -κb . TLR3和TLR4 TLR7 TLR9识别也激活IRF3(干扰素调节因子3)和IRF7,分别导致干扰素的生产α和- - - - - -β细胞类型特异的方式(在5,12]。
2.2。劳工关系
白介素受体IL-1R和IL-18R包含三个细胞外免疫球蛋白域和一个细胞内的人数/ IL-1R同源性(行动)域16]。行动域与MyD88 TIRAP /发作,或TRIF。MyD88与死域的丝氨酸/苏氨酸激酶(伊拉克的)家庭和,反过来,NF -κB基本调制器复杂(IKK / NEMO),导致NF-kB激活和炎症介质的生产(17]。
2.3。NLRs
nucleotide-binding域和富亮氨酸repeat-containing受体(NLRs)由超过23个成员组成。14的神经元细胞凋亡抑制蛋白(NALPs或NLRPs),冰蛋白酶激活因子(布克奖),NOD1(或NLRC1)和NOD2(或NLRC2)亚细胞质蛋白质共享一个中央nucleotide-binding和寡聚化域(麦克)和n端结构域(不同10,11,18,19]。NOD1持续表达的多种细胞类型的造血的和non-haematopoietic起源,而NOD2主要是表达单核细胞,树突状细胞,Paneth细胞,肠道上皮细胞(11]。他们可以识别肽来源于细菌革兰氏阳性和阴性墙肽聚糖,γ-D-glutamyl-meso-diaminopimelic酸(iE-DAP)和胞壁二肽(MDP)。NOD1和NOD2转导信号通过适配器蛋白质receptor-interacting 2激酶(RIPK-2),也称为里克,NF -κB下游信号和促炎细胞因子的诱导。NOD2是至关重要的维持微生物平衡及其突变增加慢性炎症性疾病的发展(11]。
NLRP1 2和3分子港中央nucleotide-binding和寡聚化域(麦克)pyrin域(PYD),酸性transactivating域,或baculoviral抑制细胞凋亡蛋白重复域(出生)和半胱天冬酶招聘域(卡)10,11,16]。PYD和卡域NLR / PYHIN受体和caspase-1 PYD和卡领域的促进与适配器的分子称为凋亡speck-like蛋白质(ASC)。ASC大量蛋白质聚合形式,称为“ASC斑点,”提供了一个平台的激活caspase-1 [10,11,19]。一旦激活,caspase-1促进il - 1的乳沟β前体以及地震前兆到活跃的细胞因子,然后释放分泌溶酶体或通过细胞泄漏。il - 1β结合IL-1R和诱发同一组基因通常也是如此。Caspase-1激活可以帮助组织修复和释放许多蛋白质序列信号如il - 1α。Caspase-1劈开IL-33,但在这种情况下,IL-33是灭活16,17]。
NRLP3可以感知微生物和多种内源性尿酸晶体等“危险信号”,基本焦磷酸钙二水合物(BCP)水晶,透明质酸,细胞外葡萄糖升高,纤维状的淀粉样蛋白-β肽(16]。此外,各种细菌分泌造孔的毒素,例如肺炎链球菌、生产pneumolysin和炭疽杆菌,生产anthrolysin O,以及造孔通道如nigericin maitotoxin,和aerolysin促进细胞酸化和释放K+的装配,从而诱导NALP3 inflammasome caspase-1激活(10,11]。细胞外ATP是一个原型NRLP3 inflammasome活化剂。已经提出,绑定的ATP分子P2X7 purinergic受体离子通道大门结果的招聘和开放pannexin-1膜孔隙和胞内K +流出,导致激活NRLP3 inflammasome [19]。
许多NLRP3活化剂增加活性氧的生成(20.]。Thioredoxin-interacting蛋白(Txnip)相互作用的抑制和促进硫氧还蛋白(Trx1和2),这是氧化还原蛋白质胞质(Trx1)和线粒体(Trx2)能够减少硫醇,从而控制活性氧诱导的损害(20.]。ROS增加后,Txnip释放氧化Trx1从而NLRP3结合,这是必不可少的NLRP3 inflammasome激活(21]。值得注意的是,inflammasome激活负受mitophagy /自噬确认inflammasome感官线粒体功能障碍(21]。
2.4。clr
这种lectin-like受体(CLR)是另一个家族transmembrane-associated先天免疫识别受体。配体对clr的例子包括spliceosome-associated蛋白130 (SAP130)和丝状肌动蛋白。CLR包含c -型lectin-like域(CTLD),安排两个蛋白质保守结构图案循环由两个二硫桥稳定在每个循环的基础12,13]。clr的凝集素活性是由守恒carbohydrate-recognition域(crd),其中包含四个Ca2 +结合位点,通过一个杀虫剂(Glu-Pro-Asn)和QPD (Gln-Pro-Asp)图案,为甘露糖- galactose-based授予特异性配体,分别为(13]。clr表示优先由单核细胞、巨噬细胞、粒细胞、树突细胞。clr区别于c型凝集素受体在clr有一个重要的角色在细胞通过胞质激活信号域,或者他们获得与其他受体信号特性,如TLR或Fcγ受体(货代)γ链,受体tyrosine-based激活主题(ITAM)胞质域内。clr家庭成员包括Dectin-1(树突细胞相关c -型lectin-1) Dectin-2, macrophage-inducible c型凝集素(Mincle),树突特异性ICAM3-grabbing nonintegrin (DC-SIGN)和直流NK凝集素组receptor-1 (DNGR-1)。
DNGR-1对MHC类至关重要我cross-presentation死细胞相关抗原,而Mincle承认sap - 130 (13]。Dectin-1抒发开始的信号级联的酪氨酸磷酸化ITA,随后招聘和激活酪氨酸激酶麦克米兰。麦克米兰诱导活性氧的生产作为杀菌剂的代理和有助于激活NALP3 inflammasome,导致il - 1的生产β。麦克米兰还招募和激活CARD9 / Bcl10反过来激活规范p65 / p50通路。Dectin也激活p38、ERK和物,以及NFAT,所有这些调节基因的转录与NF -合作κB (13]。Dectin-1-Syk信号诱发DC成熟和细胞因子的分泌,包括2、il - 10、il - 6、TNF -αIL-23,呈现DCs完全胜任CD4 + T辅助细胞的直接启动,CD8 +细胞毒性T细胞和抗体反应13]。
2.5。钻井平台
(钻机)我喜欢(RLRs)是由视黄酸受体诱导基因1 (RIG - i),黑色素瘤分化相关基因1 (MDA5),和实验室的遗传学和生理2 (LGP2)成员13,22]。这些细胞质卡module-containing RNA解旋酶蛋白作为细胞内RNA病毒的传感器。RLRs调解I型和III型干扰素表达通过适配器分子,干扰素-β启动子stimulator-1 (IPS-1),随后激活IRF3和NF -κB信号转导途径。
2.6。胞质DNA传感器
胞质DNA的认可似乎涉及几个传感器。第一个发现胞质DNA传感器,名叫依赖DNA的激活IFN-regulatory因素(戴),结合胞质dsDNA并导致I型干扰素的生产(22,23]。戴诱发I型干扰素的生产通过TBK1 / IRF3途径。的内质网(ER)居民跨膜蛋白刺激干扰素基因(刺痛)函数作为基本信号适配器坐标TBK1-IRF3信号的胞质DNA检测轴。刺是由一种叫做TRIM56 IFN-inducible连接酶。DNA传感器IFI16新兵刺激活干扰素- TBK1-IRF3-dependent通路β归纳。刺也认识到保存产品的微生物代谢循环di-GMP等,一个普遍的细菌微生物病原体,如发布的第二信使单核细胞增多性李斯特氏菌。
缺席在黑色素瘤2 (AIM2)属于pyrin和欣域(PYHIN)家族的受体胞质DNA。AIM2形成了inflammasome ASC触发激活半胱天冬酶- 1和il - 1的后续的生产β和地震。DNA等各种来源的聚(dA: dT) plasmidic从细菌DNA和DNAl . monocytogenes已被证明激活AIM2。激活后,AIM2与ASC,导致caspase-1的乳沟和il - 1的分泌β和地震22,23]。
人们越来越清楚的认识到这些受体胞质DNA / RNA在自身免疫性疾病中发挥着重要的作用比cell-death-induced急性炎症(23]。
2.7。愤怒
愤怒是一个~ 47-55 kDa蛋白质,最初发现作为先进的糖化结束产品的受体(年龄)。multiligand受体的免疫球蛋白超家族,在免疫反应中扮演着重要角色,在炎症的决议,组织内稳态,急性损伤后修复/再生(24- - - - - -26]。表示对单核细胞、巨噬细胞、T细胞、DCs、平滑肌细胞、不成熟的肌纤维,内皮细胞,胚胎神经元和肿瘤细胞。愤怒包含一个变量(V)域包含两个N糖基化网站,其次是两个常数(C1和C2)领域,跨膜段和短细胞质尾ligand-induced所需信号转导(24,26]。愤怒需要与适配器蛋白质的胞内信号通路的激活导致NF -κB AP-1分子,STAT3和NFAT转录因子,从而炎性反应和/或细胞增殖、生存、分化、和运动性特异性的方式(26]。
愤怒作为HMGB1和S100蛋白及其受体相互作用调节NF -κ细胞因子TNF的B-dependent生产α,il - 1β,il - 6和upregulation细胞间粘附分子1和血管细胞粘附分子1表面内皮细胞(27,28]。另一方面,新的兴趣的愤怒来自于研究显示它能够诱导神经系统修复和心肌再生,这可能取决于配体的局部浓度(26]。图1显示了一个综合的概述细胞内途径IL-1R,通常,NLRs和clr,回顾了在这一节中。
3所示。细胞死亡类型及其多个信号通路和免疫学的后果
杀死的细胞是一种最原始的对细胞内感染宿主防御技术。细胞凋亡的细胞染色,生理和调节细胞死亡过程实质上是耐受性检测不到发炎(迹象),或坏死,病理调节细胞死亡,这是天生的免疫原性和抒发炎症反应(1,3,29日]。Pyroptosis、自噬和免疫原性细胞死亡是其他不同的流程识别在形态学和生化水平。遗传解剖在许多生物和动物模型为我们提供了早期和晚期的知识形态和生化细胞死亡程序的事件。我们将总结目前低估的多个细胞内信号通路和亚型的细胞死亡的后果在生理和病理过程。
3.1。细胞凋亡
复杂的细胞形态被称为凋亡可以自信地承认一系列形态变化在电镜水平。细胞凋亡的特征是细胞收缩膜起泡,核染色质凝结和着边,DNA降解成nucleosomal单位,凋亡的身体(图的形成2)。然而,一个凋亡过程的特点是它依赖半胱天冬酶激活(1,29日]。
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细胞凋亡在回应外在或内在途径受各种凋亡和proapoptotic蛋白(1,30.]。外在途径介导的肿瘤坏死因子受体(TNFR)总科。交互的TNFR-1 FADD或pro-caspase-8到-10年,通过这两个死域效应(DD)和死亡域(d)触发凋亡信号级联,而与负监管机构cFLIP (FADD-like il - 1β转换enzyme-inhibitory蛋白质)将阻止凋亡信号级联,导致细胞生存和NF -κB-mediated促炎反应(图4)。
TNFR1复杂我包括适配器蛋白质TNFR1-associated死域(TRADD),死亡domain-containing蛋白激酶receptor-interacting蛋白1 (RIPK1),和几个泛素E3连接,包括TNFR-associated因子2 (TRAF2)和细胞凋亡蛋白的抑制剂1 (cIAP1)。TNFR1复杂II包括适配器FAS-associated死域蛋白质(FADD), caspase-8, RIPK1。激活caspase-8要么TNFR复杂内或-10 I或II传播效应caspases-3的激活,6和7,然后导致细胞破坏没有线粒体参与(我外在途径称为类型)。
的内在途径也被称为线粒体途径。凋亡细胞死亡引起的线粒体功能障碍包括内在膜电位迅速崩溃,改变离子梯度的损失或积累代谢产物和离子在不同线粒体隔间,线粒体细胞色素c的释放。这些活动似乎是直接或间接由伯灵顿的寡聚化和外膜透化作用活动和贝克当BH3配体参与多个Bcl-2-like亲戚,从而促进他们的激活。伯灵顿,贝克促进细胞凋亡的干扰线粒体外膜的通透性(称为MOMP)和促进细胞色素c的释放,激活的代数余子式caspase-9,反过来,激活效应caspases-3, 6、731日]。此外,一些研究支持的参与一个假定的线粒体渗透性转换孔复杂(PTPC)调节内部膜透化作用在细胞凋亡32]。线粒体外膜破裂可能渗透细胞色素c的释放,但这仍然是有争议的33]。
体内,凋亡细胞维持其质膜完整性和迅速吞噬没有炎症反应。凋亡细胞暴露ecto-CRT,磷脂酰丝氨酸,HSP70,一半,调理素、血小板反应蛋白,HMGB1,和其他分子,用来吃我信号专业的装甲运兵车,单核细胞和巨噬细胞识别,吞没34]。凋亡细胞的吸收通过巨噬细胞促进细胞生长和伤口愈合的释放血管内皮生长因子(VEGF)和转化生长因子-β(TGF -β),分别35]。这控制凋亡细胞间隙的过程伴随着对大多数免疫细胞抑制的影响下TGF -的影响β1和铂族元素2(7]。
3.2。坏死/ Necroptosis
坏死迅速死亡发生由于极端物化压力,如热、酸化、渗透冲击、机械应力和冻融的细胞(1]。因此,该细胞死亡被描述为不受控制和意外坏死和特点是损失的质膜完整性和细胞崩溃(图3)。在necroptosis,没有巨大的半胱天冬酶的激活。促进炎症和坏死细胞死亡还发挥关键作用,积极的和消极的监管者necroptosis[引起的炎症36]。
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Z-VAD-fmk还存在的失活蛋白水解活性的pan-inhibitor Z-VAD-fmk,强烈的糖分会让细胞肿瘤坏死因子-α、跟踪和Fas-induced necroptosis [29日,37- - - - - -39]。Necroptosis由necrostatin-1抑制,小分子抑制剂的RIPK1(受体相互作用蛋白激酶1)含有羧基末端的死域;因此,招募的肿瘤坏死因子受体1 (TNFR-1)。Smac模拟肽拮抗剂的cIAP-1(凋亡抑制剂),cIAP-2, XIAP可以进一步加强TNF-induced坏死。坏死细胞死亡发生在一个大型的装配,signal-induced multiprotein复杂的命名包含caspase-8 ripoptosome FADD、RIPK1 RIPK3, MLKL(混合血统激酶域,然后启动外在necroptosis通路(40]。RIPK1 RHIM域和RIPK3淀粉样蛋白可以形成丝状结构重要的中介necroptosis [41]。Caspase-8抑制块RIPK1的乳沟和RIPK3允许RIPK1使磷酸化RIPK3从而装配RIPK1-RIPK3 necrosome。这个复杂的提升者的内在necroptosis通路参与PGAM5L和PGAM5S(图4)。这两个蛋白磷酸酶引起dynamin-related的激活蛋白1 (Drp1)和易位的线粒体。在哺乳动物细胞中,线粒体融合是由mitofusin-1 1和2 (MFN-1/2)和视神经萎缩(OPA1),而线粒体分裂是由dynamin-related蛋白1 (Drp1)。沿着坏死过程,Drp1与其线粒体锚关联Fis1(线粒体分裂蛋白1)和Mff(线粒体分裂因子)诱导线粒体分裂;然而,细胞色素c不是释放,因为它发生在细胞凋亡的内在途径(42]。因此线粒体分裂和融合蛋白似乎调节necroptosis通过活动不同于他们的角色在线粒体动力学。
激活(RIPK1) -RIPK3 necrosome发起的磷酸化级联等下游靶蛋白磷脂酶A2,蛋白酶钙蛋白酶和组织蛋白酶的cytoplasmatic NOXA1 / NADPH氧化酶复杂,复杂和线粒体,从而导致过多的活性氧产量,ATP耗竭,开放的线粒体通透性转换孔(37]。这些事件都伴随着长期物激活和RIPK3-induced刺激糖酵解,肝糖分解,glutaminolysis以及刺激克雷布斯循环(38,39,43]。
在生理条件下,防止necroptosis FADD-caspase-8平台。老鼠缺乏FADD或caspase-8死在胚胎发生;然而,老鼠三重FADD的删除,caspase-8, RIPK3是可行的39,40,44,45]。因此,FADD caspase-8充当prosurvival抑制坏死的有害影响因素通过促进RIPK1和RIPK3的乳沟和失活。坏死细胞程序性死亡发生在各种病理过程,如缺血性脑损伤,心肌梗塞,器官移植,病毒复制和伴随着强烈的炎症反应。研究FADD-TNFR1 FADD-MyD88缺陷表明TNF和TLR信号部分导致炎症的进展39,45,46]。研究小鼠模型的TNF-induced全身炎症反应综合征(SIRS)和CLP-induced腹膜脓毒症显示多发性器官衰竭和动物死亡率是由RIPK1和RIPK3-dependent necroptosis [29日,47]。
许多人类疾病是由激活的无菌炎症反应,包括缺血再灌注损伤、阿尔茨海默氏症、动脉粥样硬化,和有毒侮辱肝脏和肺(2]。这种反应是伴随着大量坏死组织。坏死细胞释放细胞内容从细胞器和核(RNA、DNA和核苷酸)以及普遍抑制il - 1等αHMGB1, ATP、尿酸和热休克,招募和激活中性粒细胞,DCs,和巨噬细胞,从而促进一个高度炎症过程(29日,34]。
3.3。免疫原性细胞死亡
免疫原性细胞死亡(ICD)是一种特殊类型的癌症细胞死亡引起的一些类抗癌化疗,包括铂、米托蒽醌,bortezomib,辐射,光动力治疗48]。ICD促进一个炎症环境包括凋亡和坏死细胞。细胞死亡率产品发布的这些死亡细胞吸引循环树突状细胞(dc)和其他抗原递呈细胞(apc)。由DCs死细胞来源的抗原的吸收,因此,效应T细胞和NK细胞的细胞毒性反应至少在一定程度上有助于治疗的成功。死细胞暴露一些促炎信号包括CRT在质膜和ATP的释放,HMGB1, HSP70,一半48]。HMGB1和ATP促进il - 1的一致行动β由DCs分泌。HSP70和一半寿命增强抗原cross-presentation和促炎细胞因子的释放。大规模临床研究正在进行,以确定当前批准化疗引起的ICD的预后价值不同类型的癌症(49,50]。
3.4。Pyroptosis
inflammasome包含的激活细胞内吞噬细菌和病毒分子诱发pyroptosis是促炎和细胞死亡程序依赖caspase-1激活(51,52]。Pyroptosis通常观察到感染的巨噬细胞,单核细胞和树突细胞。被视为一种细胞死亡方式坏死和凋亡的形态学和生物化学特性(51,52]。半胱天冬酶的机理、特点、和结果1-dependent从细胞凋亡细胞死亡是不同的。沿着pyroptotic程序,连接相互作用的生化和形态学事件导致气孔的形成(1 - 2海里)质膜,导致钾排出,水涌入,细胞肿胀,质膜破裂,释放细胞内的内容(53]。
已经表明在pyroptosis, caspase-1和可能caspase-7(21)法在几种类型的蛋白质的蛋白酶解包括伴侣hsp - 90,γ肌动蛋白、ataxin-3 HnRNP-A2,糖酵解酶glyceraldehyde-3-phosphate脱氢酶,烯醇酶、丙酮酸激酶等蛋白质(54]。pyroptosis有助于控制宿主细胞死亡的微生物感染等沙门氏菌,志贺氏杆菌,李斯特菌,假单胞菌,弗朗西斯氏菌属,和军团菌(51,52]。Pyroptosis也引起的中风和癌症治疗(53]。需要更多的研究来确定哪些caspase-1底物能够诱导pyroptosis特性在这些疾病。
3.5。自噬
大多数细胞被细菌感染,如志贺氏杆菌和军团菌、病毒和原生动物进行自噬。自噬是细胞过程异常的蛋白质和受损的细胞器降解通过向溶酶体水解酶(55]。自噬作用在各种正常生理过程包括能量代谢、细胞器营业额,增长监管、衰老和细胞self-digestion在饥饿和激素不足(55]。在这个过程中,细胞器如线粒体、内质网、和蛋白质总量首次在双层膜囊泡包裹,名叫自噬小体,提供其内容核内体和溶酶体。自噬空泡的形成是介导30 autophagy-related蛋白质由Atg基因,这是首次发现在酵母(56]。从胞质扩散过渡到更加深的模式LC3的lipidated形式(Atg8)作为一个最可靠的自噬的标记(55]。值得注意的是,所需的膜贩运事件自噬也参与病原体交付到溶酶体和endosomal包含toll样受体的隔间,如TLR3、7、9和10所示。这些复合物的形成导致I型干扰素信号激活以及交付从内部合成病毒抗原MHC-II-processing和加载隔间(56]。因此,自噬细胞可能会煽动生化事件导致先天和适应性反应。
自噬还并不被认为是细胞死亡的形态;尽管如此,许多刺激激活细胞凋亡诱导自噬,而信号,抑制细胞凋亡抑制自噬(56]。锅还存在Z-VAD-fmk抑制半胱天冬酶抑制剂也块自噬溶酶体组织蛋白酶,因此细胞死亡。凋亡蛋白,如bcl - 2家族成员,结合并抑制beclin (Atg 6),和proapoptotic因素,如BH3-only蛋白质,扰乱这种抑制交互,从而激活自噬或反之亦然56]。自噬是由活性氧来源于线粒体电子传递链或NAPDH氧化酶类。受损的线粒体自噬限制ROS-modulated caspase-1激活和似乎负调控pyroptosis [53]。Mitophagy是一种特殊的自噬,线粒体是专门针对退化在autophagolysosome [57]。
越来越清楚的是,内质网(ER)应力诱发自噬(博兰et al ., 2013)。消耗钙、氧化损伤、和能源消耗导致ER应激,导致展开蛋白质反应(UPR)通过三个主要的跨膜蛋白:胰腺ER激酶——(PKR)像ER激酶(活跃),激活转录factor-6 (ATF6)和inositol-requiring酶1 (IRE1)。这些传感器sequencing-activated离解后从伴侣蛋白GRP7858]。ER-associated ATF6控制合成的基因编码的蛋白质降解(ERAD),而通过磷酸化的真核活跃抑制蛋白质合成起始因子2α(eIF2α)。激活IRE1激活转录因子x - box结合蛋白1 (XBP-1)。在一起,这些转录因子编排UPR。如果严重,这些刺激可以导致细胞死亡;IRE1促进细胞凋亡通过招募ASK1和物(c-Jun n端激酶)。因此,有许多证据连接UPR细胞死亡和大小,炎症过程的持续时间。
4所示。硫醇氧化调节的免疫活动CDAMPs /抑制和Alarmins
活性氧(ROS)和氮物种(RNS)调节多种信号通路包括抗炎反应和适应缺氧(59]。ROS / RNS可以破坏所有生物分子(蛋白质、脂质及DNA),最终导致细胞死亡(60]。活性氧产生主要由两个来源:跨膜NADPH氧化酶(NOX家庭)和线粒体电子传递链(等)大分子复合物[59]。硫氧化改变化学反应和金属结合蛋白的性质,它可以作为分子开关来控制蛋白质的结构和功能(60]。Redox-active半胱氨酸残基在蛋白质受到一种以上的修改,包括二硫化、glutathionyl,亚硝酰或次磺酸改性61年,62年]。S-glutathionylation半胱氨酸之间形成二硫化谷胱甘肽和半胱氨酸的蛋白质的一部分,也称为二硫化protein-mixed或PSSG [61年]。
ROS的细胞毒性潜力是由各种线粒体、胞质和酶抗氧化系统(60]。有两种不同的细胞内氧化还原隔间进入细胞,内质网和过氧化物酶体和线粒体由高度氧化细胞器,相反,细胞质和细胞核非常减少隔间由于硫氧还蛋白的存在peroxidase-thioredoxin还原酶及谷胱甘肽peroxidase-glutathione还原酶系统。正常的细胞外环境是高度氧化,以下类型的伤害,如缺血、O2剥夺和梗死,释放氧化还原酶和硫醇影响细胞外环境的组成和性质,这可能维持和延长炎症反应63年]。氧化还原状态的关键作用受伤组织的细胞因子调节分子和各种细胞死亡率一直先前提出(63年]。一个简化的模型存在于图5。
特异抗体和化学可用于检测S-glutathionylation (Cys-SSG) S-nitrosylation (Cys-SNO),磺化半胱氨酸(),次磺酸改性蛋白质。这些工具被用于蛋白质组学和免疫化学方法监测全球变化半胱氨酸氧化蛋白在多种正常和病理条件下的61年]。一项研究已经确定了半胱氨酸过渡到次磺酸在175多个蛋白质轴承半胱氨酸修饰(61年,64年]。列表中有重要的细胞死亡率分子与已知的角色在先天和适应性免疫系统,包括监护人属于HSP60, 70年,75年和90 kDa家庭,calnexin (CNX)和calreticulin (CRT)。氧化的功能后果重要CDAMPs /抑制半胱氨酸的修改和alarmins上下文中的炎症如下所述。
4.1。HMGB1
HMGB1 27 kDa的染色质组成部分,在结构上由三个不同的领域:两个同源dna序列题为盒,盒B和高度,带负电荷的C末端。它参与了V (D) J重组作为代数余子式的破布复杂[1和265年,66年]。HMGB1缺乏典型的信号序列,尽管有核本地化序列同源性,可能参与蛋白质的核函数。HMGB1作为后期发现内毒素杀伤力的中介65年]。政府老鼠的HMGB1介导发热的发展,厌食症,和疾病的行为(65年]。
作为细胞因子,HMGB1能传感信号和细胞活动通过坐标(愤怒),TLR2 TLR4 TIM-3,趋化因子受体科学家(CXCR) 4, CD24-Siglec 10 G / (66年]。HMGB1的单核细胞和巨噬细胞促进肿瘤坏死因子的合成α,il - 1α,il - 1βIL-1ra, il - 6、引发macrophage-inflammatory蛋白1α(MIP-1α),MIP-1β但不是il - 10、il - 12的合成。HMGB1可以与ssDNA交互,有限合伙人,il - 1β,核小体和放大TLR-mediated炎症反应可能通过绑定TLR2 TLR4 TLR9识别,IL-1R,愤怒。HMGB1可以诱导DC成熟就是明证CD83增加,CD54, CD80、CD40、CD58, MHC II级表达48,66年]。HMGB1也是一个增殖信号对人类CD4 +和CD8 + t细胞。确认这些HMGB1的重要角色,Hmgb1缺乏老鼠死在最早E15天低血糖的结果,减少了自噬,和缺乏DC-induced炎症反应,对生存至关重要的新生儿期(65年,66年]。
HMGB1在发病机理中的作用的各种无菌炎症条件包括类风湿性关节炎、红斑狼疮、干燥综合征、创伤和出血性休克、缺血再灌注损伤的肝脏、心脏、肾脏和大脑(65年,66年]。HMGB1采用不同的氧化还原状态下氧化应激和氧化作为一个反馈机制来控制HMGB1体内的促炎的活动(67年]。HMGB1包含三个守恒的半胱氨酸的氧化敏感:Cys23 Cys45, Cys106。例如,如果所有半胱氨酸HMGB1蛋白减少,它结合趋化因子受体CXCR4和充当化学引诱物。HMGB1与二硫结合地诱导促炎细胞因子,而进一步的半胱氨酸氧化磺酸盐通过ROS废除活动(68年]。另一方面,减少HMGB1与愤怒,诱发Beclin-1-dependent自吞噬,并促进抵抗化疗药物或电离辐射,而氧化HMGB1增加一定的细胞毒性化疗通过诱导细胞凋亡(50]。此外,各种报告表明,HMGB1参与肿瘤组织浸润和转移通过招募巨噬细胞和内皮细胞前体48]。
4.2。热休克
细胞内,热休克伴护,保护蛋白质免受急性变性和聚合,这可能导致proteotoxicity [62年]。暴露于膜,ecto-HSP70和一半是重要的诱发免疫原性的强调和死亡细胞。细胞外HSP70,一半,gp96肽载体,为免疫细胞在细胞因子的诱导,兴奋剂的压力。描述了这些蛋白质,例如,绑定到TLR4 CD14,脂多糖膜蛋白受体。热休克诱导树突状细胞的成熟和现在的肽分子抗原呈递细胞(apc),从而连接了先天免疫和适应性免疫系统。另一方面,HSP肽可以路线诱导调节性T细胞(Treg)抑制反应性T细胞,以及il - 10,从而导致抗炎反应(69年]。HSP70有消炎的作用包括下调炎症细胞因子的生产,增加细胞和组织细胞因子诱导的细胞毒性(公差69年]。
一份报告表明,肽的绑定是更加明显比Hsc70 HSP70,伴随着逐渐氧化条件下的二级结构的变化(70年]。HSP70和一半含有半胱氨酸残基的氧化诱导改变构象女伴高活动(64年]。现在还不知道发生了什么这些休克蛋白免疫功能一旦由于这个修改,如果例如,这导致抗炎或炎性表型。
4.3。阴极射线管
CRT 46-kDa Ca2 +绑定ER-resident蛋白质参与Ca2 +存储腔的ER (71年,72年]。CRT的角色在Ca2 +体内平衡是至关重要的自阴极射线管缺乏的老鼠死在E14.5胚胎的年龄。有趣的是,阴极射线管缺乏老鼠救出构成表达式的钙调磷酸酶(72年]。CRT, gp96 (grp94或endoplasmin)、蛋白质二硫异构酶(pdi) immunoglobulin-heavy-chain-binding蛋白质(毕普/ GRP78),和GPR78也ER折叠因素(或监护人),协助新合成蛋白质的折叠。一些折叠因素,如ERp57 PDI,氧化还原酶,催化形成正确的二硫键蛋白底物来帮助他们的折叠73年]。CRT具有凝集素域绑定错误折叠蛋白和糖蛋白的能力。CRT和CNX (calnexin)与ERp57交互促进二硫键异构化在绑定的糖蛋白。CRT包含一个高度redox-active半胱氨酸,经历次磺酸改性64年]。因此,氧化calreticulin本身可能驱动蛋白质折叠在ER通过促进二硫形成64年]。
凋亡的压力下,CRT同事与磷脂酰丝氨酸(PS)在Ca2 +依赖的方式,都是进行点状的集群在细胞表面。识别的CRT / PS复合多种受体和适配器分子和功能最著名的吃我凋亡细胞的信号(34,48]。CRT结合CD91 / LRP1恰巧引发巨噬细胞分泌细胞因子,刺激树突细胞表达抗原呈递costimulatory分子,和参与伤口愈合71年]。CRT的机制被释放到细胞外空间只是投机;pH值的变化和/或钙含量可能参与从ER CRT的释放。CRT次磺酸改性敏感,它可以影响它的功能和其亚细胞位置(64年),一个值得评估的假设。
4.4。S100蛋白
有超过24同源细胞内S100蛋白,它的特点是钙结合EF手图案,分子量低,能力为形式,形成低聚物,组织表达(74年]。绑定的Ca2 +和绑定的锌2 +已知诱导主要S100蛋白构象的变化,导致曝光与蛋白质的疏水性补丁目标主要参与细胞骨架和细胞增殖。S100蛋白可以绑定G-protein-coupled受体,清道夫受体,或硫酸乙酰肝素蛋白聚糖和N-glycans74年]。S100A7 (psoriasin)是在炎症性皮肤病和角化细胞中诱导IL-17和il - 22生成并通过TLR7鞭毛蛋白(74年]。S100A8 S100A9出现在中性粒细胞,单核细胞,骨髓祖细胞可以诱导角质细胞在炎症。S100A8和S100A9形成heterocomplex(称为calprotectin)结合羧酸盐聚糖和愤怒,导致细胞内NF -κB,从而激活细胞因子的表达,作为组织修复和再生生长因子(75年,76年]。S100A8 / A9 S100A12诱发凝血和内皮细胞的促炎反应包括诱导血小板反应蛋白、趋化因子、粘附分子(77年]。人类S100A8 / S100A9趋化中性粒细胞和影响其他细胞的迁移,包括myeloid-derived抑制器。S100A8 / S100A9诱发促炎细胞因子TNF -α,il - 1β、il - 6和引发巨噬细胞通过NF -κB激活(78年]。S100A8 / A9和S100A12升高早在组织和血清免疫病理条件与炎症有关,如关节炎、炎症性肠病、血管炎、多发性硬化症、牛皮癣、和囊性纤维化和炎症被认为是合适的生物标志物78年]。S100B-RAGE是一个重要的细胞信号严重肺部感染来自烟曲霉属真菌(79年]。的持续激活S100B-RAGE信号也参与低氧诱导的炎症在囊性纤维化80年]。
据报道,S-nitrosylation和S-glutathionylation调节一些代表S100蛋白的活性。一项研究表明,S100A1和S100B活动由亚硝基化控制在半胱氨酸- 84 (81年]。S100A1的另一项研究表明,S-glutathionylation单一半胱氨酸- 85导致10倍的亲和力增加蛋白质的N -和C-loops Ca2 +绑定(82年]。人类S100A8趋化中性粒细胞和活动可能取决于其氧化态(76年]。S-nitrosylated S100A8降低肥大细胞激活和肥大细胞介导白细胞粘附和体内微循环的轮回76年]。S100A8 / S100A9可以诱导赞成和抗炎的行为与他们的氧化态(75年,76年])。的S-glutathionylated S100A9抑制中性粒细胞迁移(75年]。
4.5。il - 1α和il - 1β
il - 1的家庭(IL-1F)由11位成员和研究最多的是il - 1α和il - 1β(17]。il - 1β是一个强有力的发热源,诱导白细胞迁移和组织表达多种细胞因子和趋化因子。Interleukin-1受体拮抗剂(IL-1Ra)是一种特定的il - 1抑制剂α和il - 1β。基因缺失的研究表明,小鼠il - 1的不足α和il - 1β以及caspase-1、il - 6和TNF -α和TNFR1是可行的和不发展自发的疾病。相比之下,老鼠缺乏IL-1Ra开发关节炎。因此,这些细胞因子需要感染、创伤、和免疫反应(17]。Interleukin-1α是最危险的信号释放坏死,产生对先天和适应性免疫的影响(2,83年]。il - 1αchromatin-associate细胞因子,是高度动态的活细胞的细胞核。细胞凋亡过程中,细胞内il - 1α集中在致密核焦点并不是随着胞质内容发布。il - 1α前身是一个信号peptideless蛋白质;只是不容易分泌和释放细胞坏死(17]。il - 1与1 il - 1受体结合(IL-1R1)导致多种促炎反应包括细胞因子分泌,中性粒细胞招募,upregulation主要组织相容性复合体(MHC)和costimulatory分子抗原呈递细胞(17]。
中性粒细胞的涌入对坏死树突细胞衍生产品的无菌炎症(没有病原体)是通过il - 1介导的α(2]。坏死的诱导il - 1α炎症活动高度依赖细胞类型(83年]。的il - 1α由缺氧细胞前体释放和煽动,招募髓细胞炎症反应的区域(17]。il - 1α刺激趋化因子的生产处于受控和CXCL2参与中性粒细胞招募。嗜中性粒细胞迁移沿炎症无菌坏死细胞死亡取决于il - 1α和il - 1β。要求CD11b +巨噬细胞产生il - 1α要求和从骨髓细胞产生il - 1β(83年]。il - 1β处理由caspase-1 NLRP3 inflammasome以及白细胞丝氨酸蛋白酶和钙蛋白酶17]。IL-33, il - 1的家庭成员,是由坏死细胞分泌独立caspase-1 caspase-8或calpain,但它是由caspase-1灭活(17]。
有趣的是,il - 1α、IL-33 HMGB-1作为DNA结合蛋白细胞因子允许访问一些转录因子,包括类固醇激素受体、p53 / p73复合物和基因组DNA修复和修改(可83年]。因此,似乎这些细胞因子作为DNA损伤传感器中压力和防止核分解和释放炎症DNA和组蛋白核小体;到目前为止只有有限的信息可以对这些机制。
5。结论和未来的发展方向
这个简短的回顾了复杂和连接的外在和内在的分子通路和替代方法诱导细胞死亡程序命名为细胞凋亡,坏死/ necroptosis, pyroptosis。自噬可以调节这些项目的有限控制损伤线粒体等细胞器。
体内研究,特别是在应对各种压力条件和化学侮辱,也促进了知识和接受细胞死亡中起着多方面的调节作用在先天和适应性免疫反应。免疫原性细胞死亡已成为癌症细胞死亡方式刺激某些化疗政权发挥抗肿瘤的作用是引出小说或重建一个先前存在的抗肿瘤免疫反应。无菌坏死细胞死亡是一种细胞死亡方式没有抒发一种先天免疫介导的急性炎症的病原体。
垂死和死亡细胞释放的细胞外环境越来越多的核,胞质和线粒体分子刺激炎症反应。其中,HMGB1、CRT、休克和il - 1α是迄今为止最相关。这些细胞死亡率分子引发炎症信号通路通过绑定通常,NLRs, ctl, RLHs和其他膜和胞内受体存在于免疫细胞多发地。这些导致激活inflammasomes和NF -κ转录因子,进而促进促炎细胞因子的合成和释放和其他介质连接细胞死亡和炎症反应的强度和持续时间。还作为抗炎酶服务限制潜在的促炎细胞死亡的后果。在将来的研究中一个主要目标是开发特定的拮抗剂能够拆除组装这些信号平台。
生产过剩和自体分子的释放压力,死亡,和死细胞影响的发展和结果各种各样的疾病,包括动脉粥样硬化、炎症性肠病,糖尿病,肥胖,炎症性神经退行性疾病。同样,生产过剩和释放非蛋白硫醇和thiol-regulating酶系统以及活性氧和氮物种产生重要积极的和消极的控制炎症相关疾病在一定程度上通过调节细胞死亡率因素免疫原性活动。尽管抗氧化剂并不持有潜在治疗炎性疾病,许多新的小肽和化合物控制细胞死亡正在发展和可能产生的临床效益。
虽然有很多不同的信息,有时多效性的炎症介质的影响,未来的研究将定义细胞因子的相互作用和合作的作用,趋化因子、脂质使者,和细胞death-derived介质在细胞生存,炎症,或细胞死亡。阐明细胞死亡信号通路中的关键节点将帮助我们设计和开发新的治疗策略对急性炎症和炎性疾病。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突有关的出版。
作者的贡献
所有作者的贡献同样这项工作。
确认
作者感谢彼得•凡道格拉斯·格林和里卡多Weinlich有益的讨论。作者的实验室已经收到拨款支持慰问Nacional de Desenvolvimento Cientifico e学府(CNPq 486048/2011-0)和Fundacao de帕罗尽管做Estado de圣保罗(FAPESP 05/05069-7必须占州政府)。