先天性肾和尿路异常:一种遗传疾病?

摘要

肾脏和泌尿道（Cakuts）的先天性异常发生在每1000个活产前3-6个生命中，占大多数儿科末期肾病（ESKD）的病例，并使个体在整个生命中倾向于高血压和心血管疾病。虽然Cakuts是许多已知综合征的一部分，但到目前为止只有很少的单候选致病基因在人类Cakut的不健康病例中均涉及。来自小鼠模型的证据支持非综合征人cakut可能由单基因缺陷引起的假设。由于越来越多的Cakut儿童营养到成年，因此需要更好地了解Cakut的分子发病机制，旨在预防Cakut，肾功能保存的新策略以及避免相关的心血管发病率的新策略。在本文中，我们将专注于患有综合征和非综合征形式的Cakut在人和小鼠突变体中的知识，以讨论遗传，表观遗传和和在子宫内环境因素在儿童CAKUT的非证型发病机制中，特别强调遗传对CAKUT的贡献。

1.介绍

在美国，每1000名活产婴儿中有3-6人患有先天性肾脏和尿道异常，造成34-59%的慢性肾病(CKD)和31%的终末期肾病(ESKD)病例(见表)1） ［1- - - - - -8］.所有ESKD患儿都需要肾替代治疗，其中高达70%的患儿会发展为高血压[9］.考虑到ESKD儿童的存活率比健康儿童低约30倍[10]，需要新的策略来预防CAKUT，保持肾功能，并降低相关的心血管发病率。

CAKUTs包括肾脏(如发育不全和发育不良)、收集系统(如肾盂积水和输尿管积液)、膀胱(如输尿管囊肿和膀胱输尿管反流)或尿道(如后尿道瓣膜)发生的范围广泛的肾脏系统结构和功能畸形[16］.随着提高产前筛查，CAKUT的很多情况下是通过在妊娠18-20周进行产前超声诊断。CAKUT的最常见的产前表现包括在肾脏，输尿管或膀胱的大体形态羊水过少或变型。CAKUT的产后表现可以包括腹部包块或单脐动脉，喂养困难，存在尿量减少，缺陷腹壁肌肉，和隐睾症在男性婴儿或多器官出生缺陷[17］.尽管范围广泛，但所有形式的CAKUT都是由于肾脏系统发育不良所致[16，18，19］.虽然许多形式的CAKUT发生在多器官畸形综合征(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim），CAKUT的大多数情况下都是非综合征性[16］.综合征型CAKUT的发展与肾脏和泌尿道以外的其他先天性异常相关，并表现出已知综合征的临床可识别特征，而非综合征型CAKUT的先天性结构异常仅局限于肾脏和泌尿道。尽管到目前为止，在人类CAKUT的非综合征病例中，只有少数单候选致病基因有牵连[20.，21]，来自小鼠模型的证据支持非合成症人类cakut可能由单基因缺陷引起的假设。

2.小鼠模型中提示CAKUT单基因原因的证据

小鼠的基因操作鉴定了一些协调肾脏和尿道正常发育的基因和基因网络(肾发育基因(rdg))，并为CAKUT的发病机制提供了新的见解([22，23],http://www.gudmap.org/）.由于在间充质(肾元的胶原原)、间质(肾间质的胶原原)、输尿管芽(UB，肾盂、肾盏、输尿管和集合管的胶原原)中表达的许多rdg的协同诱导相互作用，在多个发育阶段，泄殖腔(膀胱和尿道的神经原)是肾脏和下尿道正常形态形成所必需的[22]单个RDG突变可能在多个步骤影响肾脏发育，并导致广泛的CAKUT表型谱，范围从膀胱输尿管返流（VUR）到肾发育不全[16］.例如，基因缺失的小鼠受潮湿腐烂,神经营养因子受体酪氨酸(Tyr)激酶(RTK)GDNF)，在UB中表达，表现出一系列异常，其严重程度从单侧或双侧肾和输尿管发育不全，到无肾组织的盲输尿管，到发育不良/发育不良的肾脏雏形[24］.此外，特定CAKUT表型受潮湿腐烂突变体依赖于不同的ret刺激信号通路。^TYR1062受潮湿腐烂小鼠突变体以异常的磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)/Akt和大鼠肉瘤(Ras)/细胞外信号调节激酶(Erk) 1/2信号为特征，表现出更严重的缺陷，包括肾发育不全、发育不良和输尿管缺陷^Tyr1015受潮湿腐烂突变体，以异常磷脂酶C (PLC)为特征γ信令，清单肾hypodysplasia和输尿管的缺陷，但不是肾发育不全[25］.这些不同的表型受潮湿腐烂突变体与人类CAKUT相似，包括不完全外显率（存在基因突变时缺乏疾病表现）和可变表达性（具有相同基因突变的个体之间疾病类型和严重程度的差异）。尽管在模式生物中获得了对CAKUT分子基础的新见解，但对遗传因素在人类非综合征型CAKUT发病机制中的作用的综合理解还远未完成。

3.有什么证据证明非综合征的人类结肠炎有遗传基础?

非综合征型CAKUT的遗传基础可能由非综合征型肾脏发育不全、发育不良、肾小管发育不良、多囊发育不良肾(MCDK)或VUR的家族病例的发生提供支持[26- - - - - -30.］.观察到不同形式的CAKUT发生在同一科[31提示特定的基因突变可能导致CAKUT，但最终的肾脏系统表型取决于遗传背景或环境因素。尽管最近在非综合征型CAKUT患者中发现了一些基因突变(见表)2)，没有证据表明所有人类非综合征性CAKUT病例都是由单基因突变造成的。大多数研究报道，在少数(1.9-20%)非综合征性CAKUT患者中存在已知的潜在CAKUT致RDG突变。突变HNF1β、Pax2、UMOD或Eya1在538名欧洲人口的538名患者中检测到1.9％，其中欧洲人口不合适的欧洲人口anyyndromic cakut [32］.肝细胞核因子-1突变β（HNF1β)在10%患有肾发育不良和单侧MCDK的日本儿童中被发现[33］.突变HNF1β，Eya1，六1，sall1.和我们欧洲人口非综合征性CAKUT儿童的5-15％被鉴定[20.］.美国单侧肾发育不全、肾发育不全或VUR患儿的DNA汇集了30个候选基因，对这些基因进行了大规模平行外显子测序，发现有4个基因发生了新突变(受潮湿腐烂，BMP4，FRAS1,和FREM2)在17%的病例中[21］.pax-2，而不是它的下游靶基因，GDNF，多态性（在给定基因座上的DNA序列的变异太常见的是新突变的给定基因座）与新生儿的肾小写减少有关[34，35］.不同的效应我们和GDNFCakut表型上的多态性可以部分地分为未识别的细胞特异性辅因子，其调节基因表达。兴趣，GDNF受体中的多态性受潮湿腐烂与新生儿肾脏缩小有关[36］.这些发现可能解释为，虽然Ret以外的RTKs不能挽救肾脏表型，但GDNF以外的生长因子可以起作用通过值得注意的是，基因突变受潮湿腐烂在人类中的35％被发现有各种形式的肾发育不全的[37］.人类单一多态性的关联在₂R基因，在德国、意大利、韩国和美国，已报道CAKUT用于肾盂输尿管连接处(UPJ)狭窄、百万计、MCDK、肾发育不全和肾盂积水的儿童[38- - - - - -41］.相比之下，一些研究未能在人类小鼠中检测到与CAKUT相关的几种rdg中的任何已知突变。没有任何已知的UMOD(欧洲人)或在₂R（日本人群）基因突变在具有不同形式的非合成Cakut形式的儿童中鉴定出来[42，43］.原发性VUR与突变无相关性我们，HNF1β受潮湿腐烂,或Robo2来自欧洲人口的儿童[44］.因此，基因突变对大多数儿童非综合征性CAKUT病因的贡献仍未解决。

几项研究报告称，在小鼠和人类之间，基因突变对CAKUT表型的影响存在差异。例如，尽管在Robo2 / Slit2 -突变小鼠，包括多余输尿管的形成[59]，这些基因突变很少与儿童的家族性非综合征性VUR相关[60］.小鼠血管紧张素原(AGT)、肾素、ACE或血管紧张素II受体1型(AGTR1)编码基因突变导致严重髓质发育不全和肾积水[68，这种表型在人类中是观察不到的AGT.，雷文，王牌,或AGTR1突变(29］.在相同RDG突变的小鼠和人类中观察到的CAKUT表型不同的原因可能包括突变的严重程度(例如，小鼠模型中的功能突变和人类的错义突变)，与小鼠相比，人类的上位性或表观遗传相互作用的复杂性更高，或其他因素。重要的是，小鼠和人类CAKUT表型之间的差异需要谨慎，当将在小鼠中观察到的结果推断到人类时。

4.机制听写CAKUT的表型谱

CAKUT的表型异质性可能源于以下机制:与人类CAKUT相关的单个或多个基因的突变[16),基因(69- - - - - -74或表观遗传修饰词[75]、传承方式及环境[76］.

4．1.与人类CAKUT相关的单个或多个基因突变

4.1.1。基因座异质性

虽然这种遗传性囊性肾脏疾病作为ADPKD和肾脏炎不是Cakut表型谱的一部分，但不应与Cakut混淆，可以从我们目前的这些和其他形式的遗传性肾病中获取重要的课程。在这方面，遗传基因座异质性（不同染色体基因座中的基因突变）是ADPKD中的恐冲疾病变异性的主要决定因素，与ADPKD2患者相比，患者患者患者早期发作的患者患者[77]及患有肾病相关纤毛病的儿童的疾病严重程度[78］.遗传位点异质性是否在CAKUT家族间变异中起作用尚不清楚。

4.1.2.等位基因异质性

在某些形式的CAKUT中，突变的特定组合决定了表型结果。例如，在PKHD1结果在非功能性fibrocystin并导致死亡在新生儿期[77，79］.相反，有两个错义(产生部分功能性纤维胱氨酸的畸形等位基因)突变或一个错义和一个截断突变的患者预后更佳。组织学上，截断的新生儿集合管扩张和皮质小管退行性改变的严重程度比错义的新生儿更明显PKHD1突变(79］.与ARPKD不同，ADPKD1或adpk2中未检测到突变类型与肾脏疾病严重程度之间的明确相关性[77，80］.同样的患者有相当大的疾病变异性PKD1或PKD2突变支持额外的遗传和环境因素可能调节ADPKD的表型结果的观点。假设只有两个空突变NPHP6，但不在NPHP2-NPHP5与空/错义突变相比，基因座异质性是疾病表型的主要决定因素，等位基因异质性仅对某些基因重要[78］.

4.1.3。等位基因变异

基因表达的等位基因变异(两个等位基因之间基因表达的显著差异，由孟德尔遗传传播)在人类基因组中很常见[81］.因此，等位变异可能调节各种CAKUT突变体的水平，导致CAKUT的表型谱广泛。

4.2。遗传修饰符

修饰基因有可能，尽管一个独特的CAKUT基因型调节CAKUT表型。在这种情况下，在一个基因的突变将导致CAKUT或仅在基因改变的另一种基因（上位基因相互作用）的存在改变的表型。一项所述的公认的例子涉及的连续缺失ADPKD的严重程度恶化PKD1邻近结节性硬化基因，Tsc2［82］.与人类CAKUT相关的小鼠同源基因之间的相互作用PKHD1和HNF1β, PKD1和PKD2或多囊蛋白1，的产品PKD1基因和块茎蛋白Tsc2在动物模型中报道了基因[72- - - - - -74，83]ADPKD患儿兄弟姐妹肾脏疾病进展的家族内变异性较大，加上兄弟姐妹的变异性明显高于同卵双生子，为遗传修饰因子在ADPKD患儿中的作用提供了进一步的支持[84］.事实上，CAKUT表型谱与HNF1β或uromodulin (UMOD)其表现的突变和年龄不同[33，55，85，86在某种程度上，可能是由于……的能力HNF1β,一个发育调节转录因子，用来调节的表达UMOD或加重ADPKD的表型[87，88]现有证据表明上位基因相互作用在肾结核的发病机制中可能很重要。例如NPHP1突变导致肾炎，然而NPHP6突变本身并不会导致疾病。相比之下，相同的突变组合在NPHP1和NPHP6导致一种额外的肾外疾病表型[89］.其他RDGS互相作用的基因，并可能影响肾功能的表型包括我们和LMX1B或六1和Tbx18［69，70］.

4．3．表观遗传修饰符

最近，表观遗传调控基因表达(表观遗传规划)和疾病因果关系被认为非常重要。基因调控的表观遗传调控机制主要是DNA或染色质蛋白的甲基化和乙酰化。染色质甲基化和乙酰化吸收额外的蛋白质，这些蛋白质可以修饰组蛋白，形成紧凑的、不活跃的(异染色质)或开放的、活跃的(常染色质)染色质，并改变RDG转录[90，91].这些表观遗传标记的特定组合决定了是否将给定RDG保持在非承诺转录状态，其转录物以低水平（平衡状态）存在，通过使其可进入转录机制来刺激其转录，或者将其包装到转录机制无法获得的异染色质中使其沉默[92］.最近的研究表明，Pax2是正常肾脏发育的关键转录因子，是后肾器官发生中表观遗传标记的重要决定因素[75］.用组蛋白去乙酰化酶(HDACs)抑制剂治疗胚胎肾，HDACs是一组进化保守的酶，从组蛋白尾部去除乙酰基，损害UB分支，导致生长阻滞和细胞凋亡[93］.此外，表观遗传规划可能是遗传的，可能与复杂疾病的易感性有关[94］.

4.4。继承方式

遗传的方式决定了遗传因果关系的程度。在单基因(孟德尔)隐性疾病中，给定基因的突变在儿童早期的特定年龄具有很高的发病风险。例如，在ARPKD中，致病突变带来几乎100%的患病风险[77，79］.这些疾病通常表现为完全外显(所有有致病突变的个体都有该疾病的临床症状)，而且发病年龄更早。与隐性疾病相比，常染色体显性疾病中基因型-表型相关性的强度降低[77］.这可能是由于不完全外显或可变表达。对于CAKUT的非综合征形式，如单侧和双侧肾发育不全或严重发育不良，也是如此，其中大多数表现为常染色体显性性状，外显率在50 - 90%之间，且表达可变[95］.在多基因(复杂)疾病中，基因型与表型的相关性是最弱的，在多基因(复杂)疾病中，多基因突变与环境影响共同作用，导致晚年出现表型。虽然不能排除先天性孤立肾的多基因原因，但由于严格的多因素条件对后代的风险高于预期，因此可能性较小[30.］.另一方面，rdg的突变六点二和Bmp4仅在欧洲非综合征CAKUT人群中3%的儿童中发现，包括单侧肾发育不全和肾发育不全[48］.高可变性和低渗透率六点二和Bmp4本研究观察到的突变与推测的CAKUT多基因遗传一致。不幸的是，诸如“不完全外显”或“变量表达”这样的术语并不能解释一种生物机制，而是我们无知的标签。

4．5.环境

宫内环境与CAKUT有关。在小鼠妊娠开始时开始的母亲低蛋白饮食改变胚胎后肾中rdg的表达并减少肾元数量[76］.母体低蛋白饮食可能导致肾脏发育不全的机制之一是糖皮质激素浓度的增加通过胎盘类固醇代谢酶的下调11β-羟基类固醇脱氢酶2 [96］.另一机制可能涉及胚胎肾中血管紧张素II含量的下调[97］.母体在妊娠期间钠摄入量过高或过低都会导致关键rdg的异常表达，并减少后代肾小球的最终数量，使其在以后的生活中容易患高血压[98］.已证实的导致儿童CAKUT的其他因素包括母亲在妊娠期间使用可卡因或酒精(图)1） ［99，One hundred.］.缓激肽在妊娠期高盐摄入引起的肾脏发育不良的发生B2受体-缺陷小鼠证明了环境因素可能与单基因突变共同作用导致CAKUT的原理[101］.CAKUT与宫内环境改变相关的机制基础尚待进一步阐明。

5.CAKUT的诊断基因组学技术

目前有三种新技术可以加速非综合征CAKUT致病基因的发现:全基因组关联研究(GWASs)、外显子组捕获和下一代DNA测序。gwas避免候选基因的方法和地图找到整个基因组DNA标记位点(最常见的基因单核苷酸多态性(snp))与连锁不平衡(或发生一些组合的等位基因或遗传标记在人群中或多或少比预计将从一个随机的基于频率的等位基因形成单倍型)与CAKUT。虽然GWASs识别普通和罕见变异对非综合征CAKUT的影响的能力仍有待确定，但一般来说，GWASs很少成功地在特定多基因(常见)疾病中安全地提示特定基因[103］.外显子组捕获和新一代测序代表了疾病的遗传变异的作用的最全面的研究。外显子组代表一个基因的蛋白质编码子集。因为外显子在海港单基因疾病的突变[85％104]，外显子捕获(与人类外显子阵列进行DNA杂交，然后对捕获的DNA片段进行扩增)和连续的下一代测序(对捕获的和扩增的DNA片段进行大规模并行测序)将有助于识别导致cakut的等位基因[105］.尽管这些技术是肾脏病研究的一个基本进展，但它们成本高昂，需要专门的生物信息学软件进行严格的数据分析、解释和报告，并需要大量的患者来产生足够的统计能力。

6.关于卡库特遗传原因的现有知识状况的影响

大多数非综合征性CAKUT病例的病因尚不清楚。这些类型的CAKUT被认为是多因素的，是影响遗传易感个体的表观遗传和环境因素结合的结果。可以想象，单个给定RDG的多态性可能是连锁不平衡，附近的一个单独的致病基因突变。也许其他基因的多态性或突变必须共存才能导致CAKUT。应用GWASs、外显子组(以及随后的全基因组)捕获和下一代测序研究，使用适当的CAKUT表型，基于家庭的研究设计和适当的患者样本量，将有助于识别非综合征CAKUT的特定遗传决定因素，并评估它们的因果关系。需要建立全球多个中心的协作框架，解开CAKUT的遗传基础，为CAKUT患者及其亲属提供精准的遗传咨询，在详细了解疾病分子发病机制的基础上实现个性化医疗。

参考文献

1. A. Daneman和D. J. Alton，“肾脏异常的放射学表现”，北美放射学诊所，卷。29，不。2，pp。351-363,1991。视图:谷歌学者
2. K. Nakanishi和N. Yoshikawa，“人类先天性肾脏和泌尿道异常(CAKUT)的遗传疾病”，国际儿科，第45卷，第5期，第610-6162003页。视图:出版商的网站|谷歌学者
3. 北美儿童肾试验和合作研究，NAPRTCS年度报告，2010https://web.emmes.com/study/ped/annlrept/2010_Report.pdf．
4. 《ESPN/ERA-EDTA Registry UK Renal Registry》，2008年年度报告，http://www.espn-reg.org/．视图:谷歌学者
5. G. Ardissino, V. Daccò， S. Testa等人，“儿童慢性肾衰竭的流行病学:来自ItalKid项目的数据，”儿科号，第111卷4、第1部，第2 - 3页，2003。视图:谷歌学者
6. M. A. Lewis, J. Shaw, M. Sinha, S. Adalat, F. Hussain, and C. intra，“英国肾脏登记处第11年度报告(2008年12月):第13章英国儿科肾脏替代治疗人群的人口统计”肾临床实践号，第111卷1, pp. 257 - 267, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
7. S.服部，K. Yosioka，M.本田，和H.伊藤，“儿科终末期肾病患者日本全国登记数据的1998年报告”小儿肾脏学，第十七卷，第二期6，PP。456-461,2002。视图:出版商的网站|谷歌学者
8. A. Wiesel, A. Queisser-Luft, M. Clementi等，“通过胎儿超声检查检测先天性肾脏畸形:对12个欧洲国家709,030例新生儿的分析”，欧洲医学遗传学杂志，第48卷，第48期2，页131 - 144,2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
9. H.J.Baluart、A.B.Gruskin、J.R.Ingelfinger、D.Stablein和A.Tejani，“儿童肾移植后高血压的分析——北美儿童肾移植合作研究（NAPTCS）的报告，”小儿肾脏学，第8卷，第2期5，pp。570-573，1994。视图:谷歌学者
10. J. W. Groothoff，M.P.Gruppen，M. Offringa等，“儿童终末期肾病死亡的死亡率和死因：荷兰队列研究，”肾脏国际，第61卷，第2期，第621-6292002页。视图:出版商的网站|谷歌学者
11. M. hiroka, C. Hori, H. Tsukahara, K. Kasuga, Y. Ishihara, M. Sudo，“先天性小肾伴反流是男孩肾病的常见原因”，肾脏国际号，第52卷。3，第811-816页，1997。视图:谷歌学者
12. E. Garne，M.隆，D.韦尔斯利，一Barisic和EUROCAT工作组，“先天性肾积水：在欧洲产前诊断和流行病学”儿科泌尿外科杂志，第5卷，第5期。1，第47-52页，2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
13. a . Z. Weizer, a . D. Silverstein, B. K. Auge等，“从单一机构的放射学数据确定马蹄肾的发病率，”泌尿外科杂志第170卷5，页1722-1726,2003。视图:出版商的网站|谷歌学者
14. G.威廉姆斯、J. T.弗莱彻、S. I.亚历山大和J. C.克雷格，《膀胱输尿管反流》，美国肾脏学会杂志第19卷第2期5，页847-862,2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
15. S. K. Chowdhary, a . Lander, K. Parashar, J. J. Corkery，“单系统异位输尿管:15年回顾”，小儿外科国际，第十七卷，第二期8，pp。638-641,2001。视图:出版商的网站|谷歌学者
16. R. Song和I. V. Yosypiv，《先天性肾脏和尿道异常的遗传学》，小儿肾脏学第26卷第2期3, pp. 353-364, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
17. H.井，H.浅沼，S.宍户，北原S.和K.安田，“在肾脏和泌尿道，CAKUT的先天性异常的泌尿系统管理转变观念，”国际儿科第45卷第5期5，页634-641,2003。视图:出版商的网站|谷歌学者
18. A.附表，“肾脏异常及其发育起源”，自然遗传学评论，第8卷，第2期10，第791-802页，2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
19. J. E. Cain, V. Di Giovanni, J. Smeeton, and N. D. Rosenblum，“肾脏发育不全的遗传学:控制肾元捐赠机制的见解”儿科研究，卷。68，没有。2，第91-98，2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
20. S.Weber，V.Moriniere，T.Knüppel等人，“肾发育不良儿童肾脏发育基因突变的患病率：逃逸研究的结果，”美国肾脏学会杂志，第十七卷，第二期10，pp。2864-2870,2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
21. P. Saisawat, V. Tasic, V. Vega-Warner等，“通过对单侧肾脏发育不全患者候选基因的大规模平行外显子重测序，鉴定两个新的cakut导致基因，”肾脏国际，第81卷，第196 - 200,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学者
22. F. Costantini和R. Kopan，“塑造一个复杂的器官:肾脏发育中的分支形态发生和肾元分割”，细胞发育第18卷第2期5，页698-712,2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
23. C.Mendelsohn，“使用鼠标模型来了解正常和异常的泌尿生殖道发育”有机组织，第5卷，第5期。1, pp. 306 - 314,2009。视图:谷歌学者
24. A. Schuchardt，V.D'Gaati，L. Larsson-Blornberg，F. Costantini和V.Pachnis，肾脏和肠道神经系统的缺陷缺乏酪氨酸激酶受体Ret，“自然，第367卷，第2期。6461页，380-384页，1994。视图:出版商的网站|谷歌学者
25. S. Jain, A. Knoten, M. Hoshi等人，“在小鼠神经病变和肾脏畸形发病机制中关键RET适配器对接位点的器官型特异性”，临床研究杂志，卷。120，不。3，第778-790，2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
26. S. Arfeen, D. Rosborough, A. M. Luger和K. D. Nolph，“家族性单侧肾发育不全和局灶性和节段性肾小球硬化”美国中华肾脏病第21卷第2期6，pp。663-668,1993。视图:谷歌学者
27. B. Murugasu，B. R.科尔，E. P.霍金斯，S. H.布兰顿，S. B.康利和R. J.波特曼，“家族性肾性adysplasia，”美国中华肾脏病第18卷第2期第4页，490-494,1991。视图:谷歌学者
28. 埃克尔斯，贝利，艾伯特，沙利文，《阐明膀胱输尿管反流的遗传学:一种常见的家族疾病》，人类分子遗传学，第5卷，第1425-1429页，1996。视图:谷歌学者
29. O. Gribouval, M. Gonzales, T. Neuhaus等，“肾素-血管紧张素系统的基因突变与常染色体隐性肾小管发育不良相关”自然遗传学，第37卷，第2期9，页964-968,2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
30. E. McPherson， "先天性孤立肾患者家庭中的肾脏异常"医学遗传学，第9卷，第5期。5，页297 - 302,2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
31. M.Kobayashi，B.S.Kaplan，R.D.Bellah等人，“一个家族的漏斗状肾盂狭窄、多囊肾和肾盏扩张：临床观察和遗传分析，”美国医学遗传学杂志，第59卷，第59期2，pp。218-224,1995。视图:出版商的网站|谷歌学者
32. B. E. Hoskins, C. H. Cramer II, V. Tasic等，“EYA1和TCF2的错义突变是泌尿道畸形的一种罕见原因，”肾脏透析移植，第23卷，第2期。2，页777-779,2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
33. M. Nakayama, K. Nozu, Y. Goto等，“HNF1B改变与先天性肾脏和尿道异常相关”，小儿肾脏学，第25卷，第2期6，第1073-1079页，2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
34. J.昆兰，M.雷赛，T. Hudson等人，“在PAX2基因的常见变体具有降低的肾新生儿大小相关联，”美国肾脏学会杂志，第18卷，第6期，第1915-19212007页。视图:出版商的网站|谷歌学者
35. Z. Zhang, J. Quinlan, D. Grote et .，“胶质细胞来源的神经营养因子基因的常见变异不会影响健康新生儿的肾脏大小。”小儿肾脏学，第24卷，第2期6, pp. 1151-1157, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
36. Z. Zhang, J. Quinlan, W. Hoy等，“一种常见的RET变异与新生儿肾脏大小和功能减少有关，”美国肾脏学会杂志第19卷第2期10，第2027至2034年，2008年。视图:出版商的网站|谷歌学者
37. M.A.Skinner、S.D.Safford、J.G.Reeves、M.E.Jackson和A.J.Freemerman，“人类的肾再生障碍与RET突变有关，”美国人类遗传学杂志，第82卷，第2期2，页344-351,2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
38. H. Nishimura, E. Yerkes, K. Hohenfellner等，“血管紧张素2型受体基因在小鼠和男性肾脏和尿道先天性异常(CAKUT)中的作用”，分子细胞，第3卷，第2期。1，pp。1-10,1999。视图:出版商的网站|谷歌学者
39. K. Hohenfellner, T. E. Hunley, C. Schloemer等，“血管紧张素2型受体在输尿管的正常发育中是重要的，”小儿肾脏学，第13卷，第2期3，第187-191页，1999。视图:出版商的网站|谷歌学者
40. H. Hahn, S. E. Ku, K. S. Kim, Y. S. Park, C. H. Yoon, H. I. Cheong，“先天性阻塞性肾病遗传变异的意义”，小儿肾脏学，第20卷，第11期，第1541-1544页，2005年。视图:出版商的网站|谷歌学者
41. L. Rigoli, R. Chimenz, C. di Bella等，“血管紧张素转换酶和血管紧张素2型受体基因的基因型分布在意大利先天性泌尿系统疾病的儿童中，”儿科研究第56期6，页988-993,2004。视图:出版商的网站|谷歌学者
42. M. Hiraoka, T. Taniguchi, H. Nakai等，“没有证据表明AT2R基因紊乱在人类尿路异常中，”肾脏国际，第59卷，第59期4，页1244-1249,2001视图:出版商的网站|谷歌学者
43. M. T. F. Wolf, B. E. Hoskins, B. B. Beck等，“尿路异常(CAKUT) 96例患者尿调素基因突变分析”，小儿肾脏学，第24卷，第2期1，pp。55-60,2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
44. H. J. Cordell, R. Darlay, P. Charoen等，“原发性非综合征性膀胱输尿管反流的全基因组连锁和关联扫描”，美国肾脏学会杂志第21卷第2期1，页113-123,2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
45. M.Lacoste，Y.Cai，L.Guicharnaud等，“肾小管发育不良，一种导致羊水过少的常见常染色体隐性疾病：肾素-血管紧张素系统的作用，”美国肾脏学会杂志，第十七卷，第二期8，页2253-2263,2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
46. L. Peruzzi, F. Lombardo, A. Amore等，“低肾素-血管紧张素系统活性基因多态性和与后尿道瓣膜相关的发育不良，”泌尿外科杂志，第174卷，第174期。2，页713-717,2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
47. A. Stanković， M. Zivković， M. Kostić等，“CAKUT患儿组织中AT2R mRNA的表达谱”，临床生物化学号，第43卷。1-2, 71-75页，2010。视图:谷歌学者
48. S.韦伯，J. C.泰勒，P. Winyard等人，“SIX2和BMP4的突变相关联具有反常肾脏发育，”美国肾脏学会杂志第19卷第2期5，第891-903页，2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
49. K. Suzuki, R. Haraguchi, T. Ogata等，“1型和4型叉手/叉足畸形小鼠模型中的异常尿道形成”，欧洲人类遗传学杂志，第16卷，第5期。1, pp. 36-44, 2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
50. P. M. A. Groenen, G. Vanderlinden, K. Devriendt, J. P. Fryns，和W. J. M. Van De Ven，《人类的重新安排》CDC5Lt(6;19)(p21;q13.1)基因在多囊肾发育不良患者中的作用基因组学，第49卷，第49期。2，第218-229页，1998。视图:出版商的网站|谷歌学者
51. S. Abdelhak, V. Kalatzis, R. Heilig等人，“一种果蝇眼睛缺失基因的人类同源基因构成了branchio-oto-renal (BOR)综合征，并确定了一个新的基因家族，”自然遗传学，第15卷，第5期。2，页157-164,1997。视图:出版商的网站|谷歌学者
52. S. Jadeja, I. Smyth, J. E. Pitera等人，“弗雷泽综合征和小鼠脑脊髓泡中一个新突变基因的鉴定”，自然遗传学，第37卷，第2期5，页520-525,2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
53. T. Nakano，F. Niimura，K.Hohenfellner，E.Miyakita和I.Ichikawa，“筛选人类肾脏和泌尿道的先天性异常中BMP4和FoxC1基因的筛选”东海实验与临床医学杂志，卷。28，不。3，第121-126，2003。视图:谷歌学者
54. H. Van Esch, P. Groenen, M. A. Nesbit et al，“GATA3单倍不足导致人类HDR综合征”，自然，第406卷，第6794号，第419-4222000页。视图:出版商的网站|谷歌学者
55. T. Ulinski, S. Lescure, S. Beaufils等，“与肝细胞核因子-1相关的肾脏表型β（TCF2)的突变，”美国肾脏学会杂志，第十七卷，第二期2，第497-503，2006视图:出版商的网站|谷歌学者
56. T. H. Lindner, P. R. Njølstad, Y. Horikawa, L. Bostad, G. I. Bell, O. Søvik，“一种与肝细胞核因子-1伪pou域部分缺失相关的糖尿病、肾功能障碍和生殖器畸形的新综合征β，“人类分子遗传学，第8卷，第2期11，第2001至08年，1999。视图:出版商的网站|谷歌学者
57. P. Sanyanusin, L. a . Schimmenti, L. a . McNoe等，“PAX2基因突变在视神经缺损、肾异常和膀胱输尿管反流家族中的作用”，自然遗传学，第9卷，第5期。4，第358-364页，1995。视图:谷歌学者
58. J.Martinovic Bouriel、A.Benachi、M.Bonnière等人，”我们胎儿肾病胰腺癌中的突变，“美国医学遗传学杂志，A部分，第152卷，第2期。4，页830-835,2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
59. U. Grieshammer, L. Ma, a . S. Plump, F. Wang, M. Tessier-Lavigne, and G. R. Martin，“slit2介导的ROBO2信号将肾脏诱导限制在单个位点”，细胞发育，第6卷，第2期5, 2004年。视图:出版商的网站|谷歌学者
60. A. M. Bertoli-Avella, M. L. Conte, F. Punzo等，“ROBO2基因变异与家族性膀胱输尿管反流相关，”美国肾脏学会杂志第19卷第2期4, pp. 825-831, 2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
61. W. Lu, A. M. Van Eerde, X. Fan等，“ROBO2的中断与尿路异常相关，并具有膀胱输尿管反流的风险，”美国人类遗传学杂志，第80卷，第2期。4，第616-632，2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
62. T. C. Hart, M. C. Gorry, P. S. Hart等，“UMOD基因突变是髓性囊性肾病2和家族性幼年高尿酸血症肾病的原因，”医学遗传学杂志第39卷第3期12，页882-892,2002。视图:谷歌学者
63. E.贝内蒂，G.卡里迪，M.D。城等人，“幼肾结构具有新颖UMOD序列变体相关联，”美国中华肾脏病，第53卷，第53期2, pp. 327-331, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
64. D. Jenkins, M. Bitner-Glindzicz, L. Thomasson等，“UPIIIA、SHH、EFNB2和HNF1的突变分析β在持续性泄殖腔和相关肾脏畸形中儿科泌尿外科杂志，第3卷，第2期。1，页2-9,2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
65. 胡鹏，邓凤明，梁凤霞等，“尿路铂III基因消融导致尿路上皮小斑块、尿路上皮渗漏和膀胱输尿管反流，”细胞生物学杂志，第151卷，第5号，第961-9722000页。视图:出版商的网站|谷歌学者
66. P. M.A.Groenen，E.Garcia，P. deber，K. Devriendt，J.P.Fryns和W. J.M.Van De Vens，“结构，序列和染色体19人体USF2的局部化及其在多级肾功能不良患者中的重新排列”基因组学，卷。38，不。2，pp。141-148,1996。视图:出版商的网站|谷歌学者
67. J. F. O'Toole, Y. Liu, E. E. Davis等人，“在XPNPEP_3.它编码一种线粒体蛋白质，会发展成肾病样肾病。”临床研究杂志，卷。120，不。3，第791-802，2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
68. 输尿管芽分枝形态发生中的肾素-血管紧张素系统:机制的洞察小儿肾脏学第26卷第2期9, pp. 1499-1512, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
69. Nie，J.Sun，R.E.Gordon，C.L.Cai和P.X.Xu，“SIX1与TBX18协同作用，介导输尿管平滑肌形成，”发展，卷。137，没有。5，PP。755-765,2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
70. M. Marini, F. Giacopelli, M. Seri和R. Ravazzolo，“LMX1B和PAX2基因产物的相互作用提示甲-髌骨综合征差异表型可能的分子基础。”欧洲人类遗传学杂志，第13卷，第2期6，页789-792,2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
71. P. R. Fain, K. K. McFann, M. R. G. Taylor等人，“修饰基因在PKD1的表型表达中起着重要作用。”肾脏国际，第67卷，第5期4，页1256-1267,2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
72. A. Reimann, M. Pontoglio, P. Igarashi，“肝细胞核因子-1的作用β(HNF-1β) c端域在PKHD1(ARPKD)基因转录与肾脏膀胱发生生物化学杂志，第280卷，第11期，第10578-10586页，2005年。视图:出版商的网站|谷歌学者
73. M. A.加西亚 - 冈萨雷斯，L. F.梅内塞斯，K. B. Piontek等人，“遗传相互作用研究的共同途径链接常染色体显性和隐性多囊肾病”人类分子遗传学，第16卷，第5期。16，第1940-1950，2007年。视图:出版商的网站|谷歌学者
74. I. Kim, Y. Fu, K. Hui等，“纤维胱氨酸/多管蛋白通过调节多胱氨酸-2的表达和功能来调节肾小管的形成”，美国肾脏学会杂志第19卷第2期3，pp。455-468,2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
75. S.R.Patel、D.Kim、I.Levitan和G.R.Dressler，“含有蛋白质PTIP的BRCT结构域将PAX2连接到组蛋白H3、赖氨酸4甲基转移酶复合物，”细胞发育，第13卷，第2期4，页580-592,2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
76. S. J. M. Welham, P. R. Riley, A. Wade, M. Hubank, and A. S. Woolf，“母体饮食计划胚胎肾基因表达”，生理基因组学第22卷第2期1，页48-56,2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
77. S.罗塞蒂和P. C.哈里斯，“在常染色体显性和常染色体隐性多囊肾病基因型 - 表型的相关性，”美国肾脏学会杂志第18卷第2期5, pp. 1374-1380, 2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
78. M. Chaki, J. Hoefele, S. J. Allen等人，“440名nphp相关纤毛病患者的基因型-表型相关性”，肾脏国际，第80卷，第2期。11，第1239-1245页，2011。视图:谷歌学者
79. E. Denamur, A. L. Delezoide, C. Alberti等，“常染色体隐性多囊肾病胎儿和新生儿的基因型-表型相关性”，肾脏国际第77期4, pp. 350-358, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
80. “2型常染色体显性遗传性多囊肾病的基因型与肾功能的相关性”，美国肾脏学会杂志第14卷第2期5，页1164-1174,2003。视图:出版商的网站|谷歌学者
81. H. S. Lo, Z. Wang, Y. Hu等，“基因表达的等位基因变异在人类基因组中是常见的”，基因组研究，第13卷，第2期8，页1855-1862,2003。视图:谷歌学者
82. J. R. Sampson, M. M. Maheshwar, R. Aspinwall等，“结节性硬化症中的肾囊性疾病:多囊肾疾病1基因的作用”，美国人类遗传学杂志第61卷第1期4，第843-851页，1997。视图:谷歌学者
83. J. M. Shillingford, N. S. Murcia, C. H. Larson等人，“mTOR通路受多囊蛋白1调控，其抑制逆转多囊肾病患者的肾脏膀胱发生。”美国国家科学院的诉讼程序号，第103卷。14，页5466-5471,2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
84. A. Persu，M. Duyme，Y.皮尔松等人，“兄弟姐妹和双胞胎的比较支持用于ADPKD修饰基因的作用，”肾脏国际第66期6、2004年。视图:出版商的网站|谷歌学者
85. C. J. Mache, K. H. Preisegger, S. Kopp, M. Ratschek, and E. Ring， " De novo HNF-1 .β家族性发育不全肾小球囊性肾病的基因突变小儿肾脏学，第十七卷，第二期12，第1021-1026页，2002。视图:出版商的网站|谷歌学者
86. E.L.Edghill，C.Bingham，S. Ellard和A.T.Hattersley，“肝细胞核因子-1的突变β以及它们相关的表型。”医学遗传学杂志号，第43卷。1，页84-90,2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
87. L.Gresh，E.Fischer，A.Reimann等人，“多囊肾病的转录网络，”欧洲分子生物学组织，第23卷，第7期，第1657-1668页，2004年。视图:出版商的网站|谷歌学者
88. C. Bergmann, J. von Bothmer, N. Ortiz Brüchle等，“多个PKD基因突变可能解释早期和严重的多囊肾疾病，”美国肾脏学会杂志，第22卷，第11期，第2047-2056页，2011年。视图:谷歌学者
89. K. Tory, T. Lacoste, L. buren等，“Joubert综合征和肾炎患者的NPHP1和NPHP6高突变率:NPHP1突变患者中NPHP1和AHI1突变的潜在上位效应”美国肾脏学会杂志第18卷第2期5, pp. 1566-1575, 2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
90. C. L. Smith，“一个转变的范例:组蛋白去乙酰化酶和转录激活”，生物学论文集，第30卷，第2期1，第15-24页，2008。视图:出版商的网站|谷歌学者
91. A. Nottke, m.p. Colaiácovo, Y. Shi，“组蛋白赖氨酸去甲基化酶的发育作用”，发展第136期6，第879-889页，2009。视图:出版商的网站|谷歌学者
92. K. Surendran和R. Kopan，“基于染色质的肾上皮分化机制”，美国肾脏学会杂志，第22卷，第7期，第1208-1212页，2011年。视图:出版商的网站|谷歌学者
93. 组蛋白去乙酰化酶(HDAC)活性对胚胎肾基因表达、生长和分化至关重要。生物化学杂志第286卷第2期37, pp. 32775-32789, 2011。视图:谷歌学者
94. M. K. Skinner，“环境表观遗传跨代遗传和体细胞表观遗传有丝分裂稳定性”，表观遗传学，第6卷，第2期7, pp. 838-842, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
95. E. McPherson，J. Carey，A. Kramer等，“主导遗传肾脏adysplasia”，美国医学遗传学杂志第26卷第2期4，第863-872页，1987。视图:谷歌学者
96. S.K. Chan，P. R.Riley，K. L. Price等，“皮质类固醇诱导的肾瘤病发生与已知膀胱源分子的Deroculated表达有关，以及印度刺猬，”美国生理学杂志第298卷2, pp. F346-F356, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
97. L.L.Woods、J.R.Ingelfinger、J.R.Nyengaard和R.Rasch，“母体蛋白质限制抑制新生肾素-血管紧张素系统并对大鼠成年高血压进行编程，”儿科研究，第49卷，第49期。4，页460-467,2001。视图:谷歌学者
98. N. Koleganova，G Piecha，E Ritz等人，“高低速产妇盐的摄入量在怀孕后代ALTER肾脏发育，”美国生理学杂志第301卷第1期2, pp. F344-F354, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
99. M. Battin, S. Albersheim，和D. Newman，《子宫内接触可卡因后的先天性泌尿生殖道异常》，美国围产期医学杂志，第12卷，第2期第6页，第425-428页，1995。视图:谷歌学者
100. Q. Qazi，A. Masakawa，D. Milman等，“胎儿酒精综合征中的肾异常”，儿科，第63卷，第2期6，第886-889页，1979。视图:谷歌学者
101. S.S.El-Dahr，L. M. Harrison-Bernard，S. Dipp，I. V.Yosipio和S. Meleg-Smith，“Bradykinin B2含氟小鼠易于肾功能不良：肾脏发展中的基因环境相互作用”生理基因组学，第3卷，第2期。3，pp。121-131,2000。视图:谷歌学者
102. M. F. Schreuder, R. R. Bueters, M. C. Huigen, F. G. M. Russel, R. Masereeuw，和L. P. Van Den Heuvel，《药物对肾脏发育的影响》，美国肾病学会临床杂志，第6卷，第2期1, pp. 212-217, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学者
103. A. Köttgen，“肾脏学研究中的全基因组关联研究”，美国中华肾脏病第56期4, pp. 743-758, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
104. D. N.库珀，M.克劳切克和S . e。《人类基因突变的性质和机制》，刊于遗传疾病的代谢和分子基础Charles R. Scriver, W. S. Beaudet和D. Valle, Eds。，pp. 259–291, McGraw-Hill, New York, NY, USA, 7th edition, 1995.视图:谷歌学者
105. M.J.Bamshad，S.B.Ng，A.W.Bigham等人，“外显子组测序作为孟德尔病基因发现的工具，”自然遗传学评论，第12卷，第2期11，PP。745-755，2011。视图:谷歌学者

版权

版权所有©2012 Ihor V. Yosypiv。这是一篇发布在知识共享署名许可协议，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，但必须正确引用原作。