复发性CHEK2作为新的易感性基因的种系突变患者嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

文摘

目的。最近,嗜铬细胞瘤和副神经节瘤(PPGLs)强烈怀疑遗传性肿瘤,大约有40%的病人携带遗传突变。在缺陷发生腐败的癌症DNA修复和促进肿瘤发生,CHEK2强大的协会已经观察到。因此,本研究的目的是调查的影响CHEK2突变的可能在PPGLs致病性。方法。四个病人CHEK2以前发现的突变被招募,全外显子组测序。桑格测序被用来验证以及损失的种系突变杂合性(loh)体dna。免疫组织化学是用于分析CHEK2及其下游目标p53的表达Ser20(磷酸化p53)。结果。研究患者的平均年龄为44.25±11.18年,当时诊断。一个病人有多个肿瘤复发迅速,而两个有远处转移的病人。没有一个病人相关家族史。四个生殖系CHEK2确定突变(c.246_260del;c.715G >;c.1008 + 3 > T;并c.1111C > T)。所有的病人都预测致病或可疑致病突变。没有LOHCHEK2基因体dna的发现。此外,CHEK2蛋白质和其下游目标p53 Ser20肿瘤组织中表达。CHEK2的失活导致p53磷酸化的减少,这可能促进肿瘤发生。结论。第一次,CHEK2被认定为PPGLs易感性基因。然而,外显率CHEK2基因与genotype-phenotype相关需要调查。

1。介绍

神经内分泌肿瘤引起肾上腺髓质嗜铬细胞的嗜铬细胞瘤是称为(pcc),而extra-adrenal肿瘤起源于交感和副交感神经节的嗜铬细胞被称为副神经节瘤(pgl) [1]。pcc和pgl (PPGLs) /万/年,影响到约2 - 5患者的患病率约为1/300000到1/100000一般人群(2]。近年来,分子发病机制的这组病变明显先进。几乎40%的PPGLs患者携带遗传基因突变在越来越多的包括SDHA SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2, VHL, RET,马克斯,TEMEM127,跳频,NF1和KIF1B [3,4]。此外,基因如EGLN1、EGLN2 MDH2, SLC25A11,MERTK,DLST,KMT2D也显示出与PPGLs [5- - - - - -10]。值得注意的是绝大多数患者临床特征PPGLs家族史等多个肿瘤,和早期发病的年龄可能表明遗传发病,但是他们缺乏在任何已知PPGLs易感基因的突变。

细胞周期检查点激酶2 (CHEK2)位于染色体22 q12.1编码多功能激酶至关重要的细胞周期调控、DNA修复、细胞凋亡(11]。为了应对DNA损伤,需要CHEK2共济失调之间的桥接毛细管扩张变异与其下游效应器检查站(ATM)激酶;因此,CHEK2-deficient患者可能有腐败的DNA修复和守恒的突变,最终促进肿瘤发生[12]。然而,随着候选肿瘤抑制,CHEK2有助于各人类恶性肿瘤的分子发病机制。因此,杂合的CHEK2基因遗传突变一直在观察患者Li-Fraumeni癌症倾向综合症(LFS),与其他癌症如乳腺癌、结肠癌、甲状腺癌、膀胱癌、卵巢癌、胃癌、肾癌、前列腺癌(13]。因此,CHEK2推测是low-penetrance multiorgan癌症易感基因。

最近,全外显子组测序(韦斯)技术被用来检测生殖系变化的121名患者没有明确的致病基因突变。在我们以前的报告,使用新一代测序(上天)覆盖SDHA SDHB, SDHC, SDHD, SDHAF2, VHL, RET,马克斯,TEMEM127,分析了跳频,NF1和KIF1B队列314 PPGL患者(3]。其中,四个病人显示CHEK2基因的杂合突变。然而,最终的验证CHEK2基因被要求确定它作为一个新的候选人PPGLs易感性基因和潜在价值的遗传风险评估、预测和监测。因此,本研究旨在调查的影响CHEK2突变dna损伤途径和评估其可能在PPGLs致病性。

2。材料和方法

2.1。病人

PPGLs队列,4名患者(患者1、2、3、4)的变体CHEK2基因检测的韦斯。PPGLs群是来自北京协和医院2007年11月至2013年6月(所有121个病人的详细数据韦斯在这项研究中不提供)。收集血液样本和福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)肿瘤组织和部分收集从病人在获得书面知情同意。颁发的批准,这项研究是医院的医学伦理委员会,和本研究的结果也同意出版。外周血白细胞的DNA(ω血液DNA Midi设备,ωBio-Tek,美国)和FFPE肿瘤组织(Quick-DNATM FFPE装备,ZYMO研究、美国)从病人那里获得使用一个标准的过程CHEK2突变。

2.2。桑格测序的CHEK2基因

的四个突变CHEK2验证了基因检测到韦斯PCR扩增结合Sanger测序。PCR引物,扩增方法如表所示1。显著的序列CHEK2高度同源的假基因(CHEK2P1-5从第11外显子,外显子15),我们使用嵌套PCR扩增检测突变在第11外显子的病人4。所有的序列变异进行了研究,通过比较它们的参考序列CHEK2基因(NM_007194.4和NP_009125.1)通过NCBI的网站。

2.3。杂合性丢失(LOH)CHEK2在肿瘤组织中

PCR扩增和Sanger测序完成评估相应网站的LOH体dna的病人。然而,一个病人FFPE样本(病人4)是不够的;因此,只有三个病人FFPE肿瘤组织受到研究相应的外显子的CHEK2在体细胞突变DNA通过测序方法中提到的表2。LOH的支持突变纯合子CHEK2在场,杂合子意味着,在体细胞中相应的网站没有LOH DNA被发现。

2.4。CHEK2免疫组织化学

四个病人CHEK2突变也评估CHEK2 FFPE肿瘤部分蛋白表达的免疫组织化学(包含IHC)。简而言之,人类Anti-Chk2的部分是孵化主要抗体抗体(ab207446)(英国Abcam) 1/100稀释,紧随其后的是二次孵化的山羊anti-rabbit免疫球蛋白聚合物(pv - 9001 (ZSGB-BIO,中国))在1/500稀释。作为一个积极的控制,正常的腺和PPGL肿瘤组织受潮湿腐烂突变。

2.5。免疫组织化学的p53 Ser20下游目标

此外,CHEK2下游目标p53 Ser20(磷酸化p53功能CHEK2)表达式被包含IHC评估。短暂,部分被孵化与人类的主要抗体Anti-p53 Ser20抗体(ABP50383)(中国Abbkine) 1/200稀释,紧随其后的是二次孵化与山羊anti-mouse /兔免疫球蛋白聚合物(pv - 8000 (ZSGB-BIO,中国))在1/500稀释,而正常的腺的部分被用作一个积极的控制。

3所示。结果

3.1。临床表现

详细的四个患者的临床症状CHEK2突变如表所示3。4例患者中,3男1女病人。的患者在诊断时的平均年龄为44.25±11.18岁,在病人2只有30岁PPGLs发作的时候。患者1肾上腺和paraaortic多个肿瘤,手术后原位复发。两个有远处转移的病人(病人2:肝转移和患者4:骨转移);但是,没有病人有家族史。

3.2。突变的网站CHEK2

研究的患者中,4CHEK2遗传突变被发现,包括两个错义(c。715 g > A, p。E239K和c。1111C > T, p.H371Y), one deletion (c.246_260del, p.82_87del (<50 bp)), and one splice site mutation (c.1008+3A > T). The results of Sanger sequencing are shown in Figure1。美国医学遗传学(ACMG)指南是用来预测的致病性检测到四种变体。两个变异进行评估的致病性突变(病人2:c。715 g > A, p.E239K;患者4:c。1111C > T, p.H317Y), and the other two were as suspected pathogenic mutations (Patient 1: c.246_260del, p.82_87del; Patient 3: c.1008+3A > T). The detailed information about the detected mutations and ACMG evaluations are shown in Table4。值得注意的是,这四个病人没有其他PPGLs确认易感基因的种系突变。

致病性的证据ACMG提到在这个表如下:PS1:相同的氨基酸变化先前建立致病变种不管核苷酸的变化;PS3:完善的体外或体内功能研究支持破坏性影响的基因或基因产物;PM1:位于一个突变热点和/或关键的和完善的功能域(例如,一种酶的活性部位)没有良性的变化;PM2:缺席控制(或以极低的频率如果隐性)外显子组测序项目,1000人基因工程,或外显子组聚合财团;PM4:蛋白质长度变化的结果在坐标系删除/插入nonrepeat地区或止损变异;PM6:认为新创,但没有确认亲子鉴定、生育;项目:多行计算的证据支持一个有害的影响基因或基因产物(保护、进化、拼接的影响,等等);PP5:最近有信誉的来源报告致病变种,但证据不可用实验室进行独立评估。

3.3。LOH的CHEK2在肿瘤组织中

FFPE肿瘤组织,三个突变检测外周血DNA的网站在体细胞杂合的DNA(注:病人4 FFPE不足肿瘤组织)(图2)。结果证实没有LOHCHEK2基因的患者进行了研究。

3.4。免疫组织化学的p53 Ser20 CHEK2蛋白和下游目标

与正常肾上腺或PPGL肿瘤组织部分受潮湿腐烂突变(细胞核CHEK2染色阳性),结果CHEK2免疫组织化学-在所有的病人,除了部分细胞质是弱阳性病人4。这一发现表明CHEK2蛋白不表达或灭活肿瘤组织(图3)。下游目标p53 Ser20免疫组织化学染色结果是原子核对病人不利(除了部分细胞质积极性的病人2和4),与正常腺体组织的积极控制。这些发现进一步证实CHEK2的失活可能导致p53蛋白的磷酸化(图的减少活动4)。因此,p53蛋白的异常磷酸化可能影响生物功能和可能导致肿瘤发生。

4所示。讨论

我们曾证实CHEK2基因突变PPGLs占3.3%(4/121)的患者,在致病相关基因的突变没有检测到,而在1.3%(4/314)的PPGLs病人招募群从北京协和医科大学医院,频率相当于几PPGLs易感基因包括识别SDHA,TMEM127,马克斯,跳频被发现(14- - - - - -17]。值得注意的是CHEK2基因突变可能与遗传背景有关PPGLS, 4,三个病人CHEK2突变了多个肿瘤或恶性发展。

因为检查点缺陷导致改变遗传信息的积累和致癌作用的核心特性,这些dna损伤检查点通路已经感兴趣的领域的癌症生物学(18]。守恒的dna损伤激活激酶中发现到目前为止,CHEK2的过程中扮演着重要的角色在实现检查点的许多方面的反应,与各种癌症的发生(19]。CHEK2蛋白质包含三个不同的功能域:(1)平方/ TQ-rich, forkhead-associated(2),(3)和丝氨酸/苏氨酸激酶结构域(20.]。图5显示的模式CHEK2基因和四个检测到突变的位置。然而,除了旁边的一个突变在场平方/ TQ-rich域,所有其他人都在激酶域。

发现四个生殖系的变种CHEK2在这项研究中导致减少CHEK2蛋白质的表达,表明改变导致功能丧失致病性。尽管在PPGLs,的功能CHEK2基因没有特征;然而,CHEK2细胞增殖和肿瘤抑制作用已经被各种报告证实。香港等人建立了一个chek2 - 1100 delc突变体,促进胃癌细胞增殖,迁移和入侵,钙粘蛋白和调节波形蛋白表达的差别,对这些基因,这表明其可能作用改变生物行为上皮间充质转变(EMT) [21]。另一项研究报道了小说反复CHEK2-Y390 C突变在中国人口与患乳腺癌的风险增加有关。突变蛋白的进一步研究报道的无能导致缺乏磷酸化CDC25 Ser178和p53 Ser20 DNA损伤后,导致异常的细胞凋亡和检查点修复(22]。在目前的研究中,我们还发现p53不能磷酸化由于CHEK2突变研究四个病人,表明变异CHEK2蛋白质无法有效地结合并使磷酸化底物。

其中四个突变发现在目前的研究中,两个错义突变之前被报道。在2003年,突变CHEK2-E239 K首次提到前列腺癌(23]。氨基酸的改变磷酸化的激酶激活域大大改变p53在dna损伤信号,而野生型CHEK2完全保留CHEK2激酶活性电离辐射后,只有50%的反应是恢复突变组(24]。后来这种研究突变检测在乳腺癌患者和非霍奇金淋巴瘤(25,26]。另一个突变CHEK2-H371Y发现在我们的研究中被证实为乳腺癌风险变体在2011年,患者总数的4%。减少大约50%时观察到的自身磷酸化功能分析,转磷酸CHEK2活动CHEK2-H371Y突变(27]。其他两个变体即p。82年_87del和c。1008 + 3 >T在我们的研究中没有发现报道在数据库中。都有高致病性ACMG评估的,这表明这些CHEK2突变可能是有害的,因为他们可能会影响蛋白质的结构和激酶结构域。此外,未发现loh这些相应网站的研究四个患者CHEK2突变。此外,haploinsufficiency占主导地位的负面影响造成的,或蛋白质空间结构的变化与变异氨基酸折叠,只能导致功能异常的一个等位基因变体(28,29日]。

在目前的研究中,缺乏家庭历史四个谱系等基因的研究MDH2,BAP1,DLST,或SLC25A11(6,9,10,30.]。然而,在新创突变或low-penetrance继承,后者是经常与PPGLs [6,31日]。另一方面,由于遗传学的进步,和家庭综合症种系突变是已知与零星的8 - 24% PPGLs [2]。PPGL生殖系测试是现在普遍建议,除了PPGLs发病机制的潜在作用,生殖系变异检测的患者临床上定义为零星可能有助于发现未知的存在multineoplasia遗传性疾病(32,33]。

目前的研究有以下的局限性。首先,由于后续一年的限制,我们没有观察到其他多个肿瘤患者在这些CHEK2突变或他们的家庭成员。第二,从患者的血液白细胞dna的父母没有获得;因此,我们不能确定如果突变从头起源。第三,所有CHEK2变异体细胞中发现DNA是杂合的;因此,潜在的机制导致的异常功能只有一个等位基因变异应该进一步研究。最后,在包含IHC CHEK2表达的结果,肿瘤或正常肾上腺组织,基质细胞,如血管内皮细胞,没有染色阳性。这些发现在CHEK2染色也讨论了在先前的研究34- - - - - -37]。因此只有积极或消极的染色的肿瘤细胞比较和分析。

5。结论

总之,我们已经确定了四个生殖系变异,功能上妥协CHEK2,这表明CHEK2作为PPGLs易感性基因。然而,由于数量有限的病人和低流行率CHEK2突变,更多情况下需要验证的外显率和PPGLs genotype-phenotype相关性。

数据可用性

数据可以要求通讯作者的手稿。

的利益冲突

作者声明,这项研究是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

确认

这项研究是由中国国家自然科学基金(批准号81770427和81770427)和凸轮创新医学科学基金(批准号2017 - i2m - 1 - 001)。

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