国际内分泌学杂志
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国际内分泌学杂志/2020/文章

研究论文|开放存取

体积 2020 |文章的ID 4329791 | 9 页面 | https://doi.org/10.1155/2020/4329791

p.Gln318X和p。的主要变异体为Val281LeuCYP21A2基因在儿童特发性早产阴毛初现

Mahdieh Soveizi,1 Nejat Mahdieh,1,2,3. 晓月Setoodeh,2,3. Fatemeh Sayarifard,2,3. Farzaneh Abbasi,2,3. Himangshu S.玻,4 Bahareh拉巴尼,1,3. 和 阿里·拉巴尼2,5

1Rajaie心血管医学和研究中心，伊朗医学科学大学，德黑兰，伊朗

2增长与发展研究中心，医学科学的德黑兰大学，德黑兰，伊朗

3.Cardigenetic研究中心，Rajaie心血管医学研究中心，医学科学的伊朗大学，德黑兰，伊朗

4儿童医疗中心医院，卓越中心，德黑兰医科大学，德黑兰，伊朗

5生物医学科学，医学，萨凡纳，GA，美国美世大学医学院

学术编辑器:达里奥·德·Biase
收到了 2019年12月23日
修订 2020年3月16日
接受 2020年4月13日
发布时间 2020年5月15日

抽象

过早的阴毛初现（PP）是性头发的儿童青春期前的外观。该PP的表型可以归因于非经典先天性肾上腺增生（NC-CAH）。在这项研究中，我们调查的作用CYP21A2伊朗人群中PP患者的基因变异。对40例临床诊断为PP的患者(男性13例，女性27例)进行分子检测CYP21A2基因变异。对样品进行直接测序。此外，对于案件进行基因剂量分析。14例（35％）有p.Gln318X和p.Val281Leu，其中有10％的监管变种的突变。将约10％的患者为纯合子（NC-CAH）。患者78.5％（11/14）具有trimodular RCCX其中5例有两个拷贝CYP21A1P假基因。p.Val281Leu的患病率在PP患者比p.Gln318X高。结论，CYP21A2变体检测在PP表型的基因诊断的影响。的遗传特征CYP21A2基因对于PP和NC-CAH携带者的变异表型表征和遗传咨询具有重要意义。

1。介绍

过早的阴毛初现（PP）是由8年女孩和9岁的男孩岁以前的性阴毛早熟的外观呈现不早熟或男性化[的迹象1,2]。临床症状通常包括先进骨骼成熟，增加的生长速度，腋毛的存在，痤疮，油性发质，这被称为过早肾上腺功能（PA）成人大汗腺分泌。然而，命名为PP阴毛的外观与PA孩子的主要症状和一半阴毛或腋毛[1,3.]。通常，PP主要表现为非典型先天性肾上腺增生(NC-CAH) [4]。但被判断基础上的性早熟和NC-CAH [排除5]。诊断和治疗控制是最终高度很重要。此外，女性可能在老年阶段呈现多毛症和不规则月经的更sympotms [5]。

在性早熟中，网状带的提前成熟导致了青春期肾上腺雄激素水平的升高[6]，主要是脱氢雄酮（DHEA）及其硫酸酯（DHEAS）。多数患儿有PP早期特发性雄激素水平[5]。不同的诊断标准导致PP，包括acth刺激试验和17-羟基孕酮(17-OHP)水平[7,8]。PP可以归因于NC-CAH [0-40％5,9]在不同的种族。NC-CAH，被称为迟发性CAH（LOCAH），主要是由于P450c21（21-羟化酶）缺乏继承的常染色体隐性遗传。这主要是由于在突变CYP21A2基因[10]。缺陷在其他基因编码类固醇合成酶，例如3β羟基类固醇脱氢酶（HSD3B2），17羟化酶，17，20裂解酶，细胞色素P450氧化还原酶（POR），脱氢表雄酮（DHEA）11,12]，磺基转移酶（SULT2A1）13]，和PAPS合成酶2（PAPSS2）14]可影响肾上腺雄激素的生化途径[6]。

超过250个突变在被描述CYP21A2基因在人类基因突变数据库（HGMD：http://www.hgmd.org)。常见的突变CYP21A2基因是负责伊朗人群突变[约75％15]。

分子测试是筛选患者PP症状的孩子谁是携带者有用的;它也可能是将来的妊娠的管理很有帮助。早期的分子检测，因此，用于谁没有表现的症状还没有孩子。

在这里，我们调查了儿童PP在伊朗人口找出来的效果CYP21A2在PP的突变，以及患者的基因型 - 表型特征。

2。材料和方法

2.1。临床评价

四十无关的儿童，其中包括27名女性和13层的男性临床诊断为PP，简称卓越与成长与发展研究中心的儿科中心从2015年开始研究对象，以2016年的临床评价是由儿科内分泌学家进行。这项回顾性研究经儿童医学中心医院，卓越的德黑兰儿科中心的伦理委员会。知情同意是从患者和父母或未成年人监护人拍摄。家族病史和临床评价记录了每个病人。生化检查也为病人进行。

2.2。基因检测

取外周血5ml，用盐析法提取DNA [16]。编码，监管，外显子区域，和内含子的边界CYP21A2通过特异性引物[扩增15,17]。直接测序应用ABI序列分析仪（ABI 3500，应用生物系统公司，美国）进行。缺失/基因转换和复制是基于MLPA（MRC-荷兰，荷兰）分析对患者进行的。

遗传分析采用参考基因NM_000500.7。变异的命名是基于人类基因组变异命名法(HGVS)。由于样品不可用，未进行分离分析。

2.3。多序列比对

利用UniProt多重比对(https://www.uniprot.org/)。不同的旁系同源体之间的保护进行了研究。

2.4。功能和结构分析

利用蛋白同源/相似识别引擎(protein homology/ similarity recognition engine, PHYRE2)比较CYP21A2 (UniProtKB/Swiss-Prot: P08686)的蛋白序列，对其进行结构和功能分析[18]。

2.5。Interactome分析

通过研究蛋白质的相互作用，我们发现在系统通路中，蛋白质与其他蛋白质之间的因果关系[19]。这是研究的酶的类固醇生物合成途径和相互作用，因此在疾病的基因相互作用。

3.结果

3.1。临床评价

经儿科内分泌专家临床诊断的患者均纳入研究。PP查体证实。基因型阳性患者的临床评价及生化分析见表1。雌性包括的71％的病人（10）。The mean age of diagnosis was 6 y, 11 m ± 12.4 m for the patients. The presenting sign and symptoms mostly included pubic hair and axillary. No sign of breast bud in girls or an increase of testicular size in boys withCYP21A2基因突变是在案件中发现。骨龄对每个患者进行了评估（表1）20]。在基因型阳性患者中观察到男性化和CAH的迹象。骨龄，以实际年龄比也确定了病人。The mean height of the positive cases was 129.14 ± 12.07 cm. In addition, the mean weight was 30.31 ± 8.3 Kg. The biochemical and hormonal analysis was performed for each patient for the clinical diagnosis.
没有 性别 参考年龄（岁） 家史 临床特点 NT。更改 AA变化 位置 Zygoisty /模块
阴毛阶段 骨龄 身高/厘米 身高SDS 重量/公斤 权衡SDS 身体质量指数 BMI SDS BA / CA 腋窝 F1(μg / dL) 17-OHP（纳摩尔/ L） T (ng / dL) AE（毫微克/ dL）的 DHEA（微克/升） ACTH刺激皮克/毫升 韩 FSH E2
1 F 6,2 m 没有 II 7 109 -1.369 17 −1.314 14.3 −0.665 1.12 我，成人气味 3. 4.5 NA 3. 400 1,5,2 0.6 1 2，6，10 c.844 G > T p.Val281Leu Exon7 Hom /三
2 米 8、6米 + II 12 140 1.725 46 3.169 23.46 2.992 1.41 II 19 17.5 - - - - - - 1.7 284 17日,21日,25岁 0.6 1.5 - - - - - - c.844 G > T p.Val281Leu Exon7 Hom /三
3. 米 6,10 m 没有 我 6、6米 122 0.23 23 0.164 15.45 0.004 1.08 没有 5 1.2 0.1 0.8 200 0.3，1.5，4 1 1.4 - - - - - - c.844 G > T p.Val281Leu Exon7 Hom /三
4 米 5 没有 II 7 108 -0.423 20 0.639 17.14 1.335 1.4 成人的气味 5 4 - - - - - - 3. 200 5 6 3. 0.3,1 c.-296T > C - - - - - - 5′UTR 力宏
c.-295A > C 5′UTR 力宏
c.-284A > G 5′UTR 力宏
c - 282 t > G 5′UTR 力宏
C - 196 t > C 5′UTR 坎/ BI
5 F 6,11 m 没有 没有 9 130 1.774 31.5 2.064 18.64 1.594 1.3 II 3. 13 - - - - - - 7.9 - - - - - - - - - - - - 0.3 1 - - - - - - c.955 C > T p.Gln318X Exon8 Het
c.844 G > T p.Val281Leu Exon7 HET /三
6 F 7,02 m + III 7,10米 126 0.588 42.2 3.286 26.58 3.759 1.09 没有 10 0.9 0.15 0.5 350 NA 0.3 1 5 c.-296T > C - - - - - - 5′UTR Het
c.-295A > C 5′UTR Het
c.-284A > G 5′UTR Het
c - 282 t > G 5′UTR Het
C - 196 t > C 5′UTR Het / bi
7 F 7、3 m 没有 II 7 124 0.316 24 0.269 15.61 0.088 0.96 II 11 1 0.2 1.5 200 3、7、10 0.9 1 5 c.-296T > C - - - - - - 5′UTR Het
c.-295A > C 5′UTR Het
c.-284A > G 5′UTR Het
C - 196 t > C 5′UTR Het / bi
8 F 7 没有 IV 11 143 2.932 33.6 1.732 16.43 0.417 1.42 二，成人气味 6 0.3 0.1 0.4 250 NA 0.2 2 8 c.-296T > C - - - - - - 5′UTR Het
c - 447 a > G 5′UTR HET /三
9 F 6,5 m 没有 II 6 122 0.758 22 0.231 14.78 -0.349 0.92 没有 5 1 - - - - - - 1.3 180 - - - - - - 0.9 1 5 c.844 G > T p.Val281Leu Exon7 HET /三
10 F 5,6 m 没有 II 9 123 2.195 31.5 3.047 20.82 2.707 1.64 成人气味过高度 6 3.05 - - - - - - 1 1000 0.5,5.0,5.7 1 1 - - - - - - c.844 G > T p.Val281Leu Exon7 HET /三
11 F 9 没有 III 10 135 0.408 33.5 0.975 18.38 1.02 1.11 我 - - - - - - 0.1 - - - - - - - - - - - - 700 0.1、1、4 0.5 3.5 15 c.955 C > T p.Gln318X Exon8 HET /三
12 F 8,5 m NA II 11 140 1.852 35 1.605 17.86 0.957 1.3 II - - - - - - 0.1 - - - - - - - - - - - - - - - - - - 0.1，2,9，32 0.5 3.0 50 c.955 C > T p.Gln318X Exon8 HET /三
13 F 7、6米 没有 II 10、9米 146 3.962 35 2.223 16.42 0.49 1.43 我 NA 1 NA 2 300 NA NA NA NA c.955 C > T p.Gln318X Exon8 HET /三
14 米 7 + II 9 140 3.453 三十 1.825 15.31 -0.128 1.28 我 10.5 0.2 0.01 0.9 300 0.2 1.3 2.3 4.6 6.5 1.0 - - - - - - c.955 C > T p.Gln318X Exon8 HET /三
T: testosterone (NR: 3–10 ng/dL); AE: androstenedione (NR: 0.28–1.75 ng/dL); E2: estradiol; F1: cortisol (NR: 5–23 μ克/分升）;F：女;L：男性;HET：杂合子;坎：纯合子;DHEA：脱氢表雄酮（NR：3-83 μ克/升）;ACTH: adrenocorticotropic hormone (NR: 25–100 pg/mL); 17-OHP: 17α-羟基孕酮(NR: 0.2-2.3 nmol/L);LH:促黄体激素;FSH:促卵泡激素;B:乳房;te:睾丸肿大,米 = months, NA = not available, BA/BC = bone age/bone chronological age. 根据人类基因组变异命名法，命名为p。Gln319Ter，常用作p。Gln318Ter以前的名称;和p。Val282Leu被命名为p.Val281Leu。
表格1
定义变异的患者的特征CYP21A2基因。
3.2。分子分析

完全，患者的35％（14例）表明CYP21A2变种。将患者分为基于CYP21A2基因型：（1）65％（n= 26)CYP21A2突变，（2）15％（n = 6) of patients with a mutation in one alleleCYP21A2， (3) 10% (n= 4例具有两个致病等位基因的患者的纯合子和NC-CAH，和2.5% (n= 1个复合杂合子)和(4)10% (n = 4) of patients with regulatory variants (Table1)。

十大案件进行共同CYP21A2在p位置的变量。Val281Leu (p。根据命名法是Val282Leu)和p。Gln318Ter (p。Gln319Ter)，占25%。其中3例为男性纯合子。Val281Leu，其中1例有PP家族史，基因剂量分析显示3份CYP21A1P假基因（复制）和的两个副本CYP21A2基因（正常）。这意味着，有一个假的重复。纯合规变种携带的两个副本CYP21A2基因。因为一个正常的人有两个副本CYP21A2基因，这名患者被认为是正常的，MLPA分析。

其中2例为杂合子。Val281Leu携带了两份CYP21A1P假基因（trimodular）。另外，4杂的情况下为p.Gln318X有三个副本CYP21A2(重复的)和一个CYP21A1P假基因。对该复合杂合子患者的定量分析显示该患者具有三模RXXC基因型。患者携带的杂合子调控变异有3个、2个和2个拷贝CYP21A2基因,分别。值得注意的是，调控变异的分离分析有助于区分每个等位基因变异的方向。患者基因型见表1。

3.3。蛋白质序列比对

Val282(被命名为Val281)和Gln319(被命名为Gln318)与其他物种的保护程度相一致(图2)1(一))。两种变异均高度保守;因此，任何改变都会影响这些位置的蛋白质功能。

（一个）
（一个）
（b）中
（b）中
图1
(a)来自UniProt蛋白家族成员的CYP21A2蛋白的多重氨基酸序列。如图所示，Val282是一种在不同物种间高度保守的氨基酸。此外，图中还描述了Gln319(称为Gln318)。盒内I-helix和J-helix(第二结构)的测定结果如图所示[21]。图（b）是基于Phyre2软件结构分析。第一行是氨基酸序列CYP21A2的（的UniProt P08686）。第二行显示的二级结构预测，这被确定为α螺旋，具有高置信度值（第三行）。同源性模型是基于d3czha1（细胞色素P450），具有100％的置信度和在第四行的氨基酸变化（比较）模板无序它是该装置不是动态的，具有低置信度。
3.4。结构与功能分析

除了文献中大量的结构和功能研究外，我们还进行了二氧化硅分析，以将常见变异的功能效应与表型的变量表达相关联。基于d3czha1 (Cytochrome P450)模板对Val282进行误义突变的二级结构分析。它是一个高度保守的螺旋结构域。氨基酸的变化导致了无序效应(图1)1 (b))。氨基酸变化的结构变化的严重程度并不十分显著。

通过3DLigandSite服务器工具Val282的功能分析中结合与降低值和改变的结合位点位点（图显示出一个缺陷2)。结合位点得分有显着性水平低（图2），但在位置Lys120一个结合位点被添加可能影响21-羟化酶的酶活性。


图2
p的正常(左侧)和突变(右侧)结合位点。3DLigandSite server预测CYP21A2蛋白中的Val281Leu。每个残基的平均距离在0-1.00之间，受这种置换影响，如图红框所示;在此预测的基础上，添加了一个新的结合位点Lys120。
3.5。Interactome分析

如21个羟化酶的相互作用所示CYP21A2是具有羟基的δ-5-类固醇脱氢酶，3β和类固醇Δ-isomerase2（HSD3B2）;细胞色素P450家族17，亚家族A多肽1，CYP17A1，细胞色素P450家族11，亚家族乙多肽1（CYP11B1），细胞色素P450家族11，亚家族乙多肽2，CYP11B2类固醇5 -还原酶多肽SRD5A1，类固醇硫酸酯酶同工酶S，STS(图3.)。这种蛋白-蛋白相互作用表明，这种相互作用中的其他基因缺陷可能导致疾病的发病和严重程度的表型变异。


图3
Protein-protein interactions of CYP21A2 protein depicted by STRING 10. HSD3B2 : hydroxy-delta-5-steroid dehydrogenase, 3 beta- and steroid delta-isomerase 2; HSD11B1 : hydroxysteroid (11-beta) dehydrogenase 1; CYP17A1 : cytochrome P450, family 17, subfamily A polypeptide 1; SRD5A1 : steroid-5-alpha-reductase, alpha polypeptide 1; STS : steroid sulfatase (microsomal), isozyme S.

4。讨论

PP具有未知病因。提出肾上腺雄激素和过敏类固醇激素的水平升高引起PP。突变CYP21A2和HSD3B2PP患者的基因已被描述[22- - - - - -24]。疾病的机制也还没有完全理解，但21-OH，17-OH，和17，20裂解酶和3B-HSD参与导致青春期的处理[6]。因此，参与PP的重要基因之一的基因分析在我国人口进行了调查。以前的研究都集中在频率CYP21A2突变的患者CAH伊朗[15]。在这项研究中，14名患者携带CYP21A2PP患者的基因变异。有趣的是，只有两个常见的变异，p。Gln318X(严重突变)和p。在Ghizzo的研究中，Val281Leu(轻度突变)负责呈现PP等。，这两种常见的变异的频率也更高[25]。本研究人群中杂合子严重变型(p. gln318x)的频率高于轻变型，而纯合子轻变型(p. val281leu)的频率高于轻变型，且无p.纯合子变型的病例。Gln318X在本研究中。问题是为什么这两种常见的突变会显示出PP表型?

如已知的，p.Gln318X导致浪费盐（SW）CAH在纯合状态。报告证实p.Gln318X变异的杂合子只多毛表型26]。Gln319位于21-羟化酶的j -螺旋上[21]（图1(一))。疏水相互作用的损失CYP21A2影响蛋白质稳定性和二级结构，导致酶失活和SW CAH [27]。结构稳定CYP21A2由一组的Gln481，Gln319（J-螺旋），和Leu446和Gln447（L-螺旋）的羰基氧的主链之间的氢键保持在C端。截短的链（p.Gln318X）不具有在C端的结构稳定性。如上所述，一些运营商不显示这些年来任何症状，但有些杂合子携带者显示NC-CAH形式[28,29]。以前在伊朗的研究表明病人携带杂合子p。NC-CAH病例中Gln318X变异[三十]。我们还描述了在不同患者心肌病的突变的基因型效应;作为报告，变体显示出扩张和肥大性心肌病的表型变异性[31]。

在另一方面，我们的系列表明，杂p.Gln318X患者的三大副本的安排CYP21A2基因。在PP表型可能是由于正常生产的21羟化酶的。RCCX的染色体的trimodular组织6占人口的14％。该trimodular RCCX占基因型阳性患者71％;因此，拷贝数变异可能影响基因型的表达。

另一个原因是，显示出受损/可变表型的杂合子变异受到其他基因/变异的影响[32]。杂合无意义变异体阻止CYP21A2合成。不呈SW型的患者表现为醛固酮合成，与21-羟化酶的合成相协调[33尽管研究表明，该mRNA合成在体外降低。有人建议，mRNA的Gln319的下游可以不携带易受核酸酶核糖体。然而，表观遗传和非遗传因素可能影响的能力来合成醛固酮。同样地，从基因21-羟化酶控制其生物合成的不同[34]。

作为相互作用组分析显示，其他基因可与类固醇和肾上腺生物合成基因相互作用;在它们之间的相互作用的任何变化可能会影响到表型。

在p.Val281Leu错义变异体引起NC-CAH 20-50％的酶活性。有在PP患者这种突变的报道[25,35]。在我们的研究中，对PP 15％患者进行p.Val281Leu。在由萨瓦斯Erdeve另一项研究中等，杂合子患者出现PP [36]。据悉CYP21A2突变增加了高雄激素血症的风险，尤其是在p携带者中。严重突变携带者的Val281Leu [35,37]。残留Val282位于I-螺旋[21)在CYP21A2基因在有限的空间。如果亮氨酸残基被取代时，链增长和原因在空间碰撞的长度（影响构象和反应性）的NC-CAH [27]。

为了解释，结构分析预测了表型的严重程度，但变异和复合杂合度可能表现出不同的活性。如果残基Val282与螺旋H的相互作用被破坏，则会影响螺旋I的疏水性，从而导致SV表型[27]。体外17-OHP和孕酮[比较38),在硅片预测活动(使用一个基于牛模型和人工晶体)ΔΔGs突变体的p。Val281Leu显示血红素与酶的结合受损[39]。此外，蛋白质的稳定性无影响[40]。在硅片功能分析表明亮氨酸替代的是破坏（图2)。拷贝数的变异也使预测p。在我们的结果中解释了Val281Leu。

以前关于携带调节变异的患者的报道只报道了CAH的简单病毒化形式[41,42]，但变化CYP21A2（：编号6，7，和8和4纯合的情况下杂例）调节区是在10％的患者用PP找到。

在硅片c位置变量分析。-447A>G的致病性水平也较低(补充表)1)。在体外和体内功能分析是需要证明该变体的真正致病性。转录活性在不同的位置的影响的上游CYP21A2基因[21]。患者PP其他变体在补充表呈现1。在硅片分析表明，与其他功能评估的变异相比，这些变异的影响在监管位置。这表明上游变异的影响，这可能导致PP，结合其他基因缺陷。

全世界的NC-CAH患病率在1 / 1000到1 / 100之间[43,44]。杂合子的频率似乎也很高。携带者身份不明，因此基因分型有助于对个体的正确诊断[45]。acth刺激的17-OHP常用于诊断，但由于浓度重叠，预测困难[46]。17-OHP的本研究中的值指定为雄激素过多症和载波状态的诊断;它不区分21-羟化酶缺乏的NC形式。正如所指出的，存在一个宽范围的17-OHP的值表达表型[47]。PP组NC-CAH发生率明显高于一般人群。有人提到，伊朗的CAH发病率很高[17]。因此，据估计，无声杂合子的频率可以是高的;突变的变种可以与变量表型的后代来表达。在我们的研究中，PP杂合的频率为15％;的频率CYP21A2 .世界上PP患者杂合突变也较多[35]。建议对新生儿和受影响家庭进行遗传筛查。

如已知的，PP的发展是与多个变体相关联的，特别是类固醇酶途径基因[6]。正是因此，建议检查所有善意的基因如HSD3B，CYP11B1,POR,星,MRAP,MC2R，SULT2A1,PAPSS2在未来的研究[10，参与了PP表型患者的类固醇生成途径。此外，不应忽视环境因素和表观遗传因素对雄激素表达和雄激素受体敏感性的影响，影响患者表型[48]。

在我们的病人中，基因型和表现型之间没有直接的关系。在本研究中，基因型阳性(部分被认为是NC-CAH)与其他PP患者之间没有显著的临床特征;我们不能根据临床特征来区分这两组[3.,5];然而，基因检测为酶缺陷提供了信息。因此，需要对更多的患者进行研究，并且需要一个详细的临床特征来将杂合子或纯合子的基因型与表型相关联。此外，分离分析可以解决遗传给孩子的特定等位基因的遗传。

5.结论

总之，遗传测试CYP21A2基因和其它相关基因被推荐用于PP个人。基因检测是建议对患者的阴毛初现和最终身高更早管理。受影响的女性可能是在其他青春期的表型的风险。因此，个人携带CYP21A2变种可以筛选有CAH的后代和其他相关表型的风险。接合性和拷贝数变化应在表型的可变表达被考虑。

数据可用性

支持本研究结果的数据可根据要求从通信作者处获得。

伦理审批

该研究已遵守所有相关的国家法规，制度政策，并根据赫尔辛基宣言的原则，并已获得医学科学的德黑兰大学。

泄露

Mahdieh Soveizi和Nejat Mahdieh都是第一作者。

利益冲突

作者有没有利益冲突与本稿件声明。

作者的贡献

所有的作者都接受这种提交的文稿和批准提交的全部内容负责。

致谢

作者要感谢实验室工作人员的帮助和耐心。这项工作得到了德黑兰医学科学大学增长与发展研究中心的支持，资助号为:87-02-80-7383。

补充材料

在上行的计算机分析在PP变体的患者中发现了这项研究。(补充材料)

参考

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