过早的阴毛初现（PP）是由8年女孩和9岁的男孩岁以前的性阴毛早熟的外观呈现不早熟或男性化[的迹象 1, 2]。临床症状通常包括先进骨骼成熟，增加的生长速度，腋毛的存在，痤疮，油性发质，这被称为过早肾上腺功能（PA）成人大汗腺分泌。然而，命名为PP阴毛的外观与PA孩子的主要症状和一半阴毛或腋毛[ 1, 3.]。通常，PP呈现非经典先天性肾上腺增生症的主要症状（NC-CAH）[ 4]. 它的诊断是基于排除性早熟和NC-CAH[ 5]。诊断和治疗控制是最终高度很重要。此外，女性可能在老年阶段呈现多毛症和不规则月经的更sympotms [ 5]。

性早熟，透明带的早熟网状导致青春期期间看到肾上腺雄激素的水平升高[ 6]，主要是脱氢雄酮（DHEA）及其硫酸酯（DHEAS）。多数患儿有PP早期特发性雄激素水平[ 5]。不同诊断标准导致PP，包括ACTH刺激试验和17-羟（17-OHP）水平[ 7, 8]。PP可能归因于0-40%的NC-CAH [ 5, 9]在不同的种族。NC-CAH，被称为迟发性CAH（LOCAH），主要是由于P450c21（21-羟化酶）缺乏继承的常染色体隐性遗传。这主要是由于在突变 CYP21A2基因[ 10]。缺陷在其他基因编码类固醇合成酶，例如3β羟基类固醇脱氢酶（HSD3B2），17羟化酶，17，20裂解酶，细胞色素P450氧化还原酶（POR），脱氢表雄酮（DHEA） 11, 12]，磺基转移酶（SULT2A1） 13]，和PAPS合成酶2（PAPSS2） 14]会影响肾上腺雄激素的生化途径[ 6]。

超过250个突变被描述在 CYP21A2基因在人类基因突变数据库（HGMD： http://www.hgmd.org）。常见的突变 CYP21A2基因是负责伊朗人群突变[约75％ 15]。

分子测试是筛选患者PP症状的孩子谁是携带者有用的;它也可能是将来的妊娠的管理很有帮助。早期的分子检测，因此，用于谁没有表现的症状还没有孩子。

在这里，我们调查了儿童PP在伊朗人口找出来的效果 CYP21A2在PP的突变，以及患者的基因型 - 表型特征。

PP具有未知病因。提出肾上腺雄激素和过敏类固醇激素的水平升高引起PP。突变 CYP21A2和 HSD3B2PP患者的基因已被描述[ 22- - - - - - 24]。疾病的发病机制还不完全清楚，但21-OH、17- oh、17、20-裂解酶和3B-HSD参与了导致青春期的过程[ 6]。因此，参与PP的重要基因之一的基因分析在我国人口进行了调查。以前的研究都集中在频率 CYP21A2伊朗CAH患者的突变[ 15]。在这项研究中，14名患者携带 CYP21A2在PP患者的基因变异。有趣的是，只有两个常见变异，p.Gln318X（严重突变）和p.Val281Leu（轻度突变），负责呈现PP。在由Ghizzo研究 et al。，这两种常见变异的频率也较高[ 25]. 在研究人群中，杂合子重度变异（p.Gln318X）的频率高于轻度变异（p.Val281Leu），但纯合子轻度变异（p.Val281Leu）的频率高于轻度变异（p.Gln318X）。问题是为什么这两个常见的突变显示了PP表型？

众所周知,p。Gln318X导致纯合子状态下的盐消耗(SW) CAH。报道证实了p的杂合子。只有多毛表型的Gln318X变种[ 26]。Gln319位于21-羟化酶的J-螺旋[ 21]（图 1(一)）。疏水相互作用的损失 CYP21A2影响蛋白稳定性和二级结构，从而导致无活性的酶和SW CAH [ 27]。在结构稳定性 CYP21A2由一组的Gln481，Gln319（J-螺旋），和Leu446和Gln447（L-螺旋）的羰基氧的主链之间的氢键保持在C端。截短的链（p.Gln318X）不具有在C端的结构稳定性。如上所述，一些运营商不显示这些年来任何症状，但有些杂合子携带者显示NC-CAH形式[ 28, 29]。伊朗以往的研究表明在NC-CAH的情况下携带杂p.Gln318X变异的患者[ 三十]. 我们还描述了一个突变在不同心肌病患者中的基因型效应；正如报道的，一个变异在扩张型和肥厚型心肌病中表现出表型变异性[ 31]。

在另一方面，我们的系列表明，杂p.Gln318X患者的三大副本的安排 CYP21A2基因。PP表型可能与21-羟化酶的正常产生有关。6号染色体RCCX的三叉结构占群体总数的14%。三叶RCCX占基因型阳性患者的71%，因此拷贝数的变化会影响基因型的表达。

另一个原因是，表示由其他基因影响的受损的/可变量表型的杂合的变体/变体的 32]. 杂合子无义变异阻止 CYP21A2合成。患者不呈现SW形式展示醛固酮合成，这意味着它们与合成21-羟化酶[兼容 33尽管研究表明，该mRNA合成在体外降低。有人建议，mRNA的Gln319的下游可以不携带易受核酸酶核糖体。然而，表观遗传和非遗传因素可能影响的能力来合成醛固酮。同样地，从基因21-羟化酶控制其生物合成的不同[ 34]。

作为相互作用组分析显示，其他基因可与类固醇和肾上腺生物合成基因相互作用;在它们之间的相互作用的任何变化可能会影响到表型。

p处的错义变体。Val281Leu在NC-CAH中引起20-50%的酶活性。在PP患者中有关于这种突变的报道[ 25, 35]. 在我们的研究中，15%的p p患者携带p.Val281Leu。萨瓦斯·埃尔德夫的另一项研究 等，杂合子患者出现PP [ 36]。据悉 CYP21A2突变增加高雄激素血症的风险，尤其是在p.Val281Leu携带者比严重突变的携带者[ 35, 37]。残基Val282位于I-helix [ 21]在 CYP21A2基因在有限的空间。如果亮氨酸残基被取代时，链增长和原因在空间碰撞的长度（影响构象和反应性）的NC-CAH [ 27]。

为了解释，结构分析预测表型的严重程度，但该变体和化合物的杂合的接合性可表现出不同的活性。残余物Val282影响疏水性在螺旋我如果与螺旋小时相互作用被破坏，这导致表型SV [ 27]。17-OHP与孕酮体外比较[ 38]以及 在网上预测活动(使用一个基于牛模型和人工晶体)ΔΔGs突变体的p。Val281Leu显示血红素与酶的结合受损[ 39]。此外，蛋白质的稳定性无影响[ 40]。 在网上功能分析表明，亮氨酸取代破坏(图 2). 拷贝数变异也使p.Val281Leu的表型预测复杂化，正如我们的结果所解释的。

对携带调节变异的患者以前的报告中只报CAH [简单男性化形式 41, 42]，但是 CYP21A2（：编号6，7，和8和4纯合的情况下杂例）调节区是在10％的患者用PP找到。

在网上在位置C-447A变体的分析“G也有低致病性水平（补充表 1）。在体外和体内功能分析是需要证明该变体的真正致病性。转录活性在不同的位置的影响的上游 CYP21A2基因[ 21]。患者PP其他变体在补充表呈现 1。 在网上分析显示，这些变异与其他功能评估变异相比，在监管地位的影响。这表明上游变异的影响，这可能导致PP，并与其他基因缺陷。

全世界NC-CAH的患病率在1/1000到1/100之间[ 43个, 44个]。杂合子的频率也似乎高。该运营商仍然不明，因此，基因分型有助于个人的正确诊断[ 45岁]。ACTH刺激的17-OHP经常用于诊断，但是这使得该预测困难的，由于重叠的浓度[ 46个]. 17-OHP在本研究中的价值明确了高雄激素血症和载体状态的诊断；它不能区分21-羟化酶缺乏症的NC型。如前所述，有一个广泛的17-OHP值表达表型[ 47个]。NC-CAH的频率似乎PP比一般人群高。需要提及的是CAH的频率在伊朗[高 17]。因此，据估计，无声杂合子的频率可以是高的;突变的变种可以与变量表型的后代来表达。在我们的研究中，PP杂合的频率为15％;的频率 CYP21A2 .世界上PP患者杂合突变也较多[ 35]. 建议对新生儿和受影响家庭进行基因筛查。

如已知的，PP的发展是与多个变体相关联的，特别是类固醇酶途径基因[ 6]。因此，建议检查所有真正的基因，例如 HSD3B、CYP11B1, POR, 星, MRAP, MC2R，结果2A1和 PAPSS2在未来的研究[ 10]，涉及PP表型患者的类固醇生成途径。此外，环境因素和表观遗传学对雄激素表达和雄激素受体敏感性的影响也不容忽视[ 48个]。

在我们的患者中，基因型和表型之间没有直接的关系。基因型阳性（有些被认为是NC-CAH）和其他PP患者之间没有明显的临床特征；根据临床特征我们无法区分这两组[ 3., 5]。然而，基因测试提供了用于酶的缺陷信息。因此，更多的患者应进行调查，并且需要详细的临床特征要么杂合子或纯合子的基因型相互关联的表型。此外，分离分析能够解决遗传给孩子的具体等位基因的遗传。

总之，遗传测试 CYP21A2基因和其他相关基因推荐用于PP患者。遗传检测建议用于耻骨弓和最终身高患者的早期治疗。受影响的女性可能有其他青春期表型的风险。因此，携带 CYP21A2变异可被筛选为具有CAH后代和其他相关表型的风险。表型的变异表达应考虑到接合性和拷贝数的变异。