当代胆道肿瘤的定制治疗

摘要

胆道癌是一种预后差且治疗手段有限的恶性肿瘤。卡培他滨最近成为一种有效的辅助剂;然而，晚期疾病的治疗仍局限于一线顺铂和吉西他滨化疗。最近全球对BTCs的基因组分析和分子分型的研究发现了大量可能具有预后意义和/或预测治疗反应的基因组畸变，一些靶向制剂在临床试验中显示了有希望的结果。因此，对BTCs患者的全面基因组分析的接受和将这些患者纳入篮子试验的扩展正在增长。这篇综述描述了目前批准的BTCs系统治疗方法，并提供了新出现的靶向和免疫治疗药物，以及目前正在进行临床试验的常规化疗方案的见解。

1.介绍

胆道癌（BTCS），包含胆管癌（CCA）和胆囊癌（GBC），是具有广泛的地理多样性相对罕见癌症[1]。胆管癌一般分为肝内肿瘤(ICC)和肝外肿瘤(ECC)，后者进一步分为肝门周胆管癌(PCC)和远端胆管癌(DCC) [2]。中华肠胃炎的发病率最高的国家，如中国和泰国，都是肝吸虫的流行地区[3.,4]。然而，CCA在大多数西方国家的发病率也在缓慢上升[5，可能是由于影像学技术和诊断的改进，以及脂肪肝和病毒性肝炎等慢性疾病负担的增加[6,7]。另一方面，GBC发病率最高的是智利，其中胆结石疾病是主要危险因素[8]。

不幸的是，BTCs预后极差，总体5年生存率为5-15% [9]。大多数病人在诊断时已无法切除或病情进展[10]。因此，全身治疗是他们唯一的治疗选择。除了BTCS的不同病因起源，它是公认的BTC亚型也是不同的肿瘤生物学[11- - - - - -13]和临床表现[2]。例如，患者ECC更可能表现为梗阻性黄疸，因此，他们的疾病可以在早期被诊断。对于那些谁做本可切除病变，手术可能是固化剂;然而，这些患者代表一小部分，复发率很高[14]。此外，复发的类型通常阻止进一步的治疗性切除[9,15]。还有就是，因此，为了更有效的治疗BTCS治疗一个巨大的未被满足的需求。

这篇综述介绍了BTCS和目前批准的全身治疗，下面这些罕见肿瘤的分子谱的最新进展，提供了深入了解一些正处于临床试验阶段的有前途的新制剂，以改善患者的治疗效果的目的。

2.胆道癌切除术后的全身辅助治疗

日本进行了第一次评估辅助化疗对切除的BTCs的益处的随机对照试验，纳入了切除的胰腺癌和壶腹癌患者[16]。该小组发现，患者胆囊癌谁接受术后丝裂霉素C和5-氟尿嘧啶的5年生存率（ )与单纯接受手术的患者相比( )在每个方案分析中，而不是意图治疗分析中(26.6% vs. 14.4%) ( )。然而，在其他类型的肿瘤中并没有发现明显的益处，而接受化疗的胆囊癌患者的生存率提高仅限于那些进行了“非治愈性”切除手术的患者。16]。随后对10项非随机回顾性研究的数据进行meta分析，包括总共3191名胆囊癌患者，支持术后化疗总体上的生存优势( ）;然而，所有辅助治疗(包括放疗和放化疗)的益处仅限于淋巴结和边缘阳性疾病患者[17]。此外，辅助治疗的生存益处似乎仅限于亚洲患者[17]。第二项荟萃分析，包括所有BTC亚组，只确定了辅助化疗对切除淋巴结阳性疾病患者的生存优势;然而，纳入的试验大多是非随机的回顾性研究[18]。支持在切除BTCS使用辅助化疗的缺乏可用的强大和前瞻性的数据意味着全球的做法不同。

在多中心相位III PRODIGE-12的研究中，其随机分配196名患者切除的BTCS要么组合吉西他滨和奥沙利铂（GEMOX）化疗或监视，在2017年报道19]。患者分层因素包括肿瘤位置分裂为ICC、ECC或GBC;R0和R1切除;淋巴结是否受累。无复发生存(RFS)的coprimary终点试验为阴性，GEMOX组的中位值为20.4个月，而监测组为18.5个月(HR 0.88;95%可信区间0.62 - -1.25; )。作者将可再生燃料标准差异如此之小的可能原因归结为风险比过高，设定在0.6。此外，在针对GBC队列结果的预先计划的亚组分析中，接受GEMOX治疗的GBC患者的RFS (HR 2.56)和中位总生存率(HR 3.39)明显更差(HR 2.56)。 )与监察相比( )。

BILCAP的研究报告也在2017年发布。在这项规模更大的英国III期研究中，447名切除的BTCs患者被随机分配给卡培他滨治疗24周或观察[20]。最常见的情况是，先招募DCC患者，然后招募ECC或PCC患者;相比之下，在PRODIGE-12研究中，只有8%的患者患有PCC。在意向治疗人群中，BILCAP对OS的主要终点没有达到统计学意义;然而，在每个方案组中观察到显著的OS差异(只有17名患者少于意向治疗组)，卡培他滨组的中位OS为53个月，而观察组的中位OS为36个月(HR 0.75)。在单方案分析中，介入组的RFS也明显长于监测组(HR 0.71)。有趣的是，在预先计划的亚组分析中，卡培他滨对男性和低分化疾病患者有显著的益处。淋巴结阳性患者也有受益的趋势;然而，这仅仅超出了统计显著性的水平。治疗的耐受性良好，两组患者的生活质量无显著差异。 The updated ASCO guidelines now recommend 6 months of adjuvant capecitabine for all patients with resected biliary tract cancer [21而NCCN则继续提倡个性化决策，并根据BTC亚型、淋巴结受累率和切除边缘状况推荐不同的策略[22]。

BILCAP研究的作者强调，由于BTC是一种罕见的疾病，当然可切除的BTC更罕见，所以这项研究需要10年才能完全积累。PRODIGE-12需要的病人更少，但招募工作仍然需要5年时间。同时,它变得清晰,并非所有胆道肿瘤生来平等,而雄性或低分化肿瘤和淋巴结可能从辅助化疗中获益最大,其他患者如GBC在PRODIGE-12最坏的结果可能需要一个完全不同的治疗策略。此外，还有一点很重要，那就是prodigy -12和BILCAP只从欧洲的中心招募，而BTCs的一些最高发病率出现在亚洲。鉴于这些肿瘤的不同病因，我们应该注意BILCAP在全球的适用性。BCAT研究是另一项III期研究，评估了单药吉西他滨对48个日本中心切除的BTCs患者的观察效果[23]。BCAT限于列入患者PCC或DCC。此外，辅助吉西他滨未能与安慰剂相比，在改善OS表现出显著的优势[23]。表1总结了在BTCs切除术后进行辅助治疗的完整的阳性和阴性试验。

在正在进行的随机ACTICCA-1的研究最近改变了控制臂从监视到卡培他滨以下BILCAP的结果。这将决定相对于单药卡培他滨是否有加顺铂+吉西他滨化疗集约化的临床受益于辅助治疗。鉴于PRODIGE-12，BILCAP和BCAT的结果迄今为止，似乎未来的研究设计也应集中于确定哪些具体特点，全球人口，或BTC亚型将最有意义的辅助化疗及强化或不获益。表2总结了一些正在进行的临床试验研究以下切除BTCS的辅助治疗。

3.全身性疾病晚期治疗

3.1。化疗

3.1.1。一线化疗方案

在ABC-02的研究中，横跨英国37个中心进行，建立顺铂和吉西他滨的护理方案在2010年的标准一线治疗晚期BTCS [24]。在这个随机III期研究中，410名晚期BTCs患者被分配接受单药吉西他滨或顺铂/吉西他滨双药，有一个明显的OS优势被证实是顺铂/吉西他滨比单药(11.7个月vs. 8.1个月;HR 0.64) (95% CI 0.52-0.80; )(24]。在日本患者中进行的一项相应的随机研究证实了该人群的受益[25]。然而，这两项研究的后续荟萃分析表明，患者表现不佳的状态可以从双不中受益[26，因此，目前的指南允许在这些患者中使用单药吉西他滨[2]。顺铂也可以通过在奥沙利铂肾损伤的情况下，取代的[2]。

由于ABC-02的枢转的结果，一些相II和III的研究已经评估组合各种靶向药物的潜在的额外益处，例如，厄洛替尼[27),帕尼单抗(28- - - - - -三十),西妥昔单抗(31,32]，贝伐单抗[33，以及cediranib [34]，具有双峰化疗。然而，在大多数情况下，这些人未选择的人群和结果为阴性或没有足够的说服力改变临床实践。的42例与FOLFIRINOX化疗在第一线治疗晚期BTCS的回顾性分析表明，该三元组方案是没有毒性增加有效的[35]。前瞻性II/III期阿米巴卡研究将研究在一线晚期使用FOLFIRINOX强化化疗是否会比吉西他滨/顺铂进一步改善预后[36)(表3.)。

3.1.2。二线化疗

由于先进的BTC和复发性胆道梗阻问题的侵略本性;它在历史上难以在试验对顺铂/吉西他滨进展后鲁棒评估进一步治疗。曾有一些证据表明从二线5-FU化疗配合患者可能的益处[37,38，但英国的结果此后，美国主导的III期随机ABC-06研究证实，与仅使用BSC相比，FOLFOX (5-FU和奥沙利铂)化疗加最佳支持治疗(BSC)的总体生存优势[39](6.2 vs. 5.3 months; HR 0.69) (95% CI 0.50–0.97; )。根据这些结果，FOLFOX + BSC很可能成为适合晚期BTC患者的二线方案。

3.2。胆道癌的基因组分析

最近来自世界各地的基因组测序数据显示，BTCs呈现出不同的突变景观[11- - - - - -13]。几乎一半的BTCs患者已被证明具有至少一种驱动突变，这可能代表一种治疗机会和/或一种预后生物标志物[13]。鉴于在未选择的人群中靶向药物的研究没有显示出显著的益处，这些基因组数据为在生物标志物丰富的人群中进行靶向治疗的试验提供了一种新的方法。

Javle等人使用FoundationOne平台将基因组突变模式与临床结果关联起来[11]。他们发现，最常见的异常基因取决于BTC亚型- tp53(占27%)在ICC中，KRAS(占42%)在ECC中，ERBB2(占16%)在GBC中，而FGFR突变(主要在ICC中检测到)与良好的预后相关[11]。随后，通过进行突变的综合聚类分析，对组织拷贝数，基因表达，和表观遗传数据从近500共同国家评估，CCA四个不同且独特的分子亚型已经出现[12]。簇1主要是富TP53和ARID1A基因改变、ERBB2扩增和CpG岛高甲基化的fluke阳性肿瘤，而簇4主要是富FGFR改变和CpG shore高甲基化的fluke阴性ICC [12]。有趣的是，该组还显示，CCA的分子亚型而非解剖亚型对预后的影响更大，而簇4肿瘤属于预后较好的类别[12]。这与Javle等人的研究结果一致，他们发现FGFR突变与OS改善相关[11]。使用MSK-影响平台的前瞻性分析还确定ICC和ECC [之间不同的分子模式13]。

这些基因改变和独特的分子亚型提供了潜在的治疗靶点，这些靶点可以被靶向药物利用，并支持实现所有晚期BTCs患者可用的基因组分析平台。MOSCATO-1试验是一项大规模前瞻性研究，对1000多个肿瘤样本进行了基因组分析，并对199名患者进行了基于基因改变的靶向治疗，其中18名患者为晚期BTC患者，并至少接受过一种前期系统治疗[40]。在这些18谁收到了匹配靶向治疗中，总反应率为33％，无进展生存期（PFS）为5.2个月【41]。此外，接受靶向治疗的患者的中位OS为17个月，远高于目前报道的二线治疗的中位OS [37]。与MOSCATO-1研究分析的其他肿瘤类型相比，在BTCs中也发现了高得多的潜在可操作突变率[41]。

鉴于组织样本的测序可能受到低肿瘤含量的限制，液体活检也被用于BTC的基因组分析。利用Guardant 360试验对138名患者样本进行循环肿瘤DNA (ctDNA)分析，在89%的患者中检测到至少1个基因组改变——最常见的是TP53、KRAS和FGFR2 [42，尽管与基于组织的BTC改变的一致性还有待证实。一个使用Guardant 360试验的全国性ctDNA基因组筛选平台目前正在日本招募并基于靶向性基因组改变将患者纳入临床试验[43]。

3.3。新兴的治疗目标

3.3.1。FGFR融合

FGFR基因融合出现在大约15%的非感染性ICC患者中[44，最常见的融合伙伴为BICC1和KIAA1217 [13]。它们导致典型下游信号的激活和已具有改进的存活相关[11]。Infigratinib（BGJ398）是将其在II期研究中患者的CCA和FGFR像差第一测试了有力的口服FGFR1-3激酶抑制剂[45]。61例有先进的CCA和FGFR像差（主要是FGFR融合， )结果显示ORR为14.8%，DCR为75.4%。有趣的是，所有经历放射反应的患者都有FGFR2融合，这表明BGJ398对这种致癌因素特别敏感。此外，副作用包括高磷酸盐血症、疲劳和口炎是可控的。另一种有效口服泛FGFR酪氨酸激酶抑制剂erdafitinib在患有CCAs和FGFR改变的亚洲患者中进行的II期研究的初步结果也显示，11名可评估患者的ORR (CR和PR)为45.5%，这是令人鼓舞的[46]。从erdafitinib副作用是类似于那些从BGJ398，最常见的，高磷血症，口腔炎，皮肤干燥，指甲疾病[45,46]。高磷酸盐血症似乎是FGF23一类效果，其参与磷酸盐代谢[47]。INCB054828，另一个泛FGFR，目前正在调查在打击吉西他滨+顺铂III期临床试验表明有前途的早期活动的患者CCA后（表3.)。ARQ087（derazantinib），非选择性多激酶抑制剂，其包括FGFR作为目标，最近也进入阶段III测试在经预处理的患者相后II数据从29例ICC，并用derazantinib治疗FGFR融合揭示5.7个月的中间PFS（95％CI：4.04-9.2个月）和20.7％的ORR [48]。

然而，正如经常看到的激酶抑制剂，继发性获得性耐药最终会发生。对于BGJ398药物，获得性耐药的机制已被确认为FGFR2激酶结构域内发生多克隆点突变，这是通过对治疗和疾病进展过程中患者的组织和无细胞循环DNA (cfDNA)的系列分析得出的[49]。另一个假定逃逸机制包括PI3K / PTEN途径[49]。TAS-120是一种高选择性的共价泛FGFR抑制剂是针对FGFR2的抗性突变活性。继承诺在早期阶段的研究中FGFR异常ICC临床活动[50]，TAS-120的患者ICC窝藏FGFR2基因重排在一线治疗进展后相II FOENIX-101研究目前正在招募（表3.)。展望未来，将FGFR2抑制与靶向PI3K/PTEN通路的药物结合也可能是合理的。

3.3.2。IDH突变

IDH1和IDH2突变存在于主要非感染性ICC的大约20％[12,13,51,52]。它们会导致2-羟基戊二酸(2-HG)的积累，导致肿瘤发生，可以在肿瘤和血液中测量[53]。Ivosidenib（AG-120）是在类口服，选择性可逆抑制剂IDH1的第一，其在晚期IDH1突变CCA（第一显示出效力 )在IDH1突变实体肿瘤的I期研究中[54]。6％的患者对治疗有部分反应，另外56％病情稳定。没有剂量限制性毒性，并且主副作用，包括疲劳和恶心，分别管理。The randomised phase III placebo-controlled ClarIDHy trial results have since demonstrated a PFS advantage in patients with IDH1-mutated CCA who have failed prior treatment who took ivosidenib 500 mg four times a day over placebo; 2.7 months compared to 1.4 months (HR 0.37; 95% CI 0.25–0.54; )(55]。疾病控制率（稳定疾病加部分响应）也在53％相比，在28％的安慰剂组的ivosidenib臂优越;有对OS的利益趋势，并与ivosidenib包括大多胃肠道反应，如恶心，腹泻和疲劳有关的主要副作用是可管理的。所述ClarIDHy试验结果是第一阶段III的数据显示，从抑制IDH1患者IDH1突变CCA益处。IDH1突变的ICC细胞已被证明是对达沙替尼极其敏感[56]，一个多靶点TKI目前批准用于治疗某些白血病，和II期试验中患者的IDH突变先进ICC的结果等待（表3.)。BAY1436032是另一个最近开发的药物，其在IDH1突变篮子研究正在研究用CCA队列（表3.)。鉴于2-HG会妨碍同源重组，并显示了灵敏度在临床前模型PARP抑制[57]，具有CCA队列另一IDH1突变篮研究也在评估PARP抑制剂奥拉帕尼是否可以影响ORR（表3.)。

3.3.3。DNA损伤修复机制和BAP1的突变

DNA损伤修复（DDR）途径是通过促进DNA修复，细胞周期阻滞和凋亡维护基因组的完整性至关重要。体细胞或种系改变到DDR基因不仅已被链接到癌变也代表一种能够在癌症治疗中被利用DNA损伤剂的敏感性增加。突变在DDR基因的患病率在BTCS普遍较低;然而，在BAP1，这是参与DNA双链断裂修复肿瘤抑制基因与非感染性的CCA [相关的突变12]，已成为潜在的目标[58]。一项II期篮子试验正在研究PARP抑制剂(niraparib)对BAP1突变和包括CCA在内的其他ddr缺陷癌症患者的临床益处(表)3.)。

3.3.4。错配修复缺陷，微卫星不稳定性和肿瘤突变负担

人们普遍认为，通过种系或体细胞突变表现出缺陷错配修复(dMMR)表达和不稳定微卫星(MSI)表型的肿瘤对检查点抑制免疫治疗有良好的反应。因此，PD1抑制剂pembrolizumab于2017年首次获得FDA的肿瘤不可知批准，用于治疗任何dMMR或msi高肿瘤[59]。而在中国，dMMR/MSI的比率仅为2.5% [60，包括PD1在内的上调免疫相关通路已在BTC的一个分子亚型中被报道(簇3)[12]其也胙从与抗-PD-1疗法治疗益处。事实上，在生物标志物选择的患者pembrolizumab的基调-028篮研究中，患者在BTC队列PDL1阳性肿瘤的17％达到部分反应[61]。主题016和主题158也评估了pembrolizumab在dMMR/ msi高肿瘤中的益处，在BTC组中ORR分别为53%和37% [60,62]。反应也耐用用的64％的2年OS（95％CI：53-79）在主旨-016 [60]。与此相反，在ORR，未被选定BTC患者主旨-158（ )只有5.8％[63]。这些结果支持在所有治疗晚期BTC的dMMR / MSI测试。

高肿瘤突变负担（TMB）也已经显示预测对免疫抑制关卡由于增加的新抗原呈现[64]。在对实体肿瘤(主要是肺癌和黑色素瘤)患者的回顾性分析中，42%的高TMB患者(定义为超过>20突变/ Mb (Mb))对检查点抑制治疗有客观反应，而低TMB患者只有2/46 [65]。CHECKMATE-848是目前招募的一项随机研究，研究检查点抑制与nivolumab、anti-PD1、ipilimumab、anti-CTLA4或单独nivolumab联合应用于包括BTC在内的实体肿瘤患者，高TMB定义为>15突变/Mb(表)3.)。这将决定相结合的策略导致增加临床获益是否在其他免疫原性“热”看到恶性肿瘤如黑色素瘤，并且对于患者受益，交叉是允许的。由于看好响应免疫迄今为止，有，当然，对于合并检查点抑制化疗和随机相的强有力的理由III TOPAZ-1研究将评估是否吉西他滨和卡培他滨与durvalumab，抗PDL1，将改善OS相比，在1安慰剂^ST线未被选择的患者的BTC（表3.)。

过继免疫疗法的作用，即收集患者自身的肿瘤浸润淋巴细胞，然后将其注入其中以增强免疫反应，目前也正在一些胆道癌患者的临床试验中进行研究3.)。在一个病例报告中，一位淋巴结阳性的病人在手术中接受了cd3激活的T细胞和树突状细胞的辅助治疗，并且在3年半后仍然存活[66]。转移性疾病的一个沉重的负担另一患者用其识别癌细胞上的ERBB2表位和经历治疗的持久反应将其对疾病进展概括CD4 + T细胞处理[67]。

3.4。其他潜在的目标

3.4.1。ERBB2 (HER2)畸变

ERBB2/HER2畸变在3.9-8.5%的最常见的fluker阳性肿瘤CCAs和16%的GBC中检测到，并与较差的预后相关[11,12]。有几种her2靶向药物具有明确的安全性，已被批准用于治疗一些恶性肿瘤，如乳腺癌和胃癌;然而，到目前为止，接受HER2定向治疗的BTCs存在HER2畸变的唯一迹象是回顾性研究[68]，和功效尚未在前瞻性试验来确认。的HERB试验是HER2抑制剂，DS-8201a的当前招募II期临床试验，患者的HER2阳性（1+通过IHC和正通过ISH）胆道癌在日本（表3.)。

3.4.2。RAS / MAPK通路

KRAS在许多恶性肿瘤中是一个关键的致癌驱动因子，由于其与多种蛋白质直接或间接的相互作用，KRAS很难靶向。因此，大多数已开发的制剂靶向信号通路的下游蛋白，如BRAF或MEK。MEK抑制剂作为单一药物在BTCs中的活性有限[69]。然而，在一项Ib期研究中，MEK抑制剂西罗美替尼联合顺铂/吉西他滨化疗有疗效报道，且副作用可耐受[70]。目前也有许多针对BRAF- v600e突变的晚期实体肿瘤患者的BRAF和MEK抑制剂联合研究正在进行中(表)3.)。ROAR试验中出现BRAF- v600e突变的胆道队列的初步结果显示dabrafenib (BRAF抑制剂)和trametinib (MEK抑制剂)具有令人鼓舞的疗效。在32名BTC队列可评估的患者中，ORR为41%，中位OS达到11.3个月(95% CI 7.3-17.6) [71]。作为MEK抑制剂已经显示出增加的肿瘤细胞的免疫识别及促进T细胞的存活和积累[72，也有理由将它们与免疫治疗剂结合;然而，最近的一项III期临床试验评估联合使用cobimetinib (MEK抑制剂)和atezolizumab (pdl1抑制剂)对微卫星稳定性(MSS)结直肠癌患者的标准治疗并没有改善OS [73]。

3.4.3。PI3K / AKT / mTOR

在PI3K / AKT / mTOR途径，如PI3K突变，扩增PI3KCA像差，磷酸化的AKT（P-AKT），和对mTOR的表达，已在BTCS被检测到，并与较差的预后相关联74]。PTEN是一种参与调控PI3K/AKT/mTOR通路的肿瘤抑制基因，在4.1-51.8%的GBC中也发现其表达缺失[75,76]。迄今为止，AKT抑制剂(MK-2206)的早期临床研究[77]，一种mTOR抑制剂(依维莫司)[78， PI3K抑制剂(buparlisib)与FOLFOX联合使用[79]已显示有限的肿瘤反应。这些令人失望的结果推测原因包括这些初步的研究缺乏强大的分子层面的，与使用单一靶向药物的可能的耐药机制，而小患者人群适合于临床试验进入[74]。

3.4.4。NTRK融合

FDA已经最近获得的第二肿瘤无关批准larotrectinib，神经营养受体酪氨酸激酶（NTRK）抑制剂，用于治疗实体恶性肿瘤和经过验证的NTRK基因融合没有已知的获得性抗性突变[80]。加速批准是基于有效性数据来自55个病人从导航试验12种不同的固体预处理恶性肿瘤窝藏NTRK融合,其中22%的部分展示了一个完整的响应和53%和73%的患者对治疗的反应经历维护响应时间超过6个月(81]。然而，尽管NTRK融合已在亚洲ICC患者中得到表征[82]，NTRK融合物不是在106名白人患者[汇集队列标识83]。该试验NAVIGATE目前仍在招募作为是一个篮子研究评估entrectinib的权益，另一NTRK抑制剂，治疗晚期实体瘤窝藏NTRK1 / 2/3或ROS1或ALK的基因融合（表3.)。

4.结论

近日，在辅助治疗经验卡培他滨化疗的作用已被定义。然而，在高级设置中，出现了朝着通过了真正的个性化方法的协同举措以处理基于特定的分子畸变特定于单个病人的肿瘤选择合适的靶向疗法。这是不可能的，虽然在基因组分析和已扩大了其非常复杂的分子景观和可能被利用的潜力“成药”目标的理解BTCS的分子亚型全球进步。组织学的独立篮审判中，患者可以注册到基于特定分子像差，而不是肿瘤类型研究的发展，也一直在以评估罕见癌症这些靶向治疗药物的潜在利益至关重要，如BTCS。到目前为止，治疗靶向FGFR2融合和IDH突变也水涨船高最远的最有希望的结果试验;然而，潜在的耐药机制及分子途径之间的复杂串扰增长，组合策略指定多个途径有更深的了解被提出。为了从量身定制的治疗中获益，对所有患者与BTC基因测试应考虑和液体活检可能是实现这一最便捷的方式。

的利益冲突

菲奥娜Turkes与朱丽叶卡迈克尔没有根本的利害冲突披露。戴维·坎宁安收到来自阿斯利康公司，Celgene公司，MedImmune公司，德国拜耳，4SC，克洛维斯，礼来，扬森和默克公司的研究经费。Naureen八哥已收到来自研究阿斯利康公司，施贵宝，辉瑞和资金;旅行和住宿阿斯利康，施贵宝公司，礼来，默克，和罗氏;和阿斯利康，礼来，默克和施维雅酬金。Naureen八哥是对辉瑞，阿斯利康，施维雅和顾问委员会。

致谢

这项工作由国家健康研究所(NIHR)、皇家马斯登国民保健服务基金会信托生物医学研究中心(BRC)和癌症研究所支持。

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