GRP 胃肠病学研究和实践 1687 - 630 x 1687 - 6121 Hindawi 10.1155 / 2019/7698786 7698786 评论文章 当代的肿瘤治疗胆道癌症 土耳其人 霏欧纳 卡迈克尔 朱丽叶 坎宁安 大卫 https://orcid.org/0000 - 0002 - 1496 - 6792 燕八哥 Naureen 城市 Ondrej 医学系的 皇家马斯登医院NHS信托基金会 伦敦 英国 nhs.uk 2019年 18 12 2019年 2019年 30. 05年 2019年 05年 09年 2019年 18 12 2019年 2019年 版权©2019菲奥娜turk et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

胆道癌(btc)是有限的预后不良的恶性肿瘤的治疗方案。卡培他滨最近在辅助设置成为一个有效的代理;然而,先进的疾病的治疗仍局限于一线顺铂和吉西他滨化疗。最近的全球努力的基因组分析和分子亚型btc发现了大量的基因畸变可能携带预后意义和/或预测对治疗的反应,和一些靶向制剂在临床试验中取得了可喜的成果。因此,全面的吸收患者的基因组分析btc和篮子的扩张试验包括这些病人正在增长。本文描述了目前批准的系统性治疗btc并提供洞察新兴目标和免疫治疗药物,以及传统化疗政权,目前在临床试验中被调查。

 国家健康研究所 皇家马斯登NHS信托基金会 癌症研究所 1。介绍

胆道癌(btc),包括胆管癌(CCA)和胆囊癌症(GBC),是相对罕见的癌症与广泛的地理多样性( 1]。胆管癌通常分为肝内(ICC)和肝外肿瘤(ECC)与后者进一步分为perihilar胆管癌(PCC)和远端胆管癌(DCC) [ 2]。CCA的最高利率被认为在中国和泰国等国肝吸虫感染是普遍 3, 4]。然而,CCA在多数西方国家的发病率也缓慢上升( 5),可能由于改进的成像技术和诊断除了增加负担,脂肪肝等慢性疾病和病毒性肝炎 6, 7]。另一方面,GBC发病率最高的是在智利,胆石病是主要的风险因素( 8]。

不幸的是,btc携带极其不良预后总体5年生存在这一地区的5 - 15% ( 9]。大多数患者出现不可切除的或先进的疾病诊断 10];因此,系统性疗法治疗是他们唯一的选择。除了BTC的不同病原学的起源,它是承认BTC亚型也有不同的肿瘤生物学( 11- - - - - - 13和临床表现 2]。例如,ECC的患者更容易出现阻塞性黄疸、诊断疾病,因此,他们可能是在早期阶段。对于那些做礼物可切除的患者,手术治疗;然而,这些病人代表少数和复发率高 14]。此外,复发的模式通常排除进一步治疗切除( 9, 15]。因此,一个巨大的未满足的需要更有效的治疗btc的治疗。

综述了目前系统性治疗btc和批准,在最近这些罕见肿瘤的分子分析的进步,提供了洞察一些有望发展的新代理在临床试验,正在调查,目的是改善患者的结果。

 2。系统性切除胆道癌症的辅助治疗

第一个随机对照试验评估的好处在切除btc辅助化疗是运行在日本和包括胰腺切除癌患者和肝胰管壶腹( 16]。该组织发现,患者的5年生存率胆囊癌症接受术后丝裂霉素C和5-flurouracil ( n = 69年 )明显比仅接受手术的患者( n = 43 )按方案分析而不是意向处理分析(26.6%比14.4%)( p = 0.0367 )。然而,没有明显的好处是在其他肿瘤类型和改善胆囊接受化疗的癌症患者的生存仅限于那些“noncurative”切除术( 16]。随后的荟萃分析的数据从十nonrandomised回顾性研究,包括共有3191名患者胆囊癌症,支持术后化疗整体的生存受益( 人力资源 = 0.42 );然而,造福所有辅助治疗(包括放疗和化疗)仅限于节点——只和margin-positive疾病患者 17]。此外,辅助治疗的生存利益似乎局限于病人从亚洲( 17]。第二个荟萃分析,包括所有BTC子组,只有确定了生存优势的辅助化疗患者切除node-positive疾病;然而,试验包括也大多nonrandomised,回顾性研究[ 18]。缺乏足够的健壮的和潜在的数据支持使用辅助化疗切除btc意味着全世界不同的练习。

随机分配的多中心三期PRODIGE-12研究中,196例切除btc要么联合吉西他滨和铂(GEMOX)化疗或监测,2017年报告( 19]。患者分层因素包括肿瘤位置分为刑事法庭,ECC,或GBC;R0与R1切除;和淋巴结的参与。coprimary端点的审判是负复发存活率(RFS)平均为20.4个月GEMOX臂相比,18.5个月监测臂(HR 0.88;95%可信区间0.62 - -1.25; p = 0.48 )。作者属性差异的可能原因缺乏RFS雄心勃勃的危害比是0.6。此外,预先计划的亚组分析的专门考察结果GBC群组,有明显恶化RFS (HR 2.56)和中位总生存期(OS) (HR 3.39) GBC患者接受GEMOX ( n = 17 )相比,监测( n = 21 )。

2017年BILCAP研究还报道。在英国这个大III期研究中,447名患者切除btc随机卡培他滨为24周或者观察( 20.]。DCC患者最常见,其次是ECC或PCC招募;相比之下,只有8%的病人在PRODIGE-12研究PCC。BILCAP尚不具备统计学意义的主要终点OS意向处理人口;然而,一个重要的操作系统区别按方案中可观察到人口(仅17例小于意向处理人口)操作系统中位数的53个月相比,卡培他滨的手臂到36个月的观察臂(HR 0.75)。RFS按方案分析也大大延长介入组相比,监测(HR 0.71)。感兴趣的,在预先计划的子群分析,有显著的好处卡培他滨男性疾病和低分化。还有一个趋势在淋巴node-positive患者受益;然而,这只是外面的统计学意义。治疗耐受良好,没有明显的差异,两者之间的生活质量研究。 The updated ASCO guidelines now recommend 6 months of adjuvant capecitabine for all patients with resected biliary tract cancer [ 21]而发现继续提倡个性化的决策和建议不同策略依赖于BTC亚型,淋巴结和手术部位边缘肿瘤细胞切除状态( 22]。

的作者BILCAP研究强调,因为BTC是一种罕见的疾病,当然可切除的BTC更是如此,完全积累的研究需要10年。PRODIGE-12需要更少的病人,但招聘仍然花了5年时间。同时,它变得清晰,并非所有胆道肿瘤生来平等,而雄性或低分化肿瘤和淋巴结可能从辅助化疗中获益最大,其他患者如GBC在PRODIGE-12最坏的结果可能需要一个完全不同的治疗策略。此外,同样重要的是要记住,PRODIGE-12和BILCAP只招募中心在欧洲,而一些btc发病率最高的是在亚洲。鉴于这些肿瘤的不同目的,我们应该注意全世界BILCAP的适用性。BCAT研究另一个第三阶段研究评估单药吉西他滨的好处在观察患者切除btc招募从48日本中心( 23]。BCAT限制包含PCC患者或DCC。再次,辅助吉西他滨未能表现出显著的优势与安慰剂相比,改进操作系统( 23]。表 1总结完成的正面和负面的试验调查btc切除后辅助疗法。

完成临床试验研究胆道癌切除后辅助疗法。

试验 研究武器 阶段 肿瘤的网站 切除的利润率 节点状态 总生存期(月) 疾病复发
积极的试验
BILCAP [ 20.] 卡培他滨 × 8 与观察(1:1) 三世非盲 n = 447年 国际刑事法庭: n = 84年 (19%)PCC: n = 128年 (29%)大同: n = 156年 (35%)GBC: n = 79年 (18%) R0: n = 279年 (62%)R1: n = 168年 (38%) N0: n = 236年 (53%)N1: n = 210年 (47%) ITT公司: 51·1和36·4人力资源0·81[95%可信区间0·63 - 1·04]; p = 0 · 097年 PPA: 53和36人力资源0·75(95%可信区间0·58-0·97); p = 0 · 028年 中位数RFS(个月) ITT公司: 24·4与17·5人力资源0.75(95%可信区间0·58-0·98); p = 0 · 033年 PPA:25.9与17.4人力资源0·70(95%可信区间0·54-0·9); p = 0 · 0093年
消极的试验
高田et al。 16] 丝裂霉素C和5-flurouracil独自与手术 三世非盲 n = 508年 胰腺: n = 173年 (34%)胆管: n = 139年 (27%)GBC: n = 140年 (28%)肝胰管壶腹: n = 56 (11%) 治疗: n = 256年 Noncurative: n = 180年 没有报告 ITT公司(GBC队列只): 16.4和14.1 ( p = 0.28 ) PPA GBC组的5年生存率(%):26.0%和14.4%,( p = 0.0367 ∗ ) 5年在GBC队列DFS率(%): 20.3%和11.6%; p = 0.0254 ∗
PRODIGE 12-ACCORD 18 ( 19] GEMOX × 12 与观察 三世非盲 n = 194年 国际刑事法庭: n = 86年 (44%)PCC: n = 15 (8%)大同: n = 55 (28%)GBC: n = 38 (20%) R0: n = 169年 (87%)R1: n = 25 (13%) N0: n = 97年 (50%)N1: n = 69年 (36%)N2: n = 2 (1%)Nx: n = 26 (13%) 75.8与50.8人力资源1.08 (95% CI 0.70 - -1.66); p = 0.074 中位数RFS(月): 30.4与18.5人力资源0.88 (95% CI 0.62 - -1.25); p = 0.48
BCAT [ 23] 吉西他滨 × 6 与观察(1:1) 三世非盲 n = 225年 PCC: n = 102年 (45%)大同: n = 123年 (55%) R0: n = 204年 (91%)R1: n = 25 (11%) N0: n = 147年 (65%)N1: n = 78年 (35%) 62.3与63.8人力资源1.01 (95% CI 0.70 - -1.45); p = 0.964 中位数RFS(月): 36.0与36.9人力资源0.93 (95% CI 0.66 - -1.32); p = 0.693
ESPAC-3 [ 84年] 氟尿嘧啶/叶酸与吉西他滨和观察(1:1:1) 三世非盲 n = 428年 壶腹: n = 297年 (69%)胆管: n = 96年 (22%)其他: n = 35 (8%) R0: n = 360年 (84%)R1: n = 68年 (16%) N0: n = 177年 (41%)N1: n = 251年 (59%) 38.9与45.7和35.2人力资源对傅与观察:0.95 (95% CI 0.71 - -1.28); p = 0.74 人力资源对吉西他滨与观察:0.77 (95% CI 0.57 - -1.05); p = 0.10 中位数RFS(月): 23.0与29.1和19.5人力资源对傅与观察:0.69 (95% CI 0.51 - -0.95); p = 0.02 人力资源对吉西他滨与观察:0.68 (95% CI 0.50 - -0.95); p = 0.02

操作系统:总体存活率;RFS:复发存活率;国际刑事法庭:肝内胆管癌;PCC: perihilar胆管癌;大同:远端胆管癌;GBC:胆囊癌;ITT公司:意向处理;PPA:每协议分析;人力资源:风险比;95%置信区间:95%置信区间; GEMOX: gemcitabine+oxaliplatin. ∗ 这个亚组分析是统计学意义,因此,有一个积极的研究中发现。

正在进行的随机ACTICCA-1研究最近改变了控制臂从监视卡培他滨后BILCAP的结果。它将决定是否有添加强化的临床效益与顺铂+吉西他滨化疗辅助设置相比,单药卡培他滨。给出的结果PRODIGE-12、BILCAP BCAT迄今为止,看来未来的研究设计也应该专注于确定哪些具体特点,全球人口,或BTC亚型最显著受益于辅助化疗及其强化。表 2总结一些正在进行的临床试验研究btc切除后辅助疗法。

正在进行的临床试验研究胆道癌切除后辅助疗法。

代理(试验) 的作用机制 人口 阶段 治疗武器 计划招聘 主要终点 临床试验标识符
宝石/ CIS (ACTICCA-1) 细胞毒性 切除局部胆道癌,后完成宏观切除 三世非盲 宝石 / 独联体 × 8 vs。 卡培他滨 × 8 (1:1) 招聘目标 n = 781年 DFS NCT02170090
宝石/帽(AdBTC-1) 细胞毒性 切除局部胆道癌,后完成宏观切除 三世非盲 GEMCAP × 8 vs。 卡培他滨 × 8 招聘目标 n = 460年 DFS NCT03779035
s - 1 [JCOG1202, ASCOT) 细胞毒性 切除局部胆道癌,后完成宏观切除 三世非盲 年代 1 × 4 与观察 招聘目标 n = 440年 操作系统 UMIN000011688
Apatinib VEGFR2 切除胆道癌 二世非盲 Apatinib +卡培他滨与卡培他滨 没有招聘目标 n = 40 PFS NCT03609489
Nivolumab + cabrilizumab PD1;CSF1 确认胆道癌 二世随访时间 Nivolumab + cabrilizumab 没有招聘目标 n = 16 与毒品有关的毒性 NCT03768531

宝石/ CIS:吉西他滨+顺铂;GEMCAP:吉西他滨+卡培他滨;DFS:无病生存;操作系统:总体存活率;VEGFR2:血管内皮生长因子受体2;PFS:无进展生存;PD1:程序性死亡1;CSF1:集落刺激因子1。

 3所示。系统先进的疾病的治疗 3.1。化疗 3.1.1。一线化疗

ABC-02研究中,进行了37个英国各地中心,确立了顺铂和吉西他滨作为一线治疗的标准治疗方案先进的btc在2010年( 24]。在这个随机III期研究中,410名晚期btc的患者被分配接受单药吉西他滨或顺铂/吉西他滨紧身上衣,确认重要的操作系统优势的顺铂/吉西他滨单药(11.7 vs 8.1个月;0.64人力资源)(95% CI 0.52 - -0.80; p < 0.001 )[ 24]。一个相应的随机研究日本病人证实在该人群中获益 25]。然而,随后的荟萃分析的这两项研究表明,患者表现不佳状态可能不会获得受益于紧身上衣( 26),因此,当前的指导方针允许在这些患者使用单药吉西他滨( 2]。也可以代替了顺铂的肾功能损害( 2]。

ABC-02关键结果以来,许多II和III期研究评估各种靶向制剂相结合的潜在的好处,例如,埃罗替尼( 27),帕尼单抗( 28- - - - - - 30.),西妥昔单抗( 31日, 32),贝伐单抗( 33],cediranib [ 34),双重化疗。然而,在大多数情况下,这些都是未经选择的数量和结果是负面的或不够令人信服的改变临床实践。晚期患者的回顾性分析42 btc对待FOLFIRINOX化疗在第一行显示三联体方案在不增加毒性的前提下有效的( 35]。前瞻性II期和III期AMEBICA研究将调查是否与FOLFIRINOX将进一步强化化疗改善结果相比,吉西他滨/顺铂在第一行高级设置 36)(表 3)。

正在进行的临床试验调查先进治疗胆道癌。

代理(试验) 的作用机制 人口 阶段 治疗武器 计划招聘 主要终点 临床试验标识符
强化细胞毒性治疗
Nab-paclitaxel 细胞毒性(antimicrotubule) 2nd行不可切除的晚期或转移性胆道和胆囊癌 三世非盲 宝石/ CIS + nab-paclitaxel与宝石/ CIS 招聘,目标 n = 268年 操作系统 NCT03768414
mFOLFIRINOX [AMEBICA] 结合化疗 2nd行不可切除的晚期或转移性胆道和胆囊癌 II / III非盲 mFOLFIRINOX与宝石/ CIS 招聘,目标 n = 316年 2:%活着在6个月没有辐射发展第三:操作系统 NCT02591030
代理商针对FGFR畸变
Ponatinib 多目标TKI(包括FGFR2) 先进的胆道癌窝藏FGFR2融合或放大,2nd行或更多 二世随访时间 Ponatinib 积极的,而不是招聘; n = 12 临床受益率 NCT02265341
Erdafitinib Pan-FGFR TKI 先进固体肿瘤,包括胆管癌,FGFR2异常 二世随访时间 Erdafitinib 活跃,招聘目标 n = 55 奥尔 NCT02699606
Derazantinib (ARQ087) [FIDES-01] Multikinase抑制剂 先进的/不实用的肝内胆管癌FGFR2融合,2nd行或更多 二世随访时间 Derazantinib 活跃,招聘目标 n = One hundred. 奥尔 NCT03230318
助教- 120 [FOENIX101] Pan-FGFR抑制剂 先进的固体肿瘤,包括肝内和肝外胆管癌,与FGFR2基因改变,2nd行或更多 二世随访时间 助教- 120 招聘,目标 n = 371年 奥尔 NCT02052778
Infigratinib (BJG 398)(证据) FGFR1-3激酶抑制剂 FGFR2突变(融合/易位)先进的胆管癌,1圣行 三世非盲 Infigratinib与宝石/ CIS 活跃,招聘目标 n = 350年 PFS NCT03773302
Pemigatinib (INCB054828) [FIGHT302] Pan-FGFR TKI FGFR2重新安排先进/ irresectable胆管癌 三世非盲 Pemigatinib与宝石/ CIS 活跃,招聘目标 n = 432年 PFS NCT03656536
代理商针对IDH1 / IDH2基因突变
BAY1436032 IDH1抑制剂 IDH-1突变先进固体肿瘤 我 BAY1436032 积极的,而不是招聘, n = 81年 MTD,不。分的AEs,建立剂量二期 NCT02746081
达沙替尼 多目标TKI IDH-1突变先进的肝内胆管癌 二世 达沙替尼 等待完成(结果), n = 8 奥尔 NCT02428855
Olaparib PARP抑制剂 IDH-1 / IDH-2突变先进固体肿瘤 二世随访时间 Olaparib 招聘,目标 n = 145年 奥尔 NCT03212274
免疫疗法
Pembrolizumab [ABC-09] Anti-PD1 2nd行不可切除的转移性胆道和胆囊癌 二世随访时间 宝石/ CIS + pembrolizumab 没有招聘,目标 n = 50 6个月PFS NCT03260712
DurvalumabTremelimumab Anti-PD-L1Anti-CTLA4 2nd行不可切除的转移性胆道和胆囊癌 二世随访时间 Durvalumab + tremelimumab +宝石/ CIS 招聘,目标 n = 31日 奥尔 NCT03046862
NivolumabIpilimumab Anti-PD1Anti-CTLA4 2nd行不可切除的晚期或转移性胆道和胆囊癌 二世非盲 Nivolumab ipilimumab与宝石/ CIS + Nivolumab 招聘,目标 n = 64年 PFS NCT03101566
Nivolumab Anti-PD1 2nd行不可切除的转移性胆道和胆囊癌 二世随访时间 Nivolumab 积极的,而不是招聘, n = 52 或者在8周 NCT02829918
Pembrolizumab Anti-PD1 2nd行或更多,先进irresectable胆道癌 二期随访时间 Pembrolizumab + CAPOX 招聘,目标 n = 19 沙赫扎德PFS NCT03111732
Ipilimumab + nivolumab [CHECKMATE848] Anti-PD1Anti-CTLA4 先进的肿瘤或转移性TMB-H固体 二期非盲 Ipilimumab + nivolumab与nivolumab 招聘,目标 n = 159年 奥尔 NCT03668119
NivolumabIpilimumab Anti-PD1Anti-CTLA4 罕见的肿瘤(2nd行或更多) 二世随访时间 Nivolumab + ipilimumab 招聘,目标 n = 120年 临床受益率 NCT02923934
NivolumabIpilimumab (DART) Anti-PD1Anti-CTLA4 先进的胃肠道肿瘤(2nd行或更多) 二世随访时间 Nivolumab + ipilimumab 招聘,目标 n = 707年 奥尔 NCT02834013
Durvalumab [TOPAZ-1] Anti-PD-L1 2nd行不可切除的转移性胆道和胆囊癌 三世双盲 宝石/ CIS + durvalumab与宝石/ CIS +安慰剂 招聘,目标 n = 474年 操作系统 NCT03875235
自体tumour-infiltrating淋巴细胞+ pembrolizmab 直到Anti-PD1 转移性癌症包括肝胆的(耐火材料标准疗法) 二世Multiarm (我)CD丰富胡麻(2)未到(3)没有直到+ pembrolizumab前细胞(iv)没有直到+ pembrolizumab疾病进展 招聘,目标 n = 332年 奥尔 NCT01174121
修改后的自体细胞因子诱导的杀伤细胞 细胞因子诱导的杀伤细胞 胆管癌 I / II随访时间 细胞因子诱导的杀伤细胞 未知的,目标 n = 13 MRI扫描监测肿瘤大小和CIK细胞归巢 NCT01868490
代理商针对BRAF突变
HM95573 英国皇家空军抑制剂 固体肿瘤与RAS / RAF突变,2nd行或更多 我 HM95573 招聘,目标 n = One hundred. 奥尔 NCT03118817
Vemurafenib + hl - 085 BRAF + MAPK抑制 BRAF V600E突变先进固体肿瘤 我 Vemurafenib + hl - 085 招聘,目标 n = 39 AEs的发生率 NCT03781219
Vemurafenib BRAF抑制剂 肿瘤与BRAF突变,2nd行或更多 二世随访时间 Vemurafenib 招聘,目标 n = 500年 奥尔 NCT02304809
Encorafenib + MEK162 BRAF抑制剂+ MEK抑制剂 BRAF V600E突变先进固体肿瘤 二世随访时间 Encorafenib + MEK162 招聘,目标 n = 179年 及/或 NCT01543698
Dabrafenib + trametinib(咆哮) BRAF抑制剂+ MEK抑制剂 罕见肿瘤BRAF V600E突变,2nd行或更多 二世非盲 Dabrafenib + trametinib 完成后, n = 206年 (BTC n = 35 ) 奥尔 NCT02034110
Binimetinib + encorafenib(海狸) BRAF抑制剂+ MEK抑制剂 先进的固体肿瘤与BRAF MT (non-V600E), 2nd行或更多 二世随访时间 Binimetinib + encorafenib 没有招聘,目标 n = 26 奥尔 NCT03839342
代理商针对TRK畸变
Larotrectinib (BAY2757556)(导航) TRK抑制剂 先进的固体肿瘤窝藏NTRK融合,2nd行或更多 二世随访时间 Larotrectinib 招聘,目标 n = 320年 奥尔 NCT02576431
Entrectinib (rxdx - 101) [STARTRK-2] NTRK1/2/3 ROS1,筛选 先进的固体肿瘤,港口NTRK1/2/3、ROS1或碱性基因融合 二世非盲 Entrectinib (rxdx - 101) 招聘,目标 n = 300年 奥尔 NCT02568267
代理商针对BAP1畸变
Niraparib(若是遇到超滤-停止- 001) PARP抑制剂 先进固体恶性肿瘤与BAP1 / DDR缺陷 二世Nonrandomised开放 Niraparib 招聘,目标 n = 57 奥尔 NCT03207347
代理商针对HER2畸变
ds - 8201 a(草) HER2抑制剂 her2阳性胆道癌 二世Non-randomised ds - 8201 a 招聘,目标 n = 32 奥尔 JMA-IIA00423

宝石/ CIS:吉西他滨+顺铂;操作系统:总体存活率;mFOLFIRINOX:修改FOLFIRINOX;FGFR:纤维母细胞生长因子受体;TKI:酪氨酸激酶抑制剂;奥尔:总体响应率;PFS:无进展生存;IDH:异柠檬酸脱氢酶;MTD:最大耐受剂量;AEs:不良事件; PARP: poly(ADP ribose) polymerase; PD1: programmed death 1; PDL1: programmed death ligand 1; CTLA4: cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4; TMB-H: tumour mutation burden high; MAPK: mitogen-activated protein kinase; DCR: disease control rate; TRK: tropomyosin receptor kinase; ALK: anaplastic lymphoma kinase; BAP1: BRCA1-associated protein 1; DDR: DNA damage repair; PD: progressive disease.

 3.1.2。二线化疗

由于先进的BTC的侵略本性与复发性胆道梗阻和问题;历史上被强劲很难评估后进一步治疗试验进展顺铂/吉西他滨。有证据显示可能受益于二线研究者用适合患者的化疗( 37, 38),但英国的结果主导III期随机ABC-06研究已经证实了一个整体的生存利益的FOLFOX(研究者用和铂)化疗+最好的支持性护理(BSC)相比,仅二元同步通信( 39)(6.2 vs 5.3个月;0.69人力资源)(95% CI 0.50 - -0.97; p = 0.031 )。这些结果后,FOLFOX +二元同步通信很可能成为适合患者的二线方案建立先进的BTC。

 3.2。胆道肿瘤的基因组分析

最近的基因组测序数据来自世界各地已经表明,btc显示不同的突变景观( 11- - - - - - 13]。几乎一半的患者btc已被证明港口至少有一个司机突变可能代表一个治疗的机会和/或预后的生物标志物( 13]。鉴于靶向制剂的研究在未经选择的人群中没有显示显著的好处,这些基因数据代表一个新颖的方法试验biomarker-enriched靶向治疗的人群。

Javle等人是第一组关联基因突变模式,使用FoundationOne平台,与临床结果 11]。他们发现最常见的异常基因的变化取决于BTC subtype-TP53(27%)在刑事法庭,喀斯特ECC(42%),和ERBB2在GBC (16%), FGFR突变,主要是在刑事法庭发现,与良好的预后有关( 11]。随后,通过执行综合聚类分析突变,拷贝数,基因表达,从近500 CCA和表观遗传数据组织,四个不同的和独特的分子亚型CCA的出现( 12]。集群1大多富含TP53 fluke-positive肿瘤和ARID1A基因改变,ERBB2放大,和CpG岛甲基化,而集群4大多fluke-negative ICC富含FGFR改变和海岸CpG甲基化 12]。有趣的是,这个群体还显示,CCA的分子而不是解剖亚型更多影响预后,与集群4肿瘤预后越好类别( 12]。这是符合Javle等人,他们的发现表明,FGFR突变与改进操作系统( 11]。使用MSK-IMPACT平台未来的分析还发现了不同的分子模式之间的刑事法庭和ECC ( 13]。

这些基因改变和独特的分子亚型存在潜在的治疗靶点可以利用靶向制剂和支持的平台的实现基因组分析所有患者先进btc可用。MOSCATO-1试验是一个大规模的前瞻性研究,在超过1000个肿瘤样本做基因组的分析和匹配的199名患者靶向治疗基于遗传改变,18人先进的BTC和治疗全身治疗的前至少有一行( 40]。在这些18获得匹配的靶向治疗,总反应率为33%,无进展生存(PFS)是5.2个月 41]。此外,那些接受有针对性的治疗操作系统的中位数是17个月,这远远超过操作系统中值二线设置到目前为止报道( 37]。更高的潜在可行的突变也出现在btc相比其他肿瘤类型分析MOSCATO-1研究[ 41]。

鉴于组织样本的测序可以通过低肿瘤内容有限,液体活检也被用于在BTC基因组分析。循环肿瘤DNA (ctDNA)分析使用Guardant 360 138年测定患者样本检测到至少1基因改变一般在89%的患者中,基因TP53喀斯特,FGFR2 [ 42),虽然和谐与组织的变化在BTC尚未证实。全国ctDNA基因筛选平台使用Guardant 360试验目前正在日本和招收患者招募到临床试验基于通道基因改变( 43]。

 3.3。新兴的治疗目标 3.3.1。FGFR融合

FGFR基因融合中大约15%的患者大多非传染性的ICC ( 44),最常见的融合伙伴BICC1和KIAA1217 [ 13]。他们导致规范的激活下游信号和相关改善生存 11]。Infigratinib (BGJ398)是一种有效的口服FGFR1-3激酶抑制剂在患者首次测试CCA和FGFR畸变在第二阶段的研究 45]。六十一年先进的CCA和患者FGFR畸变(主要是FGFR融合, n = 48 )处理第二——或者later-line代理设置,和结果显示14.8%的奥尔和DCR 75.4%。有趣的是,所有的病人经历了放射反应了FGFR2融合表明BGJ398尤为敏感致癌的司机。此外,副作用包括hyperphosphataemia,疲劳,性口炎是可控的。erdafitinib第二阶段研究的初步结果,另一个强大的口头pan-FGFR酪氨酸激酶抑制剂,测试在亚洲患者cca FGFR变化也显示45.5%的奥尔(CR和公关)在鼓励[11名可 46]。副作用erdafitinib从BGJ398类似,大多数情况下,hyperphosphataemia、口腔炎、皮肤干燥,指甲障碍( 45, 46]。Hyperphosphataemia似乎是一个类影响FGF23磷酸参与新陈代谢( 47]。另一个pan-FGFR INCB054828目前被调查在第三期临床试验对吉西他滨和顺铂后展示承诺CCA(表患者早期活动 3)。ARQ087 (derazantinib),非选择性multikinase抑制剂包括FGFR作为目标,最近也进入第三阶段测试病人预处理后二期29 ICC患者的数据,和FGFR融合处理derazantinib显示平均PFS的5.7个月(95%置信区间:4.04—-9.2个月)和20.7%的奥尔 48]。

作为与激酶抑制剂常见,然而,最终获得性耐药。BGJ398药品的获得性耐药机制已被确认为开发多克隆点突变的FGFR2激酶结构域序列分析的组织和细胞游离循环DNA (cfDNA)患者在治疗和疾病进展( 49]。另一个假定的逃避机制包括PI3K / PTEN通路( 49]。助教- 120是一种高选择性共价pan-FGFR抑制剂是积极反对FGFR2电阻突变。后承诺FGFR临床活动异常的ICC在早期阶段的一项研究[ 50),二期foenix - 101的研究助教- 120患者的ICC窝藏FGFR2基因重组进展后一线治疗目前招聘(表 3)。展望未来,也可能有理由把FGFR2抑制PI3K / PTEN通路与代理这一目标。

 3.3.2。IDH突变

IDH1和IDH2基因突变出现在大约20%的主要非传染性的ICC ( 12, 13, 51, 52]。他们导致的累积2-hydroxyglutarate (2-HG)驱动器tumourigenesis可以测量和在肿瘤和血液 53]。Ivosidenib (ag - 120)是一个第一次在课堂上口语,选择性可逆IDH1抑制剂,首先显示高级IDH-1-mutated CCA(患者的疗效 n = 73年 )在一个阶段我研究固体存在IDH1突变的肿瘤( 54]。6%的患者有一个部分对治疗的反应,而另56%稳定的疾病。没有dose-limiting毒性,主要副作用,包括疲劳和恶心,是可控的。随机III期安慰剂对照ClarIDHy试验结果已经证明了PFS的优势IDH1-mutated CCA之前并没有治疗的患者服用ivosidenib 500毫克每天4次安慰剂;2.7个月与1.4个月(HR 0.37;95%可信区间0.25 - -0.54; p < 0.001 )[ 55]。疾病控制利率(稳定的疾病+局部反应)也优越ivosidenib臂相比安慰剂53%臂为28%;有操作系统效益的趋势,ivosidenib的主要副作用包括恶心和腹泻等主要是胃肠道毒性和疲劳是可控的。ClarIDHy审判结果第III期数据显示患者受益于IDH1抑制IDH1-mutated CCA。IDH1-mutated ICC细胞已被证明是敏感达沙替尼( 56],多目标TKI目前批准治疗某些白血病,和结果的II期临床试验患者IDH-mutant发达国际刑事法庭等待(表 3)。BAY1436032是另一个最近开发的药物正在调查在一个篮子IDH1突变研究CCA队列(表 3)。鉴于2-HG可以阻碍同源重组,并演示了其灵敏度PARP抑制在临床前模型( 57与CCA),另一个篮子IDH1突变研究群体也评估是否PARP抑制剂olaparib会影响奥尔(表 3)。

 3.3.3。DNA损伤修复机制,BAP1突变

DNA损伤修复途径(DDR)是至关重要的维持基因组完整性通过促进DNA修复,细胞周期阻滞和细胞凋亡。体细胞和生殖系改变DDR基因不仅与致癌作用,也代表更加敏感dna有害,可以利用在癌症治疗。基因突变在DDR的患病率在btc普遍较低;然而,BAP1突变,这是一个肿瘤抑制基因参与DNA双链断裂修复与非传染性的CCA ( 12),已成为一个潜在的目标( 58]。一篮子二期试验目前正在调查PARP抑制剂的临床效益(niraparib)患者BAP1突变和其他DDR-deficient癌症包括CCA(表 3)。

 3.3.4。错配修复缺陷、微卫星不稳定性和肿瘤突变的负担

人们普遍认识到,肿瘤,表现出缺乏错配修复(dMMR)表达和微卫星不稳定(MSI)表型,通过生殖系或体细胞突变,抑制免疫疗法检查站有利的反应。因此,第一tumour-agnostic PD1抑制剂pembrolizumab被FDA批准2017年治疗任何dMMR或MSI-high肿瘤( 59]。虽然dMMR / MSI CCA的速度只有在该地区的2.5% 60),调节的几种途径包括PD1已报告在BTC的分子亚型(集群3)( 12),也可能带来受益于治疗anti-PD1疗法。事实上,在主题- 028篮子pembrolizumab biomarker-selected患者的研究中,17%的患者肿瘤PDL1-positive BTC队列实现部分反应( 61年]。主题- 016和主题- 158也评估的好处pembrolizumab dMMR / MSI-high肿瘤和实现了奥尔BTC军团的53%和37%,分别为( 60, 62年];反应也耐用,操作系统2 64%(95%置信区间CI: 53 - 79)在主题- 016 ( 60]。相比之下,没有选择的奥尔BTC病人主题- 158 ( n = 104年 )只有5.8% 63年]。这些结果支持测试dMMR / MSI在所有先进的BTC患者。

高肿瘤突变负担(三甲)也已被证明能够预测响应上升导致免疫抑制检查站neoantigen演示( 64年]。固体肿瘤患者的回顾性分析(主要是肺癌和黑色素瘤),42%的高三甲,定义为在> 20突变/ megabase (Mb),有一个客观的反应检查点抑制疗法相比,只有2/46的三甲(较低 65年]。将军- 848是目前招聘的随机研究组合与nivolumab检查点抑制,anti-PD1,和ipilimumab anti-CTLA4,或独自nivolumab固体肿瘤,患者包括BTC三甲定义为高> 15突变/ Mb(表 3)。它将决定组合策略导致增加临床效益见其他immunogenically恶性肿瘤如黑色素瘤和“热”,为了病人的利益,允许交叉。鉴于承诺反应免疫疗法迄今为止,,当然,一个强有力的理由检查点抑制结合化疗和随机III期TOPAZ-1研究将评估是否吉西他滨和卡培他滨durvalumab anti-PDL1,将改善操作系统与安慰剂相比在1圣行没有BTC患者(表 3)。

过继免疫治疗的作用,患者自身的tumour-infiltrating淋巴细胞收获然后注入回他们提高免疫反应,也是目前研究的临床试验患者的胆道癌(表 3)。在报告一个案例中,患者淋巴node-positive疾病和手术是治疗门静脉入侵CD3-activated T细胞和树突细胞辅助设置和还活着超过3年半后( 66年]。另一个病人的沉重的负担转移性疾病治疗与CD4 + T细胞认可erbb2的抗原决定基的癌细胞和有经验的一个持久的对治疗的反应重现在疾病进展( 67年]。

 3.4。其他潜在的目标 3.4.1。ERBB2 (HER2)畸变

ERBB2 / HER2畸变已发现在3.9 - -8.5%的肿瘤最常见的fluke-positive cca和16%的GBC和与预后差相关 11, 12]。有几个HER2-directed代理定义良好的安全配置文件已经批准治疗的恶性肿瘤如乳腺癌和胃癌;然而,迄今为止,唯一的一个信号表明患者btc窝藏HER2畸变处理HER2-directed治疗回顾性系列( 68年),在前瞻性和有效性仍有待确认试验。草试验是目前招聘二期试验的HER2抑制剂,ds - 8201 a, HER2阳性患者(1 +通过包含IHC和积极的伊什)胆道癌在日本(表 3)。

 3.4.2。RAS / MAPK通路

喀斯特是致癌的关键驱动力在许多恶性肿瘤和已被证明很困难的目标,由于存在大量的不同的蛋白质与直接或间接地作用。最发达的代理因此下游靶蛋白信号通路如BRAF和MEK。MEK抑制剂活动作为单一代理有限btc [ 69年]。然而有疗效的报道MEK抑制剂selumetinib结合顺铂/吉西他滨化疗阶段Ib的一项研究中,和副作用是可以忍受的 70年]。也有BRAF和MEK抑制剂结合的研究目前正在进行BRAF-V600E-mutated先进的固体肿瘤患者(表 3)。的初步结果胆道队列咆哮的BRAF-V600E突变试验显示与dabrafenib鼓励功效(BRAF抑制剂)和trametinib (MEK抑制剂)。在32名可BTC队列,或者为41%,中位操作系统达到11.3个月(95% CI, 7.3 - -17.6) 71年]。MEK抑制剂已被证明增加免疫识别肿瘤细胞,促进T细胞生存和积累 72年),也有理由将他们与免疫治疗药物;然而,最近的三期临床试验评估的结合cobimetinib (MEK抑制剂)和atezolizumab (PDL1-inhibitor)对微卫星稳定患者的标准治疗(MSS)结直肠癌没有改善操作系统( 73年]。

 3.4.3。PI3K / AKT / mTOR

畸变mTOR / PI3K / AKT通路,如PI3K突变,PI3KCA放大,磷酸化AKT (p-AKT)和p-mTOR过度,已发现在btc和与预后差( 74年]。PTEN的表达、肿瘤抑制基因参与调控PI3K / AKT / mTOR的通路,也被发现在4.1 -51.8%的GBC [ 75年, 76年]。迄今为止,早期阶段的临床研究AKT抑制剂(mk - 2206) [ 77年),一个mTOR抑制剂(everolimus) [ 78年),和PI3K抑制剂(buparlisib)与FOLFOX [ 79年]显示肿瘤反应有限。假设这些令人失望的结果原因包括缺乏强劲的分子分层在这些初步研究,可能相关的耐药机制单一的靶向制剂的使用,和小患者人群适合临床试验条目( 74年]。

 3.4.4。NTRK融合

FDA最近获得第二个tumour-agnostic批准larotrectinib,神经营养受体酪氨酸激酶(NTRK)抑制剂,坚实的恶性血液病患者和证明NTRK基因融合没有已知获得性耐药突变( 80年]。加速批准是基于有效性数据来自55个病人从导航试验12种不同的固体预处理恶性肿瘤窝藏NTRK融合,其中22%的部分展示了一个完整的响应和53%和73%的患者对治疗的反应经历维护响应时间超过6个月( 81年]。然而,尽管NTRK融合在刑事法庭在亚洲患者的特征( 82年],NTRK融合并不确定在一个集中的106名白人患者( 83年]。导航试验目前还招聘是一篮子的研究评估entrectinib的好处,另一个NTRK抑制剂,在晚期实体肿瘤患者窝藏NTRK1/2/3 ROS1或碱性基因融合(表 3)。

 4所示。结论

最近,经验卡培他滨在辅助化疗的作用被定义。然而,在高级设置,共同走向收养的一个真正个性化的治疗方案,通过选择适当的靶向疗法基于特定分子畸变特定于单个病人的肿瘤。这是全球的进步可能虽然基因组分析和分子亚型的btc扩大我们的理解非常复杂的分子的景观和潜在的“制药”目标可以被利用。histology-independent篮子的进化试验中,病人的研究基于一个特定的分子畸变而不是肿瘤类型,也是至关重要的为了评估这些靶向治疗的潜在好处在btc等罕见的癌症。到目前为止,治疗目标FGFR2融合和IDH突变了最远的最有前途的试验结果;然而,更深入地理解潜在耐药机制和分子途径之间的复杂的相声是增长和组合策略针对多个通路被提出。为了受益于个体化治疗,基因检测所有患者应考虑BTC和液体活检可能是最方便的方法来实现这一点。

 的利益冲突

菲奥娜土耳其与朱丽叶卡迈克尔没有利益冲突的披露。大卫·坎宁安接收来自阿斯利康研究经费,Celgene公司,落实拜耳,4 sc,克洛维,礼来,詹森,默克公司。从阿斯利康Naureen燕八哥已经收到了研究经费,百时美施贵宝,辉瑞公司;从阿斯利康旅行和住宿,百时美施贵宝,礼来,默克公司和罗氏公司;并从阿斯利康谢礼,礼来,默克,Servier。Naureen燕八哥是辉瑞公司的顾问委员会,阿斯利康,Servier。

 确认

支持这项工作由国家卫生研究所(NIHR),生物医学研究中心(BRC)在皇家马斯登NHS信托基金会,和癌症研究学院。

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