文摘
细胞周期蛋白依赖性激酶(13CDK13)是一种细胞周期蛋白依赖性丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族的成员。这个家庭的成员是众所周知的重要作用在细胞周期控制主开关。CDK13-related障碍是一个新基因条件与特征描述临床特征包括轻度到严重的智力障碍,发育迟缓,新生儿张力减退,各种面部先天性畸形、行为问题、先天性心脏缺陷,和大脑结构异常。我们报告一个病例的产前诊断CDK13-related障碍。检测增厚的囊状水瘤颈背的褶皱导致产前遗传调查,确定一个小说新创可能致病变种CDK13基因(c。900C > G, p.Tyr300 )。怀孕终止并解剖了。我们最好的知识,这是第一个报告病例的产前表示这种情况的一个详细的表型影响胎儿的描述。
1。介绍
CDK13-related障碍是一个新描述常染色体显性遗传病,致病性变异造成的CDK13基因。突变CDK13基因破译第一次与人类疾病有关的2011年发展障碍研究[1]。随后,Sifrim et al。2描述七CDK13-related障碍患者通过全外显子组测序的一群渊源者与综合征或nonsyndromic先天性心脏缺陷。目前,超过180全球已有CDK13-related障碍患者(https://www.cdk13.co.uk/)有62名患者被描述在文献[3]。外显率似乎是完整的(4]目前,所有报告病例是由新创变体。
几乎所有CDK13-related障碍病例显示全球延迟/智力障碍,也有许多经历喂养困难,张力减退和演讲/行为问题。许多患者大脑结构异常报告包括头小畸型,异常的胼胝体,室旁脑栓塞,小脑扁桃体异常(5]。常见的颅面特征包括距离过远,epicanthal折叠、高拱形的眉毛,宽鼻桥,短的小柱,上嘴唇薄,低组/后方转动耳朵(6]。
心脏异常患者最初被描述为一个共同的发现CDK13突变。然而,一系列案例Uehara et al。7)认为,先天性心脏缺陷不是一个本质特征。在最近的一个评论(8),只有不到一半的至少有一个心脏畸形的病例报告。结构性心脏缺陷包括室间隔缺损或异常的肺动脉瓣或动脉,法洛四联症,二叶主动脉瓣和主动脉瓣狭窄和LV内。
在此,我们报告一个产前表示CDK13-related障碍的次要异常超声发现囊状水瘤颈背的褶皱在怀孕中期和老茧。我们描述了尸检结果和基因型。书面同意是由家庭提供出版的临床数据。
2。病例报告
一个31岁的G2P0的女人,一个不起眼的产前超声后历史被称为遗传学鉴定有隔膜的囊状水瘤17周+ 5天孕龄(GA)。家族史是不起眼的先天性异常、复发性流产、学习困难的家庭。对夫妇nonconsanguineous和欧洲血统的。
以前怀孕是一个选择性提前终止。她在西酞普兰怀孕期间的抑郁。她集成怀孕前期筛选显示的风险1:169年称21三体综合症和1:4710年三染色体细胞18。无创性产前筛查(少量)显示低风险在染色体非整倍性13日18日和21和性染色体。重复超声波在20周+ 3天显示项的褶皱的8.1毫米,囊液收集后11×5毫米的脖子。延长心脏的观点在随后的超声波是正常的。
进行羊膜穿刺术在17周和RAD快速非整倍性检测结果正常。下一代测序(上天)在硅板三全外显子组测序分析私人实验室提供的家庭。这个小组包括近2000与疾病相关的基因,包括产前超声检查发现异常,严重的新生儿,或者童年。门店技术被用来覆盖目标基因的编码区+∼10基地的非编码DNA侧翼每个外显子,> 97%的目标基地覆盖在20 x和平均覆盖率目标基地> 120 x。这次调查发现了一个可能致病新创变体的CDK13基因,c。900C > G (p.Tyr300 )(NM_003718.5),没有其他致病,可能致病变种或拷贝数变异(CNVs)外显子组报道。胎儿超声心动图建议,然而父母决定终止妊娠24周。劳动在24周诱导,男性胎儿了。父母同意了胎儿尸检。生长参数符合妊娠24周的时代。
尸检报告显示颅面畸形包括距离过远,广泛的鼻桥,扁平的鼻子,轻度突出epicanthal折叠和双边后方旋转低用残留囊状水瘤组的耳朵。胎儿有一个著名的剑突的过程和突出的高跟鞋双边。调查是不起眼的骨骼。没有发现心脏异常。沉重的脾脏被报道(2 g与预计的重量0.9克的重量基于GA);与正常组织病理学,这一发现的意义仍然是未知的。大脑和脊髓的极不寻常。没有注意到其他内部结构异常。神经病理学报告显示多个异常包括胚neuroblastic损耗的矩阵,不完全变成了海马体和过早消失的外部皮层颗粒细胞层。脑干、脊椎、小脑和脑垂体正常组织学检查。 The variant was submitted to ClinVar (variant ID 1706567).
3所示。讨论
在这种情况下,超声检测颈背的褶皱增厚的囊状水瘤导致CDK13-related障碍的产前诊断。胎儿尸检的结果与CDK13-related障碍功能之前报道的文献。据我们所知,这是第一个报道,产前的这个条件,我们建议囊状水瘤/扩项的褶皱CDK13-related障碍可能是产前的特性。
在回顾性研究Sukenik-Halevy et al。9综述了产前成像数据122年患者产后神经认知障碍的诊断。在两个病人诊断为CDK13-related障碍,没有发现在产前成像和测量正常NT。Asn842Asp是常见的错义变体的载体之一,另一个有错义Gly857Val致病变种。
的CDK13确定在这种情况下(c。900 c > G (p.Tyr300 ))迄今为止还没有在文献中报道。这变种将导致过早终止蛋白质。复发性移码突变之前所描述的ak et al。8涉及激酶结构域(p.Ala162fs),这些人临床患者的错义突变。
大多数的报道CDK13是错义突变的主要热点Asn842Asp几乎一半的情况下。几个接头地点,胡说,目前和移码突变。需要更多的数据来调查可能phenotype-genotype关系。
总之,这份报告补充证据,失去功能的突变CDK13基因可能是负责产前的CDK13-related障碍,有隔膜的囊状水瘤没有与心脏异常。尸检报告,在这种情况下与正常组织病理学显示脾肿大,的意义尚不清楚。总的来说,大型病例分析需要进一步描述临床表型和建立genotype-phenotype关系。
数据可用性
没有数据被用来支持本研究的发现。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。