小说SUFU移码的变异导致脑膜瘤在三代家庭治疗

文摘

治疗主要是由致病性生殖系肿瘤抑制基因变异PTCH1和SUFU,监管刺猬通路中的基因。然而,患者的表型PTCH1和SUFU致病性变异似乎是不同的。我们现在一个家庭转移的变体SUFU基因c。954del, p.Asn319Thrfs42导致脑膜瘤和基底细胞癌。

1。介绍

母斑(GS)或治疗基底细胞癌综合征是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病。最近英语学习(11:30.827)发现了一个流行的GS,可能是一个温和的低估作为个体临床表型可能不会承认。第一次描述了综合症治疗和戈尔茨在1960年由多个母组成的基底细胞癌(bcc)和牙原性的角的下巴和裂成两半的肋骨2]。其他显性发现目前已经与GS和超过100的表现与疾病(3]。因此高度可变的临床表型,临床诊断是由五个主要标准和八个小标准(3]。大约85 - 90%的影响个人携带致病变种PTCH1或SUFU和表型变异密切相关的基因的影响(4]。PTCH1和SUFU肿瘤抑制基因hedgehog途径。依照努森的两面夹攻假说,生殖系肿瘤抑制基因的致病变种是第一次打击。第一次打击后只需要其他的体细胞突变等位基因(第二个)完全禁用肿瘤抑制蛋白,导致大幅增加的可能性发展肿瘤细胞系。

大多数患者GS损失函数(LOF)致病变种PTCH1基因。一个较小的一部分GS致病性变异的患者SUFU基因,主要是LOF变体(4]。的PTCH2基因,亲密的相同器官PTCH1,也一直与GS (5]。一些大型研究没有发现任何与生殖系个人之间的显著差异PTCH1或SUFU的发病年龄变体,对于BCC或BCC的总数,已经争论是否有genotype-phenotype相关性对基底细胞癌在GS (4,6,7]。然而,这些研究只包括一些个人的致病性变异SUFU基因。生殖系变异只有第一次冲击效果,皮肤显型和环境因素如暴露在紫外线中扮演重要角色的风险BCC发展。BCC白人人口是一种常见的皮肤肿瘤,因此很难确定一个统计上的显著差异。然而有共识,其他肿瘤的疾病表型和基因型影响畸形在GS (6,8]。PTCH1致病性变异与下颌角和较高的骨骼异常与致病性变异SUFU基因,从角的下巴没有报道8]。SUFU致病性变异与较高的脑膜瘤和成神经管细胞瘤相比PTCH1(4,9]。研究也表明,一些变化在GS可能是因为多层刺猬通路中的基因变异相关基因(10]。

2。案例展示

我们现在一个家庭与直接降代(图4例41)。所有4例,其中三个历史在脑膜瘤,携带1-bp删除(c.954del)SUFU导致转移和过早停止密码子(p.Asn319Thrfs42)。

2.1。情况下,我

已故女:病人有脑膜瘤,享年61岁,这是病理证实。脑膜瘤的肿瘤组织的基因测试是使用基于仪表盘挥动。移码突变被发现SUFU但它并没有显示杂合性丢失(LOH)(图2)。由于低质量的DNA formalin-fixed和石蜡包埋组织,因此低覆盖率的测序读、体细胞LOF突变等位基因不可能被排除在外。病人2确认皮癌71和73岁的。额外的医疗记录稀疏,但提到糖尿病。

2.2。案例二世

79岁的女:68年病人收到40岁,在放疗5 Gy BCC位于左边侧眼角。病人开发了脑膜瘤,位于外侧的部分左蝶骨的骨头,77岁的年(图3)。脑膜瘤的病理描述显示年级我脑膜瘤。她已经多个基底细胞癌,> 100年52岁。68岁的病人被怀疑GS和头骨显示钙化的x射线大脑镰但没有颌骨囊肿。乳腺癌病人的历史(浸润性导管癌),77岁,就在最近,79年,岁的病人被诊断为骨髓瘤和透明细胞肾细胞癌。病人又称与高血压和糖尿病noninsulin依赖。

2.3。案例3

48岁的女:病人发达脑膜瘤位于左颞区域在45岁。病理显示非典型脑膜瘤II级。基因检测使用基于仪表盘挥动的脑膜瘤的组织显示LOHSUFU基因(图2)。病人有多个基底细胞癌,36岁的34岁和电流。病人的胆石手术24岁,健康。

2.4。案例四世

25岁女:病人有两个基底细胞癌,第一个在22岁。基因测试使用基于仪表盘挥动的生殖系DNA鉴定1-bp删除(c.954del)SUFU。病人前额突出,轻度精神发育迟缓。最近的核磁共振成像的大脑没有显示脑膜瘤,病人健康。

3所示。讨论

我们所有的研究对象的生殖系转移变体SUFUc。954del, p.Asn319Thrfs42,没有致病变种PTCH1。例I, II, III有脑膜瘤和例II, III, IV证实早发性/多个基底细胞癌。例II、III和IV每个实现两个主要标准GS(图1)但没有履行任何轻微的标准。案例二世有钙化的大脑镰和多个基底细胞癌。第三例有多个BCC和GS的直系亲属。四世有早发性的bcc和GS的直系亲属。然而,没有一个病人在我们的研究经历了进一步检查确定骨骼异常或其他神秘的次要标准。一些研究人员怀疑SUFU变异导致GS或如果它会导致类似的综合症,一些相同的表型,但更多的集中在皮肤表现和童年成神经管细胞瘤(8]。按照埃文斯等。(3]我们识别例II, III, IV为GS因为他们有两个主要标准及致病变种SUFU。我们研究的表型受试者符合更大的观察性研究GS分层根据患者的基因型(4,7]。

尽管我们的研究对象有成神经管细胞瘤,生殖系致病变种SUFU之前一直与成神经管细胞瘤(9,11]。成神经管细胞瘤与致病性有关SUFU变异通常出现早于nonhedgehog相关成神经管细胞瘤(9]。131例儿童的研究成神经管细胞瘤(12发现生殖系致病变种SUFU在8例(6%)。埃文斯等。(4]显示成神经管细胞瘤在三个九GS和患者SUFU生殖系致病变种。

Choudry等。(13]表明,七出七GS关联成神经管细胞瘤治疗患者术后放射治疗继发性颅内肿瘤,和脑膜瘤是最常见的辅助颅后脑肿瘤放射治疗(14]。案例二世在我们的研究中有放疗治疗BCC在同一地区的发达国家和因此可能脑膜瘤脑膜瘤,以防二世是辐射诱导。术后放疗也是常用的治疗成神经管细胞瘤如果不怀疑GS (15),很难区分的主要辐射诱导的脑膜瘤脑膜瘤患者的致病变种SUFU。脑膜瘤也最常见的主,nonglial颅内肿瘤(16]。

的LOHSUFU在脑膜瘤(III)在我们的研究表明,极有可能是脑膜瘤的发展这个问题是由于遗传的SUFU致病变种,符合二次打击假说。因为没有LOH脑膜瘤的情况下,我不确定如果脑膜瘤的发展是由致病性SUFU变体,但点突变的等位基因不可能被排除在外。

Aavikko等。(17)提出了一个类似的与我们的家庭,一个错义SUFU变体,c。367 c > T, p。Arg123Cys,导致的一个重要情感SUFU蛋白质的功能。他们的研究提出了五个家庭成员与脑膜瘤和LOHSUFU基因被发现在所有的脑膜瘤。研究对象没有基底细胞癌或其他GS的表现。作者推测,脑膜瘤的风险增加有关错义变化和由于一些剩下的活动SUFU病例没有发展成神经管细胞瘤。此外,Huq等。(8)的情况下SUFUc。1365+2T>A variant resulting in a truncated protein. The study subjects, four siblings, had a history of multiple BCCs, first BCC 40-55 years old. They all had calcification of falx cerebri. One of the subjects had a history of meningioma, but no genetic testing of the meningioma was mentioned. Kijima等。(18)也提出了一个案例,一个无稽之谈SUFUc。550C>T, Gln184Ter variant resulted in amongst other conditions: medulloblastoma, multiple BCCs, and meningioma. However, they did not find LOH of theSUFU来自脑膜瘤的基因和成神经管细胞瘤病人接受放射治疗。可以认为,符合Aavikko的假说等。(17)的严重程度SUFU变体规定表型;即。,a truncated protein without function leads to a condition with multiple BCCs and increased risk of developing meningiomas and medulloblastomas, whereas partial function is associated with an increased risk of developing meningiomas. If this holds true, our study family should have had a high risk of developing childhood medulloblastomas. However, another possibility is that the difference in phenotype between these case series was due to multilayered variants in genes related to the hedgehog pathway as hypothesized by Onodera等。(10),辐射,可能色素基因。在Onodera et al。4 GS患者的研究PTCH1变体他们发现所有患者额外的变异基因相关hedgehog途径(10]。

4所示。结论

我们的研究显示了四种情况下的GS在一个家庭由于移码的变体SUFU,三个脑膜瘤,但没有发展成神经管细胞瘤。的两个基因测试的脑膜瘤,人的LOHSUFU基因。第三个脑膜瘤并非基因测试,这个病人曾暴露于放射治疗。致病性之间的关系SUFU变异和脑膜瘤已经被其他8,17,18]。比较我们的箱子和这些类似的情况下,这不是明显的单独的类型SUFU变体,决定了这些患者的表型。还需要进一步的研究能够证明或驳斥这种相关性。然而,复杂的脑膜瘤是常见的,尤其是在患者治疗辐射暴露和基底细胞癌的发展很大程度上也受到其他因素的影响,例如,皮肤类型和暴露于电离辐射。另一种可能的解释这些患者的表型的差异可能是由于多层hedgehog途径相关基因变异。

同意

书面同意给执行基因测试的脑膜瘤组织和发布病人的历史和辐射图像。

的利益冲突

作者声明没有利益冲突有关本文的发表。

引用

1. d·g·埃文斯·e·霍华德,c .吉布林et al .,“出生tumor-prone综合症的发病率和患病率:估计从一个英国家庭遗传注册服务,“美国医学遗传学杂志》的一部分,卷152,不。2、327 - 332年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. r . j .戈林和r·w·戈尔茨”多个母基底细胞上皮瘤,颌骨囊肿和裂成两半的肋骨。综合症”,《新英格兰医学杂志》上卷,262年,第912 - 908页,1960年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. d·g·埃文斯和a·f·彼得,“母基底细胞癌综合症”GeneReviews®(互联网)m·p·亚当,h . h . Ardinger r . a .冰内生物et al .,。美国华盛顿大学西雅图,佤邦,2002年。视图:谷歌学术搜索
4. d·g·埃文斯,d . Oudit m·j·史密斯et al。”第一次在戈林综合症genotype-phenotype相关性的证据,”医学遗传学杂志,54卷,不。8,530 - 536年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. 铃木k藤井裕久h大桥,m . et al .,“在PTCH2基因移码突变会引起母基底细胞癌综合症,”家族性癌症,12卷,不。4、611 - 614年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. e·a·琼斯Sajid, a .珊顿et al .,”在治疗基底细胞癌:回顾202名患者,”杂志的皮肤癌卷,2011年,页1 - 6,2010。视图:谷歌学术搜索
7. a . j . Huq m . Bogwitz a . Gorelik i m . Winship s m .白色,和a . h .教练”队列研究的治疗强调标准化的表现型和生活质量评估,”内科医学杂志卷,47号6,664 - 673年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. a . j . Huq m·沃尔什b Rajagopalan et al .,“SUFU和PTCH1基因的突变可能导致不同的皮肤癌症易感性综合症:类似,但不相同的,“家族性癌症,17卷,不。4、601 - 606年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. m·j·史密斯,c . Beetz s g·威廉姆斯et al .,“在种系突变SUFU引起戈林syndrome-associated童年成神经管细胞瘤和定义与PTCH1突变相关的风险,”临床肿瘤学杂志32卷,第4161 - 4155页,2014年。视图:谷歌学术搜索
10. 长谷川s Onodera齐藤,d . et al .,“多层hedgehog-related基因的突变可能影响治疗的表型,”《公共科学图书馆•综合》,12卷,不。9篇文章ID e0184702 2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. c·m·d·泰勒,l . Liu Raffel et al .,“SUFU使突变成神经管细胞瘤”,Nat麝猫31卷,第310 - 306页,2002年。视图:谷歌学术搜索
12. l . Brugieres a . Remenieras g .皮龙et al .,“儿童生殖系SUFU突变的高频多/结节成神经管细胞瘤年轻3岁,“临床肿瘤学杂志,30卷,不。17日,第2093 - 2087页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. 问:Choudry h·c·帕特尔,n . t . Gurusinghe et al .,“母斑大脑辐射诱导肿瘤基底细胞癌综合症:对治疗和监测,“孩子的神经系统,23卷,第136 - 133页,2007年。视图:谷歌学术搜索
14. 斯托瓦尔j.p. Neglia l·l·罗宾逊,m . et al .,“新的主要的中枢神经系统肿瘤的儿童癌症幸存者:儿童癌症幸存者的报告的一项研究中,“美国国家癌症研究所杂志》上卷,98年,第1537 - 1528页,2006年。视图:谷歌学术搜索
15. e·m·汤普森t . Hielscher大肠Bouffet et al .,“预后的价值占分子群后成神经管细胞瘤切除的程度:一项回顾性综合临床和分子分析,“柳叶刀肿瘤学,17卷,第495 - 484页,2016年。视图:谷歌学术搜索
16. j . Rockhill m . Mrugala, m·c·张伯伦“颅内脑膜瘤:诊断和治疗的概述,“神经外科焦点,23卷,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. m . Aavikko s p, s . Saarinen et al .,“家族性多发性脑膜瘤SUFU损失函数”,美国人类遗传学杂志》上卷,91年,第526 - 520页,2012年。视图:谷歌学术搜索
18. c .木岛,t . Miyashita铃木m . h .奥卡河和k .藤井裕久”母斑两例基底细胞癌综合征与脑膜瘤引起的PTCH1或SUFU生殖系突变,”家族性癌症,11卷,不。4、565 - 570年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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