母斑(GS)或治疗基底细胞癌综合征是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病。最近英语学习( 11:30.827)发现了一个流行的GS,可能是一个温和的低估作为个体临床表型可能不会承认。第一次描述了综合症治疗和戈尔茨在1960年由多个母组成的基底细胞癌(bcc)和牙原性的角的下巴和裂成两半的肋骨 2]。其他显性发现目前已经与GS和超过100的表现与疾病( 3]。因此高度可变的临床表型,临床诊断是由五个主要标准和八个小标准( 3]。大约85 - 90%的影响个人携带致病变种 PTCH1或 SUFU和表型变异密切相关的基因的影响( 4]。 PTCH1和 SUFU肿瘤抑制基因hedgehog途径。依照努森的两面夹攻假说,生殖系肿瘤抑制基因的致病变种是第一次打击。第一次打击后只需要其他的体细胞突变等位基因(第二个)完全禁用肿瘤抑制蛋白,导致大幅增加的可能性发展肿瘤细胞系。

大多数患者GS损失函数(LOF)致病变种 PTCH1基因。一个较小的一部分GS致病性变异的患者 SUFU基因,主要是LOF变体( 4]。的 PTCH2基因,亲密的相同器官 PTCH1,也一直与GS ( 5]。一些大型研究没有发现任何与生殖系个人之间的显著差异 PTCH1或 SUFU的发病年龄变体,对于BCC或BCC的总数,已经争论是否有genotype-phenotype相关性对基底细胞癌在GS ( 4, 6, 7]。然而,这些研究只包括一些个人的致病性变异 SUFU基因。生殖系变异只有第一次冲击效果,皮肤显型和环境因素如暴露在紫外线中扮演重要角色的风险BCC发展。BCC白人人口是一种常见的皮肤肿瘤,因此很难确定一个统计上的显著差异。然而有共识,其他肿瘤的疾病表型和基因型影响畸形在GS ( 6, 8]。 PTCH1致病性变异与下颌角和较高的骨骼异常与致病性变异 SUFU基因,从角的下巴没有报道 8]。 SUFU致病性变异与较高的脑膜瘤和成神经管细胞瘤相比 PTCH1( 4, 9]。研究也表明,一些变化在GS可能是因为多层刺猬通路中的基因变异相关基因( 10]。

我们现在一个家庭与直接降代(图4例4 1)。所有4例,其中三个历史在脑膜瘤,携带1-bp删除(c.954del) SUFU导致转移和过早停止密码子(p.Asn319Thrfs ∗ 42)。

我们所有的研究对象的生殖系转移变体 SUFUc。954del, p.Asn319Thrfs ∗ 42,没有致病变种 PTCH1。例I, II, III有脑膜瘤和例II, III, IV证实早发性/多个基底细胞癌。例II、III和IV每个实现两个主要标准GS(图 1)但没有履行任何轻微的标准。案例二世有钙化的大脑镰和多个基底细胞癌。第三例有多个BCC和GS的直系亲属。四世有早发性的bcc和GS的直系亲属。然而,没有一个病人在我们的研究经历了进一步检查确定骨骼异常或其他神秘的次要标准。一些研究人员怀疑 SUFU变异导致GS或如果它会导致类似的综合症,一些相同的表型,但更多的集中在皮肤表现和童年成神经管细胞瘤( 8]。按照埃文斯 等。( 3]我们识别例II, III, IV为GS因为他们有两个主要标准及致病变种 SUFU。我们研究的表型受试者符合更大的观察性研究GS分层根据患者的基因型( 4, 7]。

尽管我们的研究对象有成神经管细胞瘤,生殖系致病变种 SUFU之前一直与成神经管细胞瘤( 9, 11]。成神经管细胞瘤与致病性有关 SUFU变异通常出现早于nonhedgehog相关成神经管细胞瘤( 9]。131例儿童的研究成神经管细胞瘤( 12发现生殖系致病变种 SUFU在8例(6%)。埃文斯 等。( 4]显示成神经管细胞瘤在三个九GS和患者 SUFU生殖系致病变种。

Choudry 等。( 13]表明,七出七GS关联成神经管细胞瘤治疗患者术后放射治疗继发性颅内肿瘤,和脑膜瘤是最常见的辅助颅后脑肿瘤放射治疗( 14]。案例二世在我们的研究中有放疗治疗BCC在同一地区的发达国家和因此可能脑膜瘤脑膜瘤,以防二世是辐射诱导。术后放疗也是常用的治疗成神经管细胞瘤如果不怀疑GS ( 15),很难区分的主要辐射诱导的脑膜瘤脑膜瘤患者的致病变种 SUFU。脑膜瘤也最常见的主,nonglial颅内肿瘤( 16]。

的LOH SUFU在脑膜瘤(III)在我们的研究表明,极有可能是脑膜瘤的发展这个问题是由于遗传的 SUFU致病变种,符合二次打击假说。因为没有LOH脑膜瘤的情况下,我不确定如果脑膜瘤的发展是由致病性 SUFU变体,但点突变的等位基因不可能被排除在外。

Aavikko 等。( 17)提出了一个类似的与我们的家庭,一个错义 SUFU变体,c。367 c > T, p。Arg123Cys,导致的一个重要情感SUFU蛋白质的功能。他们的研究提出了五个家庭成员与脑膜瘤和LOH SUFU基因被发现在所有的脑膜瘤。研究对象没有基底细胞癌或其他GS的表现。作者推测,脑膜瘤的风险增加有关错义变化和由于一些剩下的活动SUFU病例没有发展成神经管细胞瘤。此外,Huq 等。( 8)的情况下 SUFUc。1365+2T>A variant resulting in a truncated protein. The study subjects, four siblings, had a history of multiple BCCs, first BCC 40-55 years old. They all had calcification of falx cerebri. One of the subjects had a history of meningioma, but no genetic testing of the meningioma was mentioned. Kijima 等。( 18)也提出了一个案例,一个无稽之谈 SUFUc。550C>T, Gln184Ter variant resulted in amongst other conditions: medulloblastoma, multiple BCCs, and meningioma. However, they did not find LOH of the SUFU来自脑膜瘤的基因和成神经管细胞瘤病人接受放射治疗。可以认为,符合Aavikko的假说 等。( 17)的严重程度 SUFU变体规定表型;即。,a truncated protein without function leads to a condition with multiple BCCs and increased risk of developing meningiomas and medulloblastomas, whereas partial function is associated with an increased risk of developing meningiomas. If this holds true, our study family should have had a high risk of developing childhood medulloblastomas. However, another possibility is that the difference in phenotype between these case series was due to multilayered variants in genes related to the hedgehog pathway as hypothesized by Onodera 等。( 10),辐射,可能色素基因。在Onodera et al。4 GS患者的研究 PTCH1变体他们发现所有患者额外的变异基因相关hedgehog途径( 10]。

我们的研究显示了四种情况下的GS在一个家庭由于移码的变体 SUFU,三个脑膜瘤,但没有发展成神经管细胞瘤。的两个基因测试的脑膜瘤,人的LOH SUFU基因。第三个脑膜瘤并非基因测试,这个病人曾暴露于放射治疗。致病性之间的关系 SUFU变异和脑膜瘤已经被其他 8, 17, 18]。比较我们的箱子和这些类似的情况下,这不是明显的单独的类型 SUFU变体,决定了这些患者的表型。还需要进一步的研究能够证明或驳斥这种相关性。然而,复杂的脑膜瘤是常见的,尤其是在患者治疗辐射暴露和基底细胞癌的发展很大程度上也受到其他因素的影响,例如,皮肤类型和暴露于电离辐射。另一种可能的解释这些患者的表型的差异可能是由于多层hedgehog途径相关基因变异。