解决在家庭了多代神经肌肉推理具有可变Scapuloperoneal综合征一个c.464G> A，p.Arg155His呈现VCP突变

抽象

据报道，含Valosin蛋白(VCP)突变具有高度的变异性，即使患者最初可能有正常的工作，也可能存在于患者体内。一位55岁的女性在经过临床、实验室、电诊断、x光、病理和基因测试后，被贴上了“正常”和“寻求止痛”的标签。她继续表现为慢性颈部疼痛，并有不同的肩胛腓萎缩的特征，这在她的家族中也可见。患者及其家人被发现患有已知致病性c。464 g > A, p。Arg155His（R¹⁵⁵H）在突变VCP基因。尽管试图本地化神经系统综合征的传统思维，VCP突变是难以定位，因为它们可以与显著的临床异质性，包括带有可变神经病和肌病特征的scapuloperoneal综合征呈现。

1.简介

含valsoin蛋白（VCP）可以表现变量临床表型由于其若干不同的细胞过程的调节[1]。它甚至被称为在神经和myodegeneration [“万事通”2]。虽然此前VCP被称为突变引起的遗传性包涵体肌病（IBM），骨（PDB）的佩吉特氏病，与额颞叶痴呆（FTD），统称为IBMFTD [1]，现在有报道肌萎缩侧索硬化症（ALS），遗传性痉挛性截瘫（HSP），帕金森综合征，和腓骨肌萎缩2型疾病病例[3]，从而确认VCP突变是多系统蛋白病（MSP）[4]。尽管在这样的显著变化VCP突变和临床表现[五，6]，这种疾病是常染色体显性方式遗传。

2.病例报告

先证者是一名55岁的高加索妇女，科尼利厄斯体面，是正常妊娠和分娩的产物。她按时到达了人生的里程碑。小时候，她是短跑健将，但不能跑长跑或跳跨栏。她会骑自行车，但不会滑旱冰。她不能在小溪上的圆木上行走;大家都知道她笨手笨脚，很难保持平衡。她不能穿高跟鞋，还会因为脚踝无力而多次摔倒。

她会每天上班，但会经常出现于神经内科就诊，由于颈部和肩部疼痛8年。在此之前的工作了，导致在正常的检查，以及以下正常的工作了：肌酸激酶，电学测试，大脑的核磁共振成像，腰椎，颈椎和左三角肌肌肉活检。

在她50年代，她的症状的进展，她有困难的工作。她不能爬楼梯或打开罐子。不支持她不能洗她的头发，她无法在她的头上抬重物。她否认有任何感觉异常或麻木。她注意到一些周围的肌肉她的眼睛，三头肌，颊抽搐。她便秘，并制定间歇大便和小便失禁。她也将在晚上得到痛苦的痉挛。

经神经系统检查，她带有倾斜的肩膀（图图1（a），不对称的高足弓和左侧锤状脚趾多于右侧(图)图1（b）)。强度检查（MRC规模）证明斜方肌和胸萎缩在她的颈部疼痛和虚弱（R / L）0/0的区域​​（图图1（c）)。她无法在她的头上，以提高她的手臂大于90度。她需要向前倾从从椅子上站起来。振动感，关节位置感，针刺是在下肢向远侧减小。深腱反射正常，也没有震颤。小脑测试是正常的。她有一个温和的积极Romberg征摇曳。步态宽基础，她无法站在她的脚趾或高跟鞋。颅神经检查和存储器测试均正常。目前还没有肌束震颤或在考试上运动神经元的迹象。

重复实验室测试包括一个正常肌酸激酶，促甲状腺激素，铜，甲基丙二酸，沉降速率，和正常的碱性磷酸酶水平。她有一个正常的睡眠研究，正常肾脏超声检查，并与前心壁的轻度缺血轻度异常心脏压力测试。她曾在58岁时正常的肺功能测试。

3.电生理测试

她的电诊断检查随着时间而改变。据报道，54岁时，她的电诊断测试正常。在58岁时，她的重复测试显示轴突运动神经病变，神经源性电位(大振幅运动单位电位与招募减少)在双侧胫前。双侧腓运动反应振幅降低;左腓运动反应远端运动潜伏期延长。神经传导速度正常，但右正中运动反应轻度慢，腕部感觉神经传导速度为42米/秒，提示可能是叠加腕管综合征。尺侧、桡侧和双侧腓肠感觉反应正常。

4.肌肉活检

在54岁时做了左侧三角肌肌肉活检是在反复讨论报告正常;后遗传测试结果是肯定的，则肌肉活检读取与所述识别罕见的萎缩性马达单元和再生纤维（图稍微改变图2（a）)。肌肉活检显示正常纤维型分布使用免疫过氧化物酶染色慢和快肌球蛋白重链。未见靶纤维、炎症、坏死、再生、肌内膜纤维化、包涵体、镶边的空泡和杂乱的红色纤维。哥哥的肌肉活检示有角状萎缩纤维，1型和II型萎缩(图)2 (b))。

5.家庭史

家族史的进一步调查揭示了多代的答案的强烈愿望（图3(一个))。也有可变的功能非常复杂的血统（图4)。她的祖母有scapuloperoneal弱点与50岁的发病（图3 (b))。家族历史的总结发现，几乎每一个家庭成员变量功能除了常染色体显性遗传scapuloperoneal弱点（表1)。

6.基因检测

几代人以来，在多个机构进行的广泛调查都揭示了这一点SMA，FSHD，SOD1和C9orf72测试结果为阴性。肢带型肌营养不良症测试得到DYSF（c.3268C> T，p.R1090C）变体为一种常染色体隐性条件。研究先证者的哥哥的外显子组测序发现的不确定性显着多个变种，并仍在分析时先证者和结果商业基因测试面板透出致病VCP突变℃。464克> A，P。Arg155His（R¹⁵⁵H) (7-12]。在所有受影响的家庭成员中，这种隔离是适当的。

7.讨论

上面介绍的先证者及其家人的情况下是不能直接在临床上并增加了诊断的挑战，一个VCP突变可以生产。

在这种情况下，最重要的诊断挑战是诊断调查是在最初先证者正常;随时间变化的电学测试（之前的描述[1]）和基因检测后改变了病理评估回来了正面。外显子组测序unrevealing和额外的家庭成员可以在家族成员的演示是可变的，不一致的不容易获得。先证者奋斗了多年，由于在获得诊断的难度;这一难题已被描述为经常出现在VCP突变(13]。

另一种诊断挑战是获得在一个家庭，有难以定位神经系统评估的家系。尽管在每一个受影响的家庭成员看到scapuloperoneal综合征，其他调查，包括电生理和肌肉活检调查是可变的，从混合神经性肌病和功能。这已经与在R研究先前报道¹⁵⁵HVCP突变显示在EMG [既肌病和神经性功能14]。这项研究还表明，肌肉活检的60％，表现出非特异性肌病的变化，并没有表现出包涵体肌病[14]。有没有在肌酸激酶水平有很大的变化，以及在患者大interfamilial和家庭内的变化与缬酪肽含有类似我们家族蛋白的突变[14]。看来，相较于男性的妇女有轻微发病后的症状;这方面的原因是不确定的。

这家人的案件的决议反映了新一代诊断神经肌肉疾病的;在有阳性家族史的设置，神经科医生应具有门槛较低，以获得适当的临床背景下进行基因检测。

如VCP突变表现为越来越多的神经学表现，临床频谱继续扩大(图)五)。该scapuloperoneal综合征本身增加的临床谱VCP疾病（图五)。具有混合的神经性和肌病特征的scapuloperoneal综合征的类似的临床表现在先前的情况下报告说明[1]。

虽然纯合子[R¹⁵⁵H / R¹⁵⁵ħ小鼠模型显示出弱点，在肌电肌病变化，加速VCP疾病病理，骨佩吉特病，和少于21天的存活时间，单个的杂合用于R人类表现¹⁵⁵^ h病理基因突变可呈现多种方式（图五)。这种变化的原因可能是由于多种功能VCP基因，受损线粒体[10，15]，以及可能由于可变渗透。

这种情况反映了多系统蛋白病的新名词[4]。VCP突变可以被认为是神经肌肉药，高度可变的突变各行各业，它可以与肌病和神经性弱点，包括颈部疼痛出现的插孔。当问及在神经内科进行本地化，一个可能很难搞清楚一个本地化VCP突变赋予其上的多个神经过程的影响及其在诊断评估随时间的变化。

伦理审批

笔者证实，她已经读杂志的立场上参与道德出版并确认问题，本报告这些准则是一致的。从本研究报告的所有个人签署知情同意书。

利益冲突

作者宣称他有没有根本的利害冲突。

致谢

提交人感谢病人和她的家人一直以来的支持。她要感谢Invitae Genetics、Alnylam Pharmaceuticals、肌肉萎缩症协会、爱荷华大学神经内科和她在爱荷华大学的同事，包括Michael Shy博士、Andrea Swenson博士、Stephen Moore博士、Katherine Mathews博士、Erin施普林格、Tiffany Grider和Chelsea Bacon。她还要感谢她的母亲维娜·乌贝罗伊·杰拉斯博士，感谢她一直以来的支持和鼓励。

参考

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