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病例报告|开放获取
Kameryn m·巴特勒,菲利普·j·霍尔特莎拉·s·米拉,克里斯蒂娜·达席尔瓦,约翰·j·亚历山大·安德鲁Escayg, ”癫痫性脑病和小脑萎缩造成复合杂合的CACNA2D2变体”,案例报告遗传学, 卷。2018年, 文章的ID6308283, 4 页面, 2018年。 https://doi.org/10.1155/2018/6308283
癫痫性脑病和小脑萎缩造成复合杂合的CACNA2D2变体
Kameryn m·巴特勒,1 菲利普·j·霍尔特,2 莎拉·s·米拉,3 克里斯蒂娜·达席尔瓦,4 约翰·j·亚历山大,1,4 和 安德鲁Escayg
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1乔治亚州亚特兰大埃默里大学人类遗传学,30322年,美国
2埃默里大学儿科学系的小儿神经科,亚特兰大,乔治亚州30322,美国
3埃默里大学的放射学影像服务,亚特兰大,乔治亚州30322,美国
4EGL遗传学,塔克,30084年,美国
文摘
CACNA2D2编码一个辅助亚基压敏电阻器的钙通道。到目前为止,只有两个婴儿早期癫痫脑病患者由于的报告CACNA2D2突变。在这两个报告,病人识别变异纯合子。在这里,我们报告一个癫痫脑病和小脑萎缩患者被发现有两个小说的变体CACNA2D2吉恩:c。782C>T (p.Pro261Leu) and c.3137T>C (p.Leu1046Pro), by whole-exome sequencing. The variants were shown to be inherited in反式和影响的父母被证实是杂合的运营商。这是隐性的第三份报告CACNA2D2变异与疾病和复合杂合变异体的第一份报告。这个新病例的临床描述突显出在患者表型相似之处CACNA2D2有关的疾病和暗示CACNA2D2应该被认为是小脑功能障碍患者的鉴别诊断和多种发作类型,在生命的第一年开始。
1。介绍
CACNA2D2编码α2和德尔塔2辅助子单元的压敏电阻器钙通道。alpha-2-delta-2表达式(α2δ2)亚基增强钙电流产生的alpha - ()成孔单元调节钙通道的组装,交易,和本地化的亚基(1]。
到目前为止,已经有两个婴儿早期癫痫脑病患者由于的报告CACNA2D2变异(2,3]。Edvardson和他的同事们发现了纯合子CACNA2D2错义变体c。3119A>G (p.Leu1040Pro) in three affected siblings from a consanguineous family [2]。泛函分析在非洲爪蟾蜍卵母细胞显示,突变体α2δ2 (L1040P)亚基无法提高电流产生的渠道,暗示功能丧失的机制(2]。此外,一个意义不明的纯合子的变体CELSR3,这是近端CACNA2D23号染色体上,还确定了三个兄弟姐妹的影响。在第二个报告,Pippucci和他的同事们发现了一个纯合子移码CACNA2D2变体(c。1295delA, p.Asn432Thrfs从另一个血缘家庭(35)的渊源者3]。从渊源者肌肉活检显示减少CACNA2D2信使rna和蛋白质的水平。值得注意的是,这个人也携带一个纯合子CELSR3错义变体。
在这里,我们描述一个个人与癫痫脑病和复合杂合的错义变体CACNA2D2。与之前的报道,这对任何个人没有纯合子CELSR3变体。
2。案例展示
nonconsanguineous父母的渊源者是男性后代出生在39周剖腹产第二胎儿窘迫。怀孕是由高血压子痫前期以及复杂的母体甲状腺功能减退和偏头痛。在放电他指出低肌肉张力和异常眼球运动不平稳的频繁间隔的目光。脑部核磁共振成像在一个月和5个月的年龄是正常的。
在7个月的年龄,他与左胳膊抽搐发作癫痫,蔓延到左腿和左侧面对损失的交互,其次是全身抽搐持续了40分钟。在未来48小时视频脑电图记录几个额外的癫痫发作多病灶的发作。他被放置在苯巴比妥、levetiracetam和氯硝西泮。脑电图在八个月的年龄显示3 - 4赫兹放缓。从两个癫痫发作频率增加每月每天5 - 10,14个月大的时候,此时他在生酮饮食开始。这导致六个月没收自由;然而,癫痫复发。当大脑核磁共振成像中不断地正常生命的头两年,MRI在29个月的年龄显示小脑的裂缝正常脑干,符合小脑萎缩(图1(一))。
(一)
(b)
(c)
(d)
(e)
三年和四个月大的时候,他正在经历五个清音癫痫每天和每周2 - 3发作呼吸暂停补剂手臂弯曲。在考试中,他可以与各种短暂的眼神接触和微笑的声音但没有生产的话。在三年和11个月大的时候,癫痫是由眼睛颤动的持续2 - 5秒,发生每天1次。乙琥胺治疗是无效的。脑电图显示出photoparoxysmal响应9点,15日,18日和27赫兹。几个自发(图1 (b))以及光致癫痫发作被脑电图记录,以2.5 - 3赫兹正面主要推广和波放电伴随着眼睛颤动的飙升和手臂就会闪躲。
体检在五岁没有变形特性。全球张力减退与不稳定控制和轻度蹒跚的头部和躯干和中度共济失调达到。他可以坐在用最小的支持但不能站立或行走。他仍然在生酮饮食、丙戊酸、氯硝西泮,每隔150天的癫痫的自由。目前,癫痫发生只在生病的时候,眼睛颤动的和行为组成的逮捕3 - 5秒钟。
以前的生化测试nondiagnostic。基因小组分析(癫痫和癫痫疾病面板),后来,trio-based whole-exome测序(韦斯),是由EGL遗传学。没有确认的致病性变异基因小组分析。在韦斯的再分析,指出渊源者携带两个罕见的错义变异CACNA2D2基因(p。Pro261Leu p.Leu1046Pro),在单独的等位基因(遗传数据1 (c)和1 (d))。
基因小组分析与癫痫和癫痫疾病相关的110个基因进行DNA从渊源者如前所述[4]。Whole-exome进行DNA测序的渊源者和他的父母使用SureSelect临床研究外显子组V1浓缩设备(安捷伦科技,圣克拉拉,CA)。百分之九十七的编码区域测序> 20 x的报道。证实了变体继承桑格书面同意后测序。的CACNA2D2变异是注释根据RefSeq到达NM_006030.2 NP_006021.2。以下引物对用于PCR扩增和序列分析的两种变体:261 _f-gtggctgagggaggagagaa 261 _r-cctggataggccgagaacag _r-ctcggtaaacgcctcctaca 1046 _f-gtcgcgttgtagtcgaagca, 1046。本研究通过埃默里大学的机构审查委员会。
3所示。讨论
这两个CACNA2D2变异过程中鉴别韦斯再分析变异被归类为不确定的意义根据ACMG-AMP分类标准(5];然而,有证据显示的几行这些变异导致疾病。首先,病人复合杂合变异体与常染色体隐性癫痫和股票相关的基因的许多之前报道的临床特征观察纯合子患者CACNA2D2突变(数据1 (c)和1 (d)、表1)。第二,变异都是极其罕见的普通人群;p。L1046P变体是缺席gnomAD数据库,而p。P261L只观察到一次245184等位基因。第三,两个变异位于功能域的α2δ2蛋白质和氨基酸残基的进化(影响图1 (e))。第四,有害的变异都是预测在网上算法,包括CADD和筛选(图1 (e))。最后,渊源者的一个变种,p。L1046P,接近此前报道疾病变异p。L1040P,显示减少的功能α2δ2蛋白(2]。此外,从韦斯没有发现其他潜在诱发变异。
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CACNA2D2变异注释根据Refseq NM_006030.2 NP_006021.2。脑电图,脑电图。+显示功能的存在。 |
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先证者的临床表现时相比前两个报告,我们发现影响个人之间惊人的相似之处,包括癫痫发作在生命的第一年和张力减退(表1)[2,3]。此外,所有的报道患者体验多种难治性癫痫类型没有focality和无意识的动作。值得注意的是一致的观察小脑萎缩(图1(一)),也在几个小鼠模型的报道Cacna2d2功能障碍(6,7]。此外,有趣的是长期癫痫发作和光敏性的出现为我们的病人和病人被Pippucci和他的同事们(3]。
与前面的两个报告,渊源者在当前的研究中只有一个杂合的错义变体CELSR3基因(c。5273A>G, p.Gln1758Arg). This variant is common in the general population and has been observed in the homozygous state more than 4,000 times in the gnomAD database, suggesting it is unlikely to contribute to pediatric disease. Furthermore, the observed phenotypic similarities amongst the affected individuals indicate that alteredCACNA2D2函数是疾病的原因。
因为CACNA2D2派生疾病是罕见的,这些个体的最佳治疗方案是目前不清楚;然而,这里的病人报告并似乎在生酮饮食体验改善。的机制CACNA2D2功能障碍提出了引起疾病包括减少α2δ2表达和/或功能,导致减少了细胞表面表达和功能(2),与之间的重叠部分临床观察一致CACNA2D2- - -CACNA1A有关的疾病。随着whole-exome和基因组测序技术应用于个人与不同的疾病,这将是有趣的观察CACNA2D2变异得到识别与其他疾病个人陈述,如共济失调或偏头痛,已经见过了CACNA1A。
总之,我们现在的第三份报告癫痫脑病和小脑萎缩患者由于隐性变量CACNA2D2。重要的是,我们现在与复合杂合的第一例CACNA2D2变异和没有额外的候选人疾病变异(例如,CELSR3),进一步支持致病性之间的关系CACNA2D2变异和癫痫脑病小脑萎缩。
的利益冲突
作者没有利益冲突的声明。
确认
作者要感谢家人的参与这项研究。这项工作是支持的培训5 t32gm008490 Kameryn m·巴特勒格兰特约会。
引用
- m . b . Hoppa拉娜,w河南,a . c .海豚,t·a·瑞恩。”α2δ表达式集突触前钙通道丰富和释放概率,”自然,卷486,不。7401年,第125 - 122页,2012年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- s . Edvardson s . Oz f.a.h ayek Abulhijaa et al .,“早期小儿癫痫性脑病与高电压门控钙channelopathy,”医学遗传学杂志,50卷,不。2、118 - 123年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- t . Pippucci A . Parmeggiani f .帕隆博et al .,“小说null作为基因突变纯合子突变证实CACNA2D2癫痫脑病,”《公共科学图书馆•综合》,8卷,不。12篇文章ID e82154 2013。视图:谷歌学术搜索
- k·m·巴特勒,c·达席尔瓦j·j·亚历山大,m .对冲基金和a . Escayg”诊断产量从339年癫痫患者临床基因筛选面板中,“小儿神经学卷,77年,第66 - 61页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- s·理查兹:阿齐兹,美国贝尔”标准和指导方针的序列变异的解释:一个联合一致推荐的美国大学医学遗传学和基因组学和分子病理学协会”医学遗传学,17卷,不。5,405 - 423年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- 美国诉伊万诺夫,j·m·沃德l . Tessarollo et al .,“小脑性共济失调、癫痫、过早死亡和心脏异常与Cacna2d2基因的靶向破坏老鼠,”美国病理学杂志》上,卷165,不。3、1007 - 1018年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
- h·迈耶,”神经病理学的鸭子,一个神经变异的老鼠——一个病理和初步的组织化学研究中,“Acta Neuropathologica,11卷,不。1,15-28,1968页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
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