一种罕见的杂合的增益函数的促甲状腺素受体突变与甲状腺滤泡细胞癌的发展

文摘

促甲状腺素受体的激活突变(TSHR的上下文中)前所述nonautoimmune甲状腺机能亢进和甲状腺腺瘤。第一次,我们描述一个突变TSHR导致滤泡性甲状腺癌(FTC)在一个青少年。一个12岁的小女孩看到一个右侧颈部肿胀,增加规模在过去四个星期。临床检查发现一个公司,无痛性甲状腺结节。甲状腺的超声扫描显示异构高度血管质量。甲状腺功能测试表明抑制TSH(< 0.03亩/ L),正常FT4 [10.1 pmol / L, 9-19],和成长发生(9.1 pmol / L, 3.6 - -6.4)。甲状腺(传真照片和TRAB)抗体呈阴性。正确执行hemithyroidectomy示例显示滤泡细胞癌的组织学和轻度至中度核多形性和荚膜和血管侵犯的证据(pT1b)。桑格从肿瘤组织中提取的DNA测序显示错义体细胞突变(c。1703 t > C, p.Ile568Thr)TSHR。甲状腺乳头状癌是最常见的甲状腺恶性肿瘤的童年,FTC是罕见的。FTC由于TSHR突变,这表明存在一个潜在的,有待探索,分子途径导致恶性肿瘤的发展。此案也是独一无二的,FTC作为毒性甲状腺结节的临床表现没有先前报道的孩子。

1。介绍

甲状腺癌是一种罕见的诊断在儿科人口。最常见的儿童和青少年甲状腺癌乳头状癌;滤泡细胞癌的发生率小于10%的儿童甲状腺癌(1]。滤泡细胞癌的临床特征是高度可变的,但通常包括颈部扩张质量,压缩当地的结构,和微妙的行为变化等特性。FTC的临床诊断可以挑战,仍然没有单一的方法区分滤泡腺瘤和滤泡细胞癌。使用甲状腺细针吸活组织的质量可以考虑;然而细胞学的存在不确定的意义包括滤泡增生和异型性不确定的意义在5至20%的情况下,限制了使用这种方法的2]。在这样的病人,确切的诊断通常是由组织学分析,从甲状腺术中冰冻切片质量。治疗包括切除原发病灶,并确保完成根除,会经常需要放射性碘治疗。

鉴于滤泡细胞癌的发病率相对较低,证据的治疗和结果是有限的。遗传学发展的这种癌症的作用还知之甚少。我们报告,第一次,滤泡细胞癌在一个12岁的女孩因获得功能的突变TSHR。

2。病例报告

病人是一个12岁的白人女孩被迫切的内分泌学临床质量与不断扩大的脖子。质量第一次被提到四个星期前预约,感到在这段时间的规模增长。检查发现一个发育的青春期前的女孩没有过度的临床特征暗示或甲状腺功能减退。考试的脖子上,公司对支持脖子质量。这个测量2厘米x 1.5厘米,不依赖于任何地方的结构。紧急甲状腺超声扫描显示圆外切异构,高度血管甲状腺右叶,引发的大规模测量21×17 x 17毫米(图1)。没有注意到淋巴结病。胸部x光检查是正常的,没有肺纵隔病变或质量的证据。甲状腺功能测试显示了发生(9.1 pmol / L(正常范围3.6 - -6.4))和正常FT4(免费T4 10.1 pmol / L(正常范围9-19)),抑制TSH(< 0.03亩/ L[正常范围0.3 - -3.8])。与家庭详细讨论后,hemithyroidectomy进行切除病变。

手术标本的宏观检验显示井质量限制20毫米。标本的显微镜检查显示主要岛和卵泡增长模式。没有乳头状核变化或未分化组件的特性。轻度至中度核多形性与一些有丝分裂的特性(图2)。滤泡性甲状腺癌的诊断(pT1b)和病人接受完成甲状腺切除术。组织学检查显示提取的左甲状腺良性的甲状腺组织,没有残余癌的证据。

大多数肿瘤显示卵泡和紧凑的增长模式只有少数领域更多的小叶的外表,虽然典型的孤立的增长并不是礼物。血管侵犯仅限于只有四个小口径血管(静脉)胶囊(两个说明提交图片)和荚膜入侵影响3/4的厚度没有穿透它。岛甲状腺癌是罕见的(从0.3到6.7%的甲状腺癌)和主要影响成人> 45岁,虽然有孤立的案例报告在年幼的孩子3]。考虑到肿瘤细胞主要是分化良好,滤泡细胞癌诊断确认。这是经专家审查的时候hemithyroidectomy。

左旋甲状腺素是开始正常化的术后甲状腺功能(11.9 1.7 TSH, FT4 pmol / L)。纠正钙[2.38更易与L,正常范围2.15 - -2.74更易/ L)和甲状旁腺素(5.9 pmol / L,正常范围1.1 - -6.9 pmol / L)术后期间稳定。

甲状腺切除术三个月后,病人接受放射性碘。全身扫描表明没有远处转移。病人目前甲状腺素125毫克每日和甲状腺功能是正常的。

桑格从肿瘤组织中提取DNA的测序显示无义TSHR变异(c。1703T>C, p.Ile568Thr). The mutation was present with a frequency of 25% within the sample, representing a somatic gain of function mutation.

3所示。讨论

甲状腺癌的诊断是相对罕见的在儿科人口。最近的研究表明儿科甲状腺肿瘤的分化是归类为乳头状(60%)、滤泡性变异乳头状(23%),卵泡(10%)和髓(5%)1]。最常见的表现是逐步扩大的脖子质量。患者年龄小于15岁诊断更可能有更广泛的肿瘤在诊断患者15年及以上(4]。传统贸易委员会几乎从不涉及区域淋巴结和远处转移,最常见到肺部和骨头(10 - 20%的病例)5]。

我们的病人是独一无二的,联邦贸易委员会的报告很少有毒的甲状腺结节。儿科病人偶尔发现一个自主功能诊断结节(有毒腺瘤)抑制TSH和增加核医学nodule-specific吸收放射性同位素扫描(酸或碘- 123^123年我])。这些病变可能与体细胞内激活突变基因编码TSH受体或t1 -亚基。考试,孩子们是euthyroid或可能有轻微的迹象或症状的甲状腺机能亢进(6]。当前的自主推荐治疗结节手术切除,由于恶性肿瘤的风险增加,尤其是在儿科人口(7]。存活率是98%,微创FTC为80%,侵入性滤泡细胞癌(8]。

一个超级功能甲状腺结节与乳头状癌曾被描述(9]。甲状腺机能亢进的病人临床特征,证实了生化和功能成像。切除组织的分析显示乳头状癌的证据。分子研究显示met453thr突变的证据TSHR。

FTC的发展从一个毒性结节曾被描述在成人(10),体细胞突变的TSHR据报道;不过据我们所知这是第一个描述演示FTC的有毒在儿科病人的甲状腺结节。

促甲状腺素受体(TSHR)属于七transmembrane-spanning受体,的一个亚科糖蛋白激素受体(GPHR) [11]。体细胞突变G蛋白和G蛋白耦合受体最近涉及到所有人类癌症的20% (12]。TSHR变异与多种癌症包括甲状腺、肺、卵巢虽然TSHRs在这些癌症的作用仍不清楚(13]。在RAS突变和PAX8 / PPARγ重排都牵连到成人贸易委员会;然而体细胞遗传事件导致儿科FTC的发病机制在很大程度上仍有待研究[14,15]。成人的研究表明,5日至6日跨膜域和第三细胞外循环的地区TSHR激活突变频率最高(16]。

我们的病人描述的基因异常(c.I703T > C)是一个杂合的增益函数的促甲状腺素受体基因突变。胞嘧啶的替换胸腺嘧啶检测,改变异亮氨酸568到一个苏氨酸(I568T)(图3)。这是一个体细胞突变的频率突变样本组织。

的体细胞突变TSHR基因(c.I703T > C)先前描述的一个病人出现毒性甲状腺腺瘤和被证明有效的激活腺苷酸环化酶途径(16]。突变也被证明是显著激活体外环腺苷酸水平升高。TSH细胞信号是独立的增加刺激(17]。水平的提高磷酸肌醇也被证明在体外细胞携带ile568thr突变(18]。随后的细胞通路,与美国联邦贸易委员会的发展这个病人仍然还不清楚但显然代表了一个进一步研究的机会。

尽管突变前面描述与毒性甲状腺腺瘤,其与贸易委员会没有先前描述的发展。回顾TSHR突变数据库并没有透露先前描述的协会的发展贸易委员会(19]。

类似的突变被Tonacchera前面描述的et al。20.];然而这是一种生殖系突变杂合的TSHR检测到PCR基因扩增。病人描述的情况下开发了一个急性新生儿甲状腺机能亢进,与相关的甲状腺肿,十五天的生活。病人治疗44天丙硫氧嘧啶和普萘洛尔。建立euthyroidism后,剂量逐渐减少导致复发的临床甲状腺机能亢进20.]。没有行为、神经或汽车缺陷被发现在长期随访。类似案件也被报道与nonautoimmune新生儿甲状腺机能亢进(21治疗甲状腺切除术后),甲状腺组织质量报告(22]。

滤泡细胞癌在儿科病人的遗传基础仍很好理解。甲状腺癌的遗传基础主要是专注于乳头状甲状腺癌的遗传基础(23]。最近的研究,试图进一步描述FTC的基因突变,用全外显子组测序的肿瘤样本识别相关的基因突变。除了TSHR包括相关的突变,突变国家管制当局方面,极品,BRAF和EIF1AX(24]。集体突变率滤泡腺瘤和癌之间类似于大多数基因突变在两种细胞类型。TSHR突变细胞群也被报道。这些结果儿科病人的概括是有限的测序只是进行成人类型组织样本。

4所示。结论

我们描述,第一次,联邦贸易委员会TSHR突变表明一个潜在的,有待探索,分子途径导致恶性肿瘤的发展。还强调了不同寻常的FTC表示,在这种情况下产生的有毒的甲状腺结节。相似的成人病例描述;然而据我们所知这是第一个这样的演讲在儿科病人。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

引用

1. a·r·霍根y诸葛,e·a·佩雷斯·l·g .这种j . i .卢和j·e·苍井空”儿童甲状腺癌:发病率和结果在1753例,“外科手术研究期刊》的研究,卷156,不。1,第172 - 167页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. z w·卡特,美国弗v . A . LiVolsi p·k·古普塔,“诊断”滤泡性肿瘤”:甲状腺细针穿刺细胞学的灰色地带,“细胞病理学诊断,26卷,不。1,41-44,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. k·a·唐纳兰j . d . Carron s . a . Bigler和r . o .葡萄酒”转移的甲状腺癌在儿科病人,”美国医学杂志》耳鼻咽喉-头颈外科手术,30卷,不。1,第64 - 61页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. p·w·格雷斯比女孩或男孩,j . m . Michalski g·m·多尔蒂,“童年和青少年甲状腺癌,”癌症,卷95,不。4、724 - 729年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. m . n . Nikiforova r·a·林奇,p . w .投标et al .,”拉点突变和PAX8-PPARγ重排在甲状腺肿瘤:依据不同的分子途径在甲状腺滤泡细胞癌”《临床内分泌学与代谢杂志》上,卷88,不。5,2318 - 2326年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. k·o·施瓦布:Pfarr: van der Werf-Grohmann et al .,“自主甲状腺腺瘤:只有一个成年疾病?”儿科杂志》,卷154,不。6,931 - e2, 2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. g·弗朗西斯·s·g . Waguespack和a·j·鲍尔,“管理指南儿童甲状腺结节和分化型甲状腺癌:美国甲状腺协会指南工作组小儿甲状腺癌,”甲状腺,25卷,不。7,716 - 759年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. c·r·麦克亨利和r . Phitayakorn滤泡腺瘤、甲状腺癌”肿瘤学家,16卷,不。5,585 - 593年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. h . Mircescu j .帕尔马c Huot et al .,”在一个11岁的女孩:甲状腺机能亢进恶性结节病理和分子研究,“儿科杂志》,卷137,不。4、585 - 587年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. d .元首,a . Tannapfel o·萨布,p . Lamesch和r . Paschke”两个躯体TSH受体突变患者有毒转移滤泡性甲状腺癌肺转移和非功能性,“Endocrine-Related癌症,10卷,不。4、591 - 600年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. t . Gudermann b纽伦堡,G .舒尔茨“受体和G蛋白跨膜信号转导的主要组件——第1部分。G-protein-coupled受体:结构和功能”,分子医学杂志,卷73,不。2,51 - 63,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. z菅直人、b·s·贾斯瓦尔和s . Seshagiri”多样化的体细胞突变模式和途径改变在人类癌症,”基因组生物学,11卷,不。增刊1,P37页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. m . O 'Hayre j . Vazquez-Prado i Kufareva et al .,“新兴的G蛋白和G-protein-coupled受体突变景观在癌症,”自然评论癌症,13卷,不。6,412 - 424年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. r . a . DeLellis“甲状腺癌的病理学和遗传学”,肿瘤外科杂志》,卷94,不。8,662 - 669年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. t·f·戴维斯、x阴和r·拉蒂夫”促甲状腺激素受体的基因:历史和相关性。”甲状腺:美国甲状腺协会的官方杂志,20卷,不。7,727 - 736年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. j·帕尔马,j . Van Sande s Swillens m . Tonacchera j·杜蒙特和g . Vassart“体细胞突变导致的本构活动促甲状腺素受体机能亢进甲状腺腺瘤的主要原因是:识别额外的突变激活两环腺3 ',5 '一磷酸和肌醇phosphate-Ca2 +级联,”分子内分泌学,9卷,不。6,725 - 733年,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. c . j . Van Koppen m . e . De Gooyer W.-J。小跟班et al .,”摩尔强大的作用机制,变构促甲状腺激素受体的拮抗剂,”英国药理学杂志》上的报告,卷165,不。7,2314 - 2324年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. m . s . Neumann老人,r . Paschke“细胞外域之间的相互作用和细胞外循环以及第六届跨膜域是必要的TSH受体激活,“欧洲内分泌学杂志,卷152,不。4、625 - 634年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. b . Trultzsch“TSH受体突变数据库,”欧洲内分泌学杂志,卷140,不。6,VII-VII, 1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. m . Tonacchera p . Agretti诉Rosellini et al .,“零星nonautoimmune先天性甲状腺机能亢进由于强烈激活促甲状腺素受体基因的突变,”甲状腺,10卷,不。10日,859 - 863年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. m·g·沃特金斯p . Dejkhamron j .霍d·m·巴斯克斯和r·k·梅农“持久新生儿甲状腺毒症在新生儿继发性罕见的促甲状腺激素受体的激活突变:病例报告和文献回顾,“内分泌实践,14卷,不。4、479 - 483年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. k歌手,r·k·梅农m . m . Lesperance博士j·b·麦克休s s Gebarski和a . m .艾弗拉姆”残余甲状腺组织甲状腺切除术后患者TSH receptor-activating突变呈现脖子质量,”《临床内分泌学与代谢杂志》上,卷98,不。2、448 - 452年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. c·r·伯克z . Chen萨勒et al .,“集成乳头状甲状腺癌基因组特征,”癌症基因组图谱研究,网络卷,159年,第690 - 676页,2014年。视图:谷歌学术搜索
24. 工程学系。c·k·荣格,m . s . Kim Jung et al .,“突变进化年龄负担和甲状腺滤泡腺瘤相媲美的滤泡细胞癌”Oncotarget,7卷,不。43岁,69638 - 69648年,2016页。视图:谷歌学术搜索

版权

版权©2018年詹姆斯·布莱克本等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。