拉丁美洲第一例Nicolaides-Baraitser综合征的SMARCA2突变:基因型-表型相关性

摘要

Nicolaides-Baraitser综合征(NCBRS)是一种罕见和公认的实体，于1993年首次被描述，其流行程度目前尚不清楚。它被认为是一个独特的实体，其体征和症状有一些可变性。最重要的特征是智力残疾，特有的面部特征包括头皮稀疏、面部粗糙、前额发际低、小头畸形和癫痫发作。其他特征可能包括内眦皱襞，薄上唇朱红色而厚下唇朱红色，骨骼异常和严重的语言障碍。该疾病以常染色体显性方式遗传，引起的从头突变smarca2.基因，大多数是畸形突变。我们向我们的知识报告了一个年轻的成年患者，并向我们的知识，拉丁美洲综合征的第一个案例报告具有证实的分子诊断和轻度至中等表型。

1.介绍

Nicolaides-Baraitser综合征（NCBRS）是一种难得且公认的实体，该实体是1993年首次由儿科神经学家Paola Nicolaides和医学遗传学家Michael Baraitser在患者中，其特征在于智力残疾，特殊的面部特征，多个先天性异常，并癫痫发作[1]．其后，又有更多个案报告[2-5.]．2009年，对这些患者的随访和对另外18名患者的特征描述使科学界能够描绘出NCBRS的整个表型，并使其成为一种在体征和症状上具有一些可变性的独特实体成为可能[6.]．

由于其渐进性，NCBR的临床诊断往往挑战。存在连续的表型谱，以及经典或严重表型和非典型或温和形式之间的分裂[6.]．额外的特征可包括稀疏的头皮毛发，骨骼异常，例如异常关节和远端斑块的突出性，因为皮下注射脂肪，粗糙面部特征，微微术，微微症和严重的语言障碍。在这些患者中也被诊断出自闭症谱系障碍[7.]．患病率尚不清楚;但是，迄今为止，在全世界的文献中描述了大约一百个患者[8.]．

这种疾病以常染色体显性方式遗传，是由染色体新生突变引起的smarca2.基因;他们中的大多数是畸形突变，其他一些人已经报告如帧删除[9.那10.]．

在这里，我们举报了一个年轻的成年患者与ncbrs。为了我们的知识，这是拉丁美洲这个综合征的第一个案例报告，具有证实的分子诊断和已经报告的致病性突变的轻度中等表型。知情同意是从患者的父母（法定监护人）获得的。

2.案例报告

本案例研究描述了哥伦比亚女性患者，该患者在20岁时被称为20岁，因为中度的认知障碍和疑似特征。在全年38周后的阴道分娩和妊娠外，她出生于妊娠2，自发流产1，33岁的母亲和她非通用的28岁的男性伴侣。患者的出生体重3200克，出生长度为49厘米。由于长期劳动力描述了围产期窘迫;然而，医生没有记录围产期窒息。

与神经批发的同行相比，电动机，演讲和语言里程碑延迟，语言困难比粗大的电机和精细运动问题更严重：在8个月内实现高达45°的俯卧撑，身体平衡控制11个月，和独立行走在13个月。然而，患者在5岁岁时完成了很少的双音节词，并在11岁时大致两词短语。自童年以来，患者经历了康复语言疗法;然而，在考试时，注意到重要的腹膜炎的可理解演讲。尽管她对语言技能的损害，但患者能够与父母甚至陌生人充分交流。她还能够遵循非常简单的指示，社会笑容在她身上很明显。她需要帮助日常生活活动。

在18个月的年龄，她开发了通过抗癫痫药物（Carbamazepine）良好控制的广泛性癫痫，其最后一次危机在5年龄。在MRI上没有识别大脑异常。自童年以来，令人烦躁和侵略已经存在;然而，这些行为紊乱的严重程度和频率逐渐减少，具有精神病疗法管理和药物（Risperidone）。严重的胸腔脊柱侧凸需要在9年龄的手术干预，具有杰出的结果，但一般健康状况恰到好处。

身体检查显示常见的患有常见症头的略微超重，如图所示1。高度为156.5 CMS（P.60），体重为69千克（P.90-95），头部周长为54厘米（P.50-75）。

她有温和的粗脸，一些稀疏的头发，低正面发际线，下垂的睑裂，下垂的骨干皮肤，癫痫折叠，宽眉毛和长睫毛。在这个患者中也看到了一种宽阔的鼻桥，上翘的鼻尖和长厚度，胶肥大和厚的下朱砂（图）2）。患者面部的侧视图可以在线提供的补充材料S1中看到https://doi.org/10.1155/2017/8639617。手指和脚趾的远端角窄，具有突出的邻骨搏脉关节（图3.）。手指指甲和脚趾钉略有过孔。她还有湿疹，特别是涉及行李箱，武器和腿。

由于面部特征的逐步腐蚀和适度的智力障碍导致55的简要智力，与中度智力残疾的诊断一致，进行生物化学酶测定，并排除了Sanfilippo综合征，潮风综合征和Maroteaux-Lamy的诊断综合征。尿液氨基酸，有机酸和尿寡糖和糖胺聚糖的分析是正常的色谱法。常规的细胞遗传学研究和CGH微阵列也得到了正常的结果。心脏超声波和听力测试显示没有异常。

使用NGS技术（Illumina®）进行从患者血液中提取的DNA的整体exome测序分析，随后通过Sanger测序确认。杂合的畸形突变smarca2.报道了基因，特别是C.2564G> A（P.Arg85551G1）。患者的临床表型，特定面部特征，语言，认知障碍和癫痫发作减少，以及smarca2.突变，与NCBRS一致。

3.讨论

我们通过文件的文件报告了患有20年的NCBR的患者smarca2.致病突变及临床检查。患者第一次到遗传学诊所咨询是在她成年的时候，所以，作为遗传学家，我们不能像NCBRS患者通常那样看到表型的进展。此外，由于患者的特殊面孔非常微妙，而且认知障碍是许多综合征的主要症状，包括棺椁综合症等，20岁的患者很难仅凭临床怀疑作出诊断。这就是为什么在排除了常规细胞遗传学研究和CGH微阵列中的异常后，我们决定进行全外显子组测序，因为患者符合进行这项基因测试的标准。除此之外，不得不说的是，她的诊断较晚是因为该疾病的表型略有进行性，有些特征只出现在较年长的年龄。在年轻时，面部特征是微妙的，虽然有全球发育迟缓，这也是一个相对常见的神经疾病，可以引起不同的遗传和非遗传条件;因此，它不是针对NCBRS的。

除了中度至重度智力残疾[11.[综合征中的神经学中是否可以包括最多三分之二的患者的癫痫发作，就像在这一方一样12.]．然而，该女性个体并没有表现出典型NCBRS颅面表型的所有特征。她的脸没有三角形，没有小头畸形，上唇也没有瘦削的红唇，也没有在这种疾病中被特别描述的矮小身材。

在大量NCBRS患者中发现的集群突变支持了这一观点，即该综合征是一种独特的临床实体[13.]．先前报道了该患者（P.ARG855GLN）中发现的突变，并预计通过硅致病性预测工具（SIFT，POLYPHEN和MUTONATERTARTS）中各种不同。它位于外显子18，这是主要的SNF2 ATPase域的一部分smarca2.基因，特别是在Helicase ATP结合结构域的II螺旋酶相关序列基序中[9.那13.]．

SMARCA2基因位于9p24.3上，跨34个外显子，编码1590个氨基酸蛋白。这个基因是Swi2 / Snf2家族的一员,分享一个helicase-like ATP酶域,其中包括一个地区七个典型解旋酶相关序列参与ATP检测绑定/水解以及DNA的绑定和细胞分化中扮演不同的角色和转录控制重构核染色质(9.那14.那15.]．该ATPase结构域在物种之间具有高度功能保守[9.那13.]．考虑到基因的整体缺失不会引起NCBRS表型并且在该ATPase区的突变是畸形但不截断的突变，它已经假定在NCBRS中鉴定的突变不会导致臭氧水能，而是具有占主导地位的负面或增益 -功能效应[9.那13.]．

导致NCBR的绝大多数突变位于该基因的外显子15-25的ATPase结构域中[9.那16.那17.];然而，ATP结构域外的非典型变体也已在具有典型NCBR的个体中描述，突出了综合征的广谱，并有助于阐明更多基因型和表型[16.]．

认知障碍和癫痫，语言障碍，短地和小头畸形之间存在相关性。众所周知，具有严重或中度智力残疾的患者最有可能具有矮小的身材，微微畸形和癫痫发作，并且癫痫发作的患者也具有更高的微微术患病率[9.];然而，我们患者并不完全准确。具有影响来自SMARCA2 ATPASE结构域的C末端旋光酶区的突变的个体往往具有严重的智力残疾和发展癫痫发作的机会更高的机会[9.]．然而，尽管我们的患者具有显着的认知障碍和癫痫，但报告的突变位于Helicase ATP结合结构域中。

该病例报告表明，发现的突变可能与语言问题、智力残疾和癫痫密切相关，而不是与特定的颅面特征和生理表型。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

补充材料

参考

1. P. Nicolaides和M. Baraitser，“一种不寻常的综合症，有智力迟钝和稀疏的头发，”临床腹疱，卷。2，不。3，p。232,1993。视图:谷歌学术
2. M. Krajewska-Walasek, K. Chrzanowska和A. Czermiska-Kowalska，“另一个患有不寻常的智力迟钝和稀疏头发综合症的病人?”临床Dysmorphology，卷。5，不。2，pp。183-186,1996。视图:出版商网站|谷歌学术
3. G. Morin，L. Villemain，C.Baumann，M. Mathieu，N. Blanc和A. Verloes，“Nicolaides-Baraitser综合征：患有稀疏头发，精神发育迟缓和矮小状态和矮小的综合征的确认报告，”临床Dysmorphology，卷。12，不。4，pp。237-240，2003。视图:出版商网站|谷歌学术
4. I. WITTERS和J.P. FRYNS，“精神发育迟缓，稀疏的头发，面部钝象，具有突出的下唇，和脂肪蓄水。nicolaides-baraitser综合征的变种例子？“遗传咨询第14卷，第2期。2，页245-247,2003。视图:谷歌学术
5. M. Castori，C. Covaciu，R.Rinaldi，P.Grammatico和M. Paradisi，“综合征患有患者的罕见原因：Nicolaides-Baraitser综合征”美国皮肤科学院学报第59卷第2期。5，页S92-S98, 2008。视图:出版商网站|谷歌学术
6. S. B. Sousa，O. A. Abdul-Rahman，A. Bottani等，“Nicolaides-Baraitser综合征：划分表型，”美国医学遗传学杂志，部分第149卷第1期8, pp. 1628-1640, 2009。视图:出版商网站|谷歌学术
7. S. Gana，M.Panizzon，D. Fongaro等，“Nicolaides-Baraitser综合征：两个新案例，具有自闭症谱系障碍，”临床Dysmorphology，卷。20，没有。1，pp。38-41,2011。视图:出版商网站|谷歌学术
8. O. Abdul-Rahman，“Nicolaides-Baraitser综合征”GeneReviews(右)R. A. Pagon, M. P. Adam, H. H. Ardinger等人，Eds。，华盛顿大学西雅图分校。美国,1993年。视图:谷歌学术
9. S.B.Sousa和R.C.Hennekam，“Nicolaides-Baraitser综合征”的表型和基因型，“美国医学遗传学杂志，C部分：医学遗传学研讨会，卷。166C，没有。3，pp。302-314,2014。视图:出版商网站|谷歌学术
10. D.Wolff，S.Temele，S.Azzarello-Burri等，“SMARCA2的C末端终极溶酶结构域的三个患者中的帧内缺失和麦芽糖综合征综合征综合征，”分子综合征，卷。2，不。6，pp。237-244,2012。视图:出版商网站|谷歌学术
11. F. Mari，A. Marozza，M.A.Mencarelli等，“棺材 - SIRIS和Nicolaides-Baraitser综合征是知识残疾的常见知识原因，”大脑和发展，卷。37，不。5，pp。527-536,2015。视图:出版商网站|谷歌学术
12. S. Tang，E. Hughes，K.Lascelles等，“Nicolaides-Baraitser综合征和肌阵挛性癫痫的患者中的新Smarca2突变，”美国医学遗传学杂志，部分，第173卷，第4期。1, pp. 195-199, 2017。视图:出版商网站|谷歌学术
13. J. K.J.Van Houdt，B. A. Nowakowska，S.B.Sousa等，“Smarca2中的杂合畸打突变导致Nicolaides-Baraitser综合征”自然遗传学，卷。44，不。4，第445-449,2012。视图:出版商网站|谷歌学术
14. G. W. E. Santen，M. Kriek和H.Van Attikum，“SWI / SNF复合体，从恶性肿瘤转换为知识分子残疾”表观遗传学，卷。7，不。11，pp。1219-1224,2012。视图:出版商网站|谷歌学术
15. D. Wieczorek，N.Bögershausen，F.Beleggia等，“咖啡质Siris和Nicolaides-Baraitser综合征的综合分子研究标识了改变染色质重塑的广泛分子和临床光谱，”人类分子遗传学，卷。22，没有。25，pp。5121-5135,2013。视图:出版商网站|谷歌学术
16. 布拉姆斯威格，h。Lüdecke, Y. Alanay等人，“外显子组测序揭示了疑似Coffin-Siris和Nicolaides-Baraitser综合征患者的意外差异诊断，”人类遗传学(第134卷第1期)6, pp. 553-568, 2015。视图:出版商网站|谷歌学术
17. R. Ejaz，R. Babul-Hirji和D. Chitayat，Nicolaides-Baraitser综合征的不断发展的特征 - 一个20年的随访的临床报告，“临床病例报告，卷。4，不。4，pp。351-355,2016。视图:出版商网站|谷歌学术

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