产前Diagnosis of a 2.5 Mb De Novo 17q24.1q24.2 Deletion EncompassingKPNA2和PSMD12与颅面异形，马蹄内翻足，并指畸形胎儿基因

摘要

间质性17q24.1或17q24.2缺失了传统的细胞遗传学分析或患者呈现智力残疾，面部畸形染色体微阵列分析，和/或畸形之后的报道。We report on a fetus with craniofacial dysmorphism, talipes equinovarus, and syndactyly associated with a de novo 2.5 Mb 17q24.1q24.2 deletion. Among the deleted genes,KPNA2和PSMD12讨论了与胎儿表型的相关性。这是第一例产前诊断为17q24.1q24.2缺失的病例。

1.介绍

间质性17q24.1或17q24.2缺失报道患者畸形，面部畸形和智力障碍[1-8]。17q24.1和/或17q24.2缺失的首例仅采用常规细胞遗传学技术描述[1-3]。在观察到的畸形，由莱文的研究中所描述的新生儿曾与过大眼地球仪，小型，低设定的耳朵，脚趾2-3并指畸形相关联的增宽，并用拇极度屈曲偏离[1]。细胞遗传学分析显示17q23.2q24.3删除。马蹄在两名患者[观察2，3]。一个案件​​在怀孕期间与超声检查羊水过多[3]。微阵列比较基因组杂交（阵列CGH）的使用允许间质性17q24.1的诊断或在患者17q24.2缺失从智力障碍，面部形状的异常，和/或畸形[4-8]。最近描述了一种与17q24.2微缺失相关的新综合征实体，包括智力残疾、语言迟缓、躯干肥胖和颅面畸形[五]。我们报告第一例产前诊断为一个2.5 Mb de novo 17q24.1q24.2缺失，使用阵列- cgh诊断为一个面部畸形(后颌畸形)，马蹄足畸形，并指畸形和轻度羊水过多的胎儿。

2.临床表现

一名27岁的初产妇在妊娠25周(WG)因胎儿鼻后畸形、马蹄足畸形和轻度羊水过多被转到我们的产前诊断中心。这对夫妇没有血缘关系，母亲出生时就有马蹄畸形史。在确认为中度胎儿鼻后畸形、马蹄足畸形和轻度羊水过多后，由父母签署遗传分析的知情同意书(根据当地的伦理指南)，并按25wg采集羊水。

After genetic counseling and according to the French Law, the pregnancy was terminated at 30 WG. The couple agreed to an external examination of the fetus only. The weight of the male fetus was evaluated at the 60th percentile (1295 g) as well as the length (crown-heel: 41 cm) and head circumference (28 cm). External examination revealed a craniofacial dysmorphism including dolichocephaly, hypertelorism, epicanthus, proptosis, convex nasal ridge, retrognathia, micrognathia, and small and low-set ears with prominent antitragus, underfolded helix, and absence of right earlobe. In addition, bilateral 2-3 toes’ cutaneous syndactyly, extreme flexion contracture of the hallux, and talipes equinovarus were associated (Figure图1（a）)。骨骼x线及胎盘检查均正常，与胎龄有关。

3.细胞遗传学

使用从羊水细胞的常规细胞遗传学技术获得的染色体。上培养的羊水细胞进行核型标准分析显示正常男性46，XY核型。安捷伦寡核苷酸人类PreCytoNem 105K阵列CGH（安捷伦科技圣克拉拉，加利福尼亚州，美国）被用于检测胎儿染色体异常。阵列CGH实现对DNA从未培养的羊水细胞中获得染色体透露17的长臂的中间缺失（图图1（b）)。近端断点位于17q24.1 (position min 63,739,282, position max 63,685,334)，远端断点位于17q24.2 (position min 66,303,332, position max 66,364,849) (genome build hg19)。因此，删除了最小的2.5 Mb区域。总共有20个基因在被删除的区域被引用(补充资料中的补充表I可在网站上获得https://doi.org/10.1155/2017/7803136)。利用BAC(细菌人工染色体)探针的FISH(荧光原位杂交)证实了阵列- cgh结果。FISH分析培养的羊水细胞和亲代淋巴细胞的中期扩散和期间细胞核。使用17q染色体特异的BAC克隆(位于17q24.2的RP11-74H8和位于17q12的RP11-162L11，位于17q12的RP11-342F21) (Bluegnome, Amplitech, Compiegne, France)。RP11-74H8和RP11-162L11 BAC探针在正常的17号染色体上都有一个信号，而在缺失的17号染色体上没有信号(数据未显示)。对亲本细胞的FISH分析是正常的，因此表明了缺失的从头开始。总之，胎儿有2.5 Mb de novo 17q24.1q24.2缺失。根据ISCN 2016命名法，公式如下:46,XY。伊什德尔(17)(q24.2q24.2) (rp11 - 74 - h8 rp11 - 162 -不断化解)dn.arr [hg19] 17q24.1q24.2（63739282_66303332）X1 DN

4.讨论

该17q24.1q24.2区的缺失是一个实体在从智力障碍，面部形状的异常，和/或畸形患者在出生后说明。据我们所知，这是在胎儿的第一份报告。中先前描述的患者中，20例患者使用阵列CGH分析。其中13例17Q区域与胎儿的删除重叠的间质缺失的表型进行了描述（表1)。11例已发表，2例已在解密数据库中描述[9]（图图1（c）)。Most of these patients presented mental or psychomotor delays in association with abnormality of the fingers or toes (2-3 toes’ syndactyly), obesity, failure to thrive, and facial dysmorphism with hypertelorism, prominent nose, ears abnormality (malformation or low-set ears), thin lips, and teeth abnormality (Table1)。我们观察到Blyth等人研究中描述的患者的一些共同特征，表现为高距离、双侧2-3趾并指、鼻喙状和内眦赘皮[4]。缺失17q24.2q24.3大于我们的，其他特征在产前检查中缺失或无法评价(出生后生长迟缓、雀斑和小雀斑)。Vergult等人描述了一种新的17q24.2微缺失综合征，其特征是与智力障碍、明显言语迟缓、躯干肥胖和面部畸形相关[五]。这首先说明后，另外两起案件，用重叠和表型紧密的同一区域最小公布的Vergult等人的研究案例[6，7]。最近，Kury等人发表了一组包含突变或CNV缺失的患者PSMD12，位于17q24.2 [8]。这些患者表现为与颅面畸形相关的智力障碍。我们在病例的删除区域内鉴定出20个已知编码基因(补充表I)，其中14个基因为OMIM病基因。其中一些与人类致病性有关。其中我们讨论KPNA2和PSMD12的基因，也删除在斯图尔特Bartnik，Vergult（例3和4），以及Küry的患者（患者5和6）的研究[五-8]。KPNA2对于karyopherinα-2和编码参与蛋白质的核输入。KPNA2参与奈梅亨断裂综合征（NBS）。KPNA2与NBS基因产物NBS1相互作用参与检查站逮捕和维修响应DNA双链断裂[10]。突变NBS1在大多数NBS患者中被确认[10]。的NBS是一种罕见的常染色体隐性遗传综合征，表现为小头畸形在出生时，胎儿宫内生长迟缓，身材矮小，染色体的不稳定，免疫缺陷，和易感性恶性肿瘤[11]。Craniofacial features can associate palpable anterior fontanel, prominent midface, sloping forehead, retrognathia, upslanted palpebral fissures, long, beaked, or upturned with anteverted nostrils nose, and in half of the patients clinodactyly of the 5th fingers and partial 2-3 toes’ syndactyly [11]。我们的病例呈现了NBS患者的一些共同特征:后颌畸形，鼻脊凸出，皮肤的2-3趾并指。在这种情况下，建议的机制是KPNA2单倍剂量不足负责KPNA2的表达减少。KPNA2在DECIPHER数据库（HI指数= 10.31％）的高得分单倍剂量不足，并且更可能表现出单倍剂量不足[12]。此外，根据所述浏览器EXAC，用0.73失功能不耐受的概率，KPNA2预计对功能缺失突变具有中度不耐受性[13]。PSMD12编码26S的亚基PSMD12蛋白酶，参与多泛素化蛋白的降解。利用斑马鱼，Küry等。透露，PSMD12在脑，肾和颅面发展[重要8]。从而，PSMD12单倍性可以解释在我们病例中观察到的颅面畸形。胎儿母亲出生时临床病史为马蹄足畸形，无染色体重排。根据这些信息，很难建立17q24.1q24.2缺失与胎儿足部畸形之间的基因型-表型相关性。

总之，我们报告了第一例产前诊断为17q24.1q24.2缺失的羊水过多、畸形面部、2-3趾并指、马蹄足畸形的胎儿。删除包含KPNA2和PSMD12这可能是参与与17q24.1q24.2缺失相关的胎儿表型。这份报告强调了有必要在轻微回声标志协会的情况下执行阵列CGH也产前诊断。

更多要点

Web资源。本研究利用了解密社区产生的数据。为产生这些数据作出贡献的中心的完整列表可以从这里获得https://decipher.sanger.ac.uk并通过从decipher@s​​anger.ac.uk电子邮件。

的利益冲突

作者声明，本论文的发表不存在任何利益冲突。

致谢

作者感谢玛丽线Jacquemont博士和米兰达Splitt医生为患者的临床资料。他们还感谢DGOS（方向兴业DE L'组织DES Soins）他们在阵列CGH平台的发展（巴黎第十一）的支持。

补充材料

参考文献

1. M. L.莱，L. G.谢弗，R. A.刘易斯，M. V.锦石，和J. R. Lupski，“唯一从头雌性新生儿具有多个先天性异常染色体17，删除（17）（q23.2q24.3）的间质缺失”美国医学遗传学杂志卷。55，没有。1期，第30-32，1995。视图:出版商网站|谷歌学术
2. J. A. Thomas, D. K. Manchester, K. E. Prescott, R. Milner, L. McGavran, M. M. Cohen Jr.，“与骨骼异常和17q染色体间质缺失相关的hunt - mcalpine颅缝早闭表型，”美国医学遗传学杂志卷。62，没有。4，第372-375，1996。视图:出版商网站|谷歌学术
3. P. N. Olney, L. S. Kean, D. Graham, L. J. Elsas, K. M. May，“Campomelic综合征与SOX9缺失”，美国医学遗传学杂志卷。84，没有。1，第20-24页，1999年。视图:出版商网站|谷歌学术
4. M.布莱斯，S.黄，V.马洛尼，J.A.克罗拉和I.卡伦寺，“A 2.3 MB缺失与‘卡尼复加’相关联17q24.2-q24.3的，”欧洲医学遗传学杂志卷。51，没有。6，第672-678，2008。视图:出版商网站|谷歌学术
5. S. Vergult，A.涂抹，阿尔B. Chiaie等人。“17q24.2微缺失：智力残疾，躯干肥胖，情绪波动和幻觉新syndromal实体，”欧洲人类遗传学杂志卷。20，没有。5，第534-539，2012。视图:出版商网站|谷歌学术
6. M. Bartnik，B. Nowakowska，K.Derwińska等人，“在256例发育迟缓或智力障碍阵列比较基因组杂交中的应用，”[应用遗传学卷。55，没有。1，第125-144，2014。视图:出版商网站|谷歌学术
7. D. R.斯图尔特，A. Pemov，J. J. Johnston等人，“Dubowitz综合征是一种复杂的由多个的，遗传上不同和表型重叠病症，”公共科学图书馆·ONE，第9卷，no。6、文章ID e98686, 2014。视图:出版商网站|谷歌学术
8. S. Kury, T. Besnard, F. Ebstein等人，《蛋白酶体调控亚基的从头破坏》PSMD12导致综合征神经发育障碍，”美国人类遗传学杂志卷。100，没有。2，第352-363，2017。视图:出版商网站|谷歌学术
9. “解密:利用ensembl资源研究人类染色体失衡和表型的数据库”，h.v. Firth, s.m. Richards, a.p. Bevan等人，“美国人类遗传学杂志卷。84，没有。4，第524-533，2009。视图:出版商网站|谷歌学术
10. S.-F。曾,彭译葶。Chang K.-J。吴和研究所。重要的KPNA2对于正确的核定位和NBS1的多重功能来说是必需的。生物化学杂志卷。280，没有。47，第39594-39600，2005年。视图:出版商网站|谷歌学术
11. K. H. Chrzanowska，H. Gregorek，B. Dembowska-Bagińska，M.A.卡利纳和M. Digweed，“奈梅亨断裂综合征（NBS），”孤儿院罕见疾病杂志， 2012年第7卷第13条。视图:出版商网站|谷歌学术
12. 黄，I. Lee, E. M. Marcotte, M. E. Hurles，“人类基因组单倍性的特征和预测，”公共科学图书馆遗传学卷。6，没有。10，文章编号e1001154，2010。视图:出版商网站|谷歌学术
13. M.沥，K. J. Karczewski，E. V. Minikel等人，“蛋白质编码遗传变异分析60706人，”性质卷。536，没有。7616，第285-291，2016。视图:出版商网站|谷歌学术

版权

版权所有©2017 Marie-Emmanuelle Naud等这是一篇开放获取下发布的文章知识共享署名许可，允许在任何媒体中不受限制地使用、发布和复制原创作品，只要原稿被正确引用。