CRIG 案例报告遗传学 2090 - 6552 2090 - 6544 Hindawi 10.1155 / 2017/7803136 7803136 病例报告 产前诊断的2.5 Mb新创17 q24.1q24.2删除包含 KPNA2和 PSMD12基因与颅面先天性畸形胎儿,Equinovarus英尺,并指 Naud Marie-Emmanuelle 1 2 http://orcid.org/0000 - 0003 - 2766 - 8265 托斯卡 露西 1 2 Martinovic 伊莲娜 3 萨阿达 朱利安 4 Metay 科琳 1 Drevillon 卢瓦 1 Benoit 小薇吉妮 1 Brisset 苏菲 1 2 Tachdjian 杰拉德 1 2 Rajcan-Separovic Evica 1 AP-HP 服务d 'Histologie Embryologie et Cytogenetique Hopitaux巴黎大学医疗Sud 网站安东尼Beclere Clamart 法国 aphp.fr 2 巴黎Sud将进医学院学习 巴黎Sud Le克里姆林宫Bicetre 法国 u-psud.fr 3 AP-HP 团结de Fœtopathologie Hopitaux巴黎大学医疗Sud 网站安东尼Beclere Clamart 法国 aphp.fr 4 AP-HP 服务de Gynecologie Obstetrique Hopitaux巴黎大学医疗Sud 网站安东尼Beclere Clamart 法国 aphp.fr 2017年 29日 3 2017年 2017年 22 12 2016年 04 03 2017年 14 03 2017年 29日 3 2017年 2017年 版权©2017 Marie-Emmanuelle Naud et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

间隙17 q24.1或17 q24.2删除报告后常规细胞遗传学分析或染色体微阵列分析患者智力障碍,面部先天性畸形,和/或畸形。我们报告与颅面胎儿先天性畸形,畸形足equinovarus,和并指新创2.5 Mb 17 q24.1q24.2删除。在删除基因, KPNA2和 PSMD12讨论了胎儿表型的相关性。这是第一例产前诊断17 q24.1q24.2删除。

 1。介绍

间隙17 q24.1或17 q24.2删除报道患者的畸形,面部先天性畸形,智力障碍( 1- - - - - - 8]。第一个病例17 q24.1和/或17 q24.2删除只被传统的细胞遗传学技术( 1- - - - - - 3]。中观察到的畸形,新生儿所描述的莱文的研究有一个距离过远太大的地球仪,小而矮的耳朵,2 - 3脚趾的并指、趾倾斜极端弯曲( 1]。传统的细胞遗传学分析显示17 q23.2q24.3删除。畸形足观察在两个病人 2, 3]。一个案例是与羊水过多在孕期超声检查 3]。使用微阵列比较基因组杂交(全息阵列)允许的诊断间质17 q24.1或17 q24.2删除病人患有智力障碍,异常的面部形状,和/或畸形( 4- - - - - - 8]。新综合征的实体与17 q24.2 microdeletion最近描述包括智力障碍,语音延迟,树干的肥胖,和颅面先天性畸形 5]。我们报告的第一例产前诊断2.5 Mb新创17 q24.1q24.2删除,使用全息阵列与异常胎儿面部形状(缩颌),畸形足equinovarus,并指,轻度羊水过多。

 2。临床表现

27岁的初孕妇女被称为我们的产前诊断中心在妊娠25周的胎儿缩颌(WG),畸形足equinovarus,和轻度羊水过多。这对夫妇nonconsanguineous出生时母亲clubfeet的历史。确认后主持胎儿缩颌,畸形足equinovarus,轻度羊水过多,由家长签署知情同意进行遗传分析(根据当地伦理指南)和羊水抽样在25个工作组。

遗传咨询和根据法国法律后,妊娠终止在30工作组。这对夫妇只同意外部检查胎儿的。男性胎儿的重量是评估60百分位(1295克)的长度(crown-heel: 41厘米),头围(28厘米)。外部检查发现颅面先天性畸形包括长头症,距离过远,内眦赘皮,突出,鼻凸脊,缩颌,小颌畸形,和小和低位耳突出对耳屏,下褶螺旋,缺乏正确的耳垂。此外,两国2 - 3脚趾的皮肤并趾,趾的极限屈曲挛缩,足equinovarus(图有关 1(一))。骨骼x射线和胎盘检查根据孕龄是正常的。

胎儿在30 WG表型,胎儿细胞遗传学分析,通过全息阵列和概要描述的重叠的删除。(一)胎儿表型:脸;正确的配置文件的全局视图显示equinovarus英尺和极端趾屈曲;右脚脚趾2 - 3的皮并趾。(b)安捷伦PreCytoNem 105 k全息阵列的17号染色体显示2.5 Mb 17 q24.1q24.2删除。(c)的重叠删除被全息阵列(工等人的病人和斯图尔特等人重新映射在hg19)。

 3所示。细胞遗传学

染色体获得使用常规细胞遗传学技术从羊水细胞。标准执行核型分析培养羊水细胞显示正常男性46,XY染色体组型。安捷伦寡核苷酸人类PreCytoNem 105 k全息阵列(安捷伦科技,圣克拉拉,加州,美国)是用于检测染色体异常的胎儿。全息阵列实现显示DNA从无教养的羊水细胞的间质删除17号染色体的长臂(图 1 (b))。近端断点位于q24.1 17日(位置最小值63739282,位置max 63685334)和远端断点位于17 q24.2(66303332分钟,位置max 66364849)(基因组构建hg19)。因此最小2.5 Mb地区被删除。共有20个基因删除区域(补充表中引用我在网上补充材料 https://doi.org/10.1155/2017/7803136)。全息阵列结果证实了鱼(荧光原位杂交)使用BAC细菌人工染色体探针。鱼在中期分析利差和间期核的父母培养羊水细胞和淋巴细胞。BAC克隆17问染色体的特定区域使用(rp11 - 74 - h8和rp11 - 162 -不断化解位于17 q24.2 rp11 - 342 f21位于17 q12) (Bluegnome, Amplitech、贡比涅、法国)。rp11 - 74 - h8和rp11 - 162不断化解BAC 17号染色体探针给一个信号在正常和删除17号染色体上没有信号(数据没有显示)。鱼分析父母的正常细胞,从而表明从头起源的删除。总之,胎儿有2.5 Mb新创17 q24.1q24.2删除。基于2016年ISCN命名法,公式如下:

46,XY。伊什德尔(17)(q24.2q24.2) (rp11 - 74 - h8 rp11 - 162 -不断化解)dn

.arr [hg19] 17 q24.1q24.2 (63739282 _66303332) x1 dn

4所示。讨论

17 q24.1q24.2地区的删除一个实体被描述在出生后出现的病人患有智力障碍,异常的面部形状,和/或畸形。据我们所知这是第一个报告在一个胎儿。在前面描述的患者,20例使用全息阵列进行了分析。其中,13例间质删除17问区域重叠的表型与胎儿的删除(表进行描述 1)。11例和2介绍了发表在破译数据库( 9)(图 1 (c))。提出的大多数病人心理或精神运动性延迟与异常的手指或脚趾(2 - 3脚趾并趾),肥胖,未能茁壮成长,和面部先天性畸形与距离过远,突出的鼻子,耳朵异常(畸形或低位耳),薄嘴唇,和牙齿异常(表 1)。我们发现一些共同的特征与患者所描述的工,等。“年代研究呈现距离过远,两国2 - 3的脚趾”并指,鼻子,嘴和内眦赘皮( 4]。删除17 q24.2q24.3大于我们和其他功能缺失或nonevaluable在产前检查(产后生长迟缓、雀斑,雀斑)。Vergult等人描述一个新的17 q24.2 microdeletion综合症表现为智力障碍协会,言论明显延迟,树干的肥胖,和面部先天性畸形( 5]。后第一个描述,另外两例相同的最小区域的重叠和公布的表现型接近Vergult等病例的研究( 6, 7]。最近,Kury等人发表了一群突变或CNV患者删除包含 PSMD12位于17 q24.2 [ 8]。这些病人提出了智力障碍与颅面先天性畸形有关。我们发现20已知的编码基因的删除区域内(补充表我)。其中,14个基因是人类病态基因。有些人与人类致病性有关。其中我们讨论 KPNA2和 PSMD12病人的基因,也删除了斯图尔特,Bartnik, Vergult(例3和4),和Kury(例5和6)研究[ 5- - - - - - 8]。 KPNA2编码为karyopherinα2和参与蛋白质的核进口。 KPNA2参与奈梅亨破损综合症(国家统计局)。KPNA2与国家统计局基因产物NBS1参与检查站逮捕和修复反应DNA双链断裂( 10]。突变 NBS1患者被发现在大多数国家统计局( 10]。国家统计局是一种罕见的常染色体隐性综合症,其特征是在出生时头小畸型、宫内生长迟缓,身材矮小,染色体不稳定、免疫缺陷、倾向恶性肿瘤( 11]。颅面特征可以将明显的前囟门,突出中脸,倾斜的额头,缩颌,upslanted睑裂,长喙,或与前倾的鼻孔朝天鼻子,一半的患者指弯曲第五手指和脚趾部分2 - 3的并指( 11]。我们的案例提出了一些与病人共同特征包括国家统计局:缩颌,鼻凸脊,皮肤的2 - 3脚趾”并指。在这种情况下建议的机制 KPNA2haploinsufficiency负责KPNA2的表达下降。 KPNA2haploinsufficiency高分数在解密数据库(嗨指数= 10.31%),这是更有可能显示出haploinsufficiency [ 12]。此外,根据ExAC浏览器,功能丧失偏狭的概率为0.73, KPNA2预计要适度不能容忍丧失突变( 13]。 PSMD12编码的子单元PSMD12 26 s蛋白酶体,参与polyubiquitinated蛋白质的降解。利用斑马鱼,Kury等人发现 PSMD12很重要的大脑、肾和颅面发育( 8]。因此, PSMD12在我们的案例中是haploinsufficiency可以解释颅面先天性畸形观察。胎儿的母亲在她的病史clubfeet出生时,没有染色体重排。根据这些信息,很难建立一个genotype-phenotype相关性17 q24.1q24.2删除和胎儿畸形的脚观察。

表型的患者被全息阵列删除重叠的情况。

解读300694年 解读273548年 工,et al . 2008 4] Vergult et al . 2012 5]病人1 Vergult et al . 2012 5]病人2 Vergult et al . 2012 5]患者3 Vergult et al . 2012 54)病人 Bartnik et al . 2014 6] 斯图尔特et al . 2014 7] Kury et al . 2017 85)病人 Kury et al . 2017 86)病人 Kury et al . 2017 89)病人 Kury et al . 2017 8病人10 现在的情况下
17问删除(cytoband) q24.2 q24.2 q24.2q24.3 q23.3q24.2 q24.1q24.2 q24.2 q24.2q24.3 q24.2 q24.2q24.3 q23.3q24.2 q24.2 q24.2 q24.2 q24.1q24.2
大小(Mb) 1日19 0,23 2、26日 3、11 71 2、11 4、16 1、9 3,89 1,37 4,06年 0,84 0,62 2、5
年龄表型描述 童年 产后 12年 28年 11年 28年 2.5年 1年 16年 1.5年 3.5年 4.5年 9年 产前
父母的起源 DN MH DN DN DN DN DN DN DN DN DN DN DN DN
颅面先天性畸形 + + + + + + + + + + + + + +
三角脸 − − − − + − + NR − − − − − −
圆圆的脸 − − − − + + + NR − − − − − −
小睑裂缩小 − − − − − + + NR + − − − − −
Downlanting睑裂 + − − + − − − NR − − − − − −
上睑下垂 − − − − + + + NR − − − − − NA
距离过远 + − + + + + + NR + + + − − +
球状的或突出的鼻子 − − + − + + + NR + − − + + −
广泛的鼻桥 − − + − − + + NR + − − − − −
短的人中 − − − − − + − NR + − − + − −
薄薄的嘴唇 + − + + + + + NR NR − − − − −
拱形或腭裂 − − + − + − − NR − − − + − −
异常的牙齿 − − + + − + + NR + − − − − NA
缩颌/小颌畸形 − − + − + − + NR − + − + − +
耳朵异常 − − − + + + + NR + − + + + +
长头症 − − − NR NR NR NR NR − − − − − +
头小畸型 − + + − − − + NR − + − − − −
听力障碍 − − − − + + + NR − − + − − NA
视力损害 − − + + − − − NR + − − − − NA
心脏畸形/大血管 − − NR + − NR + NR + + + − − NA
心理/精神运动发育迟缓 + + + + + + + + + + + + + NA
行为/精神异常 − − − + − + − NR + − NR NR + NA
癫痫发作 − − − + − + − NR − − − − + NA
羊水过多 − − NR − NR NR NR NR − NR NR NR − +
宫内生长迟缓 − − + − − + + NR + NR + + + −
喂养困难 − − + + + + + NR + − + + − NA
未能茁壮成长/身材矮小 + − + − + + + NR + + + + − NA
肥胖 − − − + + + + + − − − − − NA
骨骼的功能 − − NR + + + NR NR + − − + − −
关节异常 − − NR + − + + NR − − − − − +
异常的皮肤 − − + − − + + NR + − − − − −
Equinovarus脚 − − NR − − − NR NR − − − − − +
异常的手指/脚趾 − − + + + + + NR + − + + − +
指弯曲第五根手指/脚趾 − − + − + + − NR − − − − − −
2 - 3脚趾”并指 − − + − − + + NR + − + + − +

+:临床特征;−:临床特征;拿拿淋:不适用;NR:没有报告;DN:新创;MH:母亲遗传的。

总之我们报道第一例17 q24.1q24.2删除的产前诊断胎儿羊水过多,面部形状异常,2 - 3脚趾”并指,畸形足equinovarus。删除包含 KPNA2和 PSMD12可参与胎儿表型与17 q24.1q24.2删除。这份报告强调了必要性进行全息阵列在产前诊断的小回声协会迹象。

 附加分

网络资源。本研究利用数据生成的破译社区。中心的完整列表的生成的数据可用 https://decipher.sanger.ac.uk和通过电子邮件decipher@sanger.ac.uk。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

 确认

作者感谢博士Marie-Line Jacquemont和米兰达博士Splitt病人的临床资料。他们也感谢DGOS(方向兴业银行de l 'Organisation des行动)的支持在全息阵列的发展平台(巴黎Sud)。

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