FOXE1突变筛查与唇裂,甲状腺功能减退,甲状腺癌:一个新的综合症?

文摘

一名26岁的妇女被称为内科咨询由于增加实验室研究与乳头状甲状腺癌(PTC),证实了组织病理学研究。她的病历显示,在3个月大的时候,她成功地用手术治疗唇裂(CL)和24岁时被诊断出患有甲状腺机能减退。单核苷酸多态性(SNPs)FOXE1及其启动子区域与甲状腺相关的各种病因,包括orofacial裂,特别腭裂(CP)和CL,甲状腺功能减退(HT)和甲状腺癌。协会的CL, HT和PTC可能组件新综合征;然而FOXE1编码区,参与这些实体,并没有表现出突变或单核苷酸多态性。对其他基因的进一步研究可能有助于更好的描述可能的综合症。

1。介绍

转录因子NKX2-1、FOXE1 HHEX, PAX8参与细胞分化在胚胎发生。他们形态发生中发挥重要作用,甲状腺的分化和维护。的FOXE1基因编码转录因子蛋白表达的甲状腺原基,直到发育的胚胎阶段的甲状腺甲状腺推动者的规定(1]。单核苷酸多态性(snp)在这个基因及其启动子区域与甲状腺相关的各种病因,包括orofacial裂,尤其是腭裂(CP)和唇裂(CL)、甲状腺功能减退(HT)和甲状腺癌(TC)。

CP和CL是常见的出生缺陷,尤其是在亚洲和美洲土著人口,它的流行率最高,非洲人口相比,最低的。都有一个复杂的病因,它们拥有multigenetic和多因子的原因尚未阐明。然而,研究和映射的9 q22-q33指导协会与多个snp位于FOXE1轨迹(2]。事实上,涉及rs3758249中最常见的等位基因的基因型(GG)和rs4460498 (CC)是最与CP在白种人和亚洲派生的数量(3- - - - - -5]。注意,单核苷酸多态性位于高连锁不平衡(LD)地区,也港口rs1867277 (283 g > a FOXE1−)单核苷酸多态性,已报告功能在甲状腺癌(6]。

HT是最常见的甲状腺疾病。它的特点是低生产甲状腺激素T3和T4。通过全基因组关联研究(GWAS)、各种多态性,包括SNP位于FOXE1基因,已确定有问题的形成和分化甲状腺产生易感性疾病(5]。

TC是最常见的内分泌恶性肿瘤,有很强的遗传因素,超越核心家庭。组织学检查是归类为乳头状(PTC),卵泡(FTC)和髓样癌(MTC),和未分化未分化甲状腺癌,和研究表明,性别、年龄、肿瘤大小、组织学类型、肿瘤浸润和血管/淋巴入侵影响临床结果和治疗方案13]。证据在多个种族相关的SNP与LD地区一样FOXE1PTC和矿渣MTC [1,6]。这里描述的情况代表了意想不到的CL, HT和PTC。

2。病例报告

一个26岁的女人从哈利斯科(墨西哥)被称为内科咨询由于增加与PTC相关的实验室研究。她的病历显示,在3个月大的时候,她成功接受手术CL,在14岁的时候接受了胆囊切除术,24岁,被诊断出患有HT。2016年4月,她临床检查显示anti-thyroglobulin抗体(> 4000μg / L)和anti-peroxidase抗体> 42国际单位/毫升(正常参考值,34)。成像研究表明multinodularity(超声(美国)(图)1(一)),离散甲状腺生长(图1 (b))和甲状腺细针愿望(FNA)活检证实了PTC贝塞斯达类V(图2)。

基于的贡献FOXE1突变和单核苷酸多态性变异(图3)发展的CL, HT和电脑,我们测序基因的外显子1(编码区和3′UTR)以确定突变或单核苷酸多态性可能与病人的疾病相关。研究实验室的唯一Grupo医生南卡罗来纳州(CGM)基因组DNA使用DNA从外周白细胞分离净化设备(快速DNA Miniprep +工具包,Zymo研究公司)根据制造商的指示。在INMEGEN外显子1的FOXE1使用引物表中描述基因进行了分析1。PCR进行最后一卷50μ使用50 ng的基因组DNA, 2.5 l,每个引物的pmoles,每个核苷酸的2毫米,1 U AmpliTaq黄金DNA聚合酶,4毫米MgCl₂,10 x PCR黄金缓冲区(应用生物系统公司提供的聚合酶,MgCl₂和缓冲区)。自行车PCR条件由95°C的变性的第一步10分钟,其次是35周期的变性20年代在95°C,退火60°C 20年代,30年代在72°C和扩展,紧随其后的是最后一个在72°C扩展了7分钟。GeneAmp的运行进行了PCR系统9700(应用生物系统公司)。PCR产物直接测序DNA测序设备与大型染料终结者自动化ABI 3730 xl音序器(美国应用生物系统公司,培育城市,CA)和数据分析Lasergene软件(DNASTAR Inc .)。发现突变和单核苷酸多态性FOXE1编码区。两个单核苷酸多态性(rs1867279和rs1867280)已经与CP中发现了野生型基因型纯合子。此外,我们发现rs71369530 (Ala-14)的结合体。功能预测分析使用SNPinfoWeb服务器(https://snpinfo.niehs.nih.gov/snpinfo/snpfunc.html)显示,只有rs1867279祖先等位基因和rs1867280可能招募NFKB和E2F转录因子,分别。

3所示。讨论

3.1。概论

遗传学上的几项研究表明,HT, TC,孤立的CL和CP有关FOXE1轨迹。FOXE1(Forkhead E1盒;UniGene加入Hs.159234数量)是一种intron-less单外显子基因编码转录因子FOXE1(或TTF-2)。FOXE1是一个373个氨基酸的蛋白质(38 kDa),其中包含一个forkhead翅膀的螺旋DNA结合域和一个polyalanine (polyAla)的可变长度(11-19阿拉巴马州,但14-Ala最丰富)和负调节甲状腺球蛋白(TG)和甲状腺过氧化物酶(TPO)表达,调节,结合NKX2-1(同源框蛋白质或TTF-1), PAX8, HHEX,甲状腺分化和功能(9,17]。

RNA原位杂交研究斑马鱼鱼直接同源的FOXE1,foxe1指出,在postfertilization开发,表达的基因早期神经系统,后来在口腔上皮和甲状腺,后来在发展中心,,在最后阶段,咽弓上皮(5]。此外,phenome-wide关联研究基因型电子医疗记录的DNA生物银行有关联FOXE1轨迹与甲状腺炎、结节性多结节甲状腺肿大,和甲状腺毒症(18),这表明这个基因及其启动子突变产生重要影响正常的甲状腺功能。

3.2。Orofacial结晶

Orofacial结晶(OC)组成结晶,中断,或缺口结构如嘴唇,口感,眼睛,鼻子和从失败中出现的正常颅面发育,细胞生长、迁移,和协调的方式区分熔合外侧,内侧,上颌骨的过程。此外,考虑到嘴唇的不同的发展起源和口感,这些分类在CL有或没有CP [19]。

孤立的CL和CP是常见的遗传缺陷,并且带有很强的遗传因素尚未完全阐明,和大约70 - 80%的CL / CP nonsyndromic(没有额外的结构或认知异常)代表人类复杂疾病遗传风险因子之间的相互作用和环境暴露增加易感性(19]。DNA证据表明,罕见的变异在几个基因和单核苷酸多态性(其中许多是出现在非编码DNA)都与CL和CP病因3,8]。

3.3。的关系FOXE1与Orofacial结晶

全基因组关联研究(GWAS)相关的FOXE1CL和CP在不同的人口,区域内9 q22-33 [3,5,8];然而苏格兰民族党和单体型频率发现在每个人口显示多个等位基因对于这样一个复杂的疾病风险,部分原因是父系或母系overtransmission [3]。此外,正如它的作用与TG的表达和传真照片表明,突变的FOXE1轨迹在9的时候与甲状腺相关疾病如先天性HT由于甲状腺发育不全,主要HT,甲状腺肿大,nonmedullary甲状腺癌,PTC, TC (5,8]。

FOXE1负责palatogenesis,似乎随意的突变在非编码区域调节FOXE1表达式与CL和CP (3),如snp rs7850258 rs12342417, rs10984103内FOXE1轨迹,伴随着高风险orofacial裂(8]。

一些研究已经进行墨西哥人口或与印第安人种族;然而,研究表明,SNP rs4460498 rs375829,位于FOXE1轨迹,与欧洲和Mayan-Mesoamerican nonsyndromic CP和CL[后裔7]。本研究获得的重要意义在CL / CP rs4460498的风险很高= 6.50×10⁻⁶和= 0.051,rs375829= 2.41×10⁻⁵和= 0.0299。

3.4。的关系FOXE1与甲状腺功能减退

HT是最常见的甲状腺疾病,其特征是缺乏甲状腺激素T3和T4(三碘甲状腺氨酸和甲状腺素,resp),代谢和监管机构的发展。HT的常见标志是高水平的促甲状腺激素(TSH),这表明甲状腺功能受损;然而,在其他情况下,减少的TSH水平导致低水平的T3和T4。HT的缺碘是最常见的原因,但先天性HT和自身免疫性HT其他品种具有不同的遗传原因20.)导致中央HT、主HT甲状腺转录因子(与变化FOXE1基因相关联),如dyshormonogenesis和其他基因TG和TSH基因(19]。

一个编码序列的突变FOXE1精氨酸- 102转移到一个半胱氨酸(R102C),一个高度保守的残渣forkhead域内的蛋白质,会损害FOXE1从绑定的DNA;因此,对转录活性。这种活动会导致甲状腺发育不全的病人,导致先天性HT、CP、spikey头发,和双边闭锁。有趣的是,因为athyreosis不存在,人类甲状腺形成和发展不完全依靠FOXE1活动(21]。

单核苷酸多态性,出现在其他自身免疫性疾病,如rs6679677近了PTPN22,rs3184504SH2B3,在HLA rs2517532类我地区,HT有关,而rs4915077近了VAV3(20.)和其他snp如rs7850258、rs965513 rs925489,和rs10759944附近FOXE1在染色体9中,表现出全基因组意义与主要HT (18]。其他染色体9中snp似乎与主HT rs4979402, rs4979397 rs1408528, rs1535971,位于DFNB31这是16.6 MbFOXE1而不是与其他的SNP LDFOXE1;然而,这些地区晚些时候不关联当TSH不表示(18]。

3.5。的关系FOXE1与甲状腺癌

TC的网络是一个复杂的多基因障碍和分子机制参与其发展,基因在这个过程中,环境因素风险仍有待理解。已经提出,TC是多个温和低外显率的结果基因相互作用,作用与其他转录监管机构产生损失或功能,结合环境和其他遗传危险因素,可能导致癌症的发展(6,14,21]。然而,这解释了只有一小部分的发生率,如还有其他遗传因素。TC类型,如联邦贸易委员会、分化型甲状腺癌(DTC,包括PTC和MTC),和未分化未分化甲状腺癌,有不同的生物标记和细胞构象,因此不同的分子途径参与他们的发展。

rs7850258,位于FOXE1启动子区域附近的颅面剂hscne - 67,直接参与甲状腺和心脏的发展,也与HT和TC,发现改变增强器函数在口腔上皮和甲状腺细胞系。在这个SNP等位基因G与HT和CL,而等位基因与TC (5]。

研究在几个国家6,9- - - - - -11,14- - - - - -16)显示,FOXE1位点多态性在染色体9 q22.33 rs965513和多态性等(rs7849497, rs1867277, rs1867278、rs1867279 rs1867280)启动子区域的这个因素与nonmedullary甲状腺癌的风险增加,分化型甲状腺癌,和Bamforth-Lazarus综合症,突变的serine-57天冬酰胺(S57N) forkhead-DNA绑定域FOXE1导致CP,闭锁,裂成两半的会厌,甲状腺发育不全或发育不全,甲状腺功能减退,spikey头发(22]。虽然没有明确证据的作用rs1867279 rs1867280 CL, HT、和PTC发病机理、功能预测分析表明,两个单核苷酸多态性可以修改的转录因子结合位点,从而调节相关基因的表达在甲状腺形态发生。否则,rs1867279和rs1867280可能与真正的休闲LD变体,比如rs1867277,因为高LD被描述FOXE1地区。在这方面,据报道,新兵USF1 / USF2 rs1867277A等位基因转录因子和已被证明是一个allele-specific转录调控FOXE1在甲状腺癌(6]。实际上,rs1867277几个人群中被发现与TC (21,23,24]。

信息的关联FOXE1与TC似乎随SNP rs1867277种族和癌症类型(16,23]。例如Bychkov et al。12]发现过度rs1867277和rs965513免疫组织化学染色在PTC在日本人。相反,无论是美拉德et al。14在法国玻利尼西亚人也Bonora et al。25)在欧洲的后代找到了一个协会的SNP与nonmedullary甲状腺癌。

SNP rs1867277,−283 g >一个启动子区域内被兰达评估功能等。6),他们的研究结果表明,这个SNP的转录活动增加FOXE1基因启动子的招聘亮氨酸拉链普遍服务基金1和2。因此,很可能招募USF1和USF2蛋白质产生的放松管制FOXE1导致甲状腺细胞的恶性行为(9]。

被证实,通过一系列的信号通路,FOXE1,以及福克斯转录因子家族的其余部分,可以诱发WNT5A一个基因(位于3 p14.3)在多种人类肿瘤中表达的26]。因此,放松管制的FOXE1很可能,这种蛋白质可以成为肿瘤抑制或致癌基因通过Wnt通路,非独立或独立β连环蛋白(17]。另外,有证据表明RET / PTC3protooncogene导致TC减少FOXE1表达式。同样,在鳞状细胞癌,9染色体(如地区FOXE1是本地化)丢失,在其他癌症,启动子甲基化也观察到(5]。

水平的FOXE1和PAX8信使核糖核酸(mRNA)在甲状腺结节发现减少高恶性甲状腺病变和良性病变,甚至的基因表达模式FOXE1和PAX8可以帮助区分FTC的MTC和滤泡性变异乳头状甲状腺癌(FVPTC) [27]。

因为我们没有整个基因序列,分析不排除的假设FOXE1突变导致这些疾病的发展。大量证据表明这个基因是参与这三种疾病。在相同的单体型分析的葡萄牙的家人nonmedullary甲状腺癌,所选患者疾病不仅分享了FOXE1 p.A248G变体,而且相同的标记rs965512之间的单体型和D99S180(位于染色体9),包括rs1867279和rs1867280 (snp出现在我们的病人)。然而,这些人并没有表现出一个协会与其他的多态位点与癌症,因为根据作者,在先前的论文报道,15%的葡萄牙控制人口有这些SNP (17]。然而,我们建议种族和环境因素是非常重要的在rs1867279 rs1867280,引发破坏性反应在我们的病人,在他们这些snp是一起行动的,连同其他风险因素(民族和环境),生产CL, HT和TC。

考虑到与rs1867277[令人困惑的发现报告12,16,22在FOXE1或rs944289NKX2(15),很明显,种族和环境因素的发展起到关键作用TC和其他恶性肿瘤。此外,的参与FOXE1在甲状腺的形成和功能,以及颅面结构的形成,非编码区域的突变有关FOXE1病人的表型。

证据如Bamforth-Lazarus综合症(22),或突变FOXE1解释一个甲状腺功能减退与腭裂协会(28),除了观察和比较人类和动物模型的数据为空Foxe1(5,29日)符合CP、CL和其他甲状腺异常,表明突变或SNPFOXE1可以是一个常见的原因可能的新综合征表现为CL, HT和PTC。在这条线,表2和3说明一些研究最多的单核苷酸多态性和基因可能与这些疾病有关。

寻找一个解释可能讨论的综合症,鉴定FOXE1突变检测,消极就可以分析。钙粘蛋白基因在这种情况下可能的候选人背景q22.1 16日,也就是表现在嘴唇和口感胚胎发展的关键阶段30.,31日]。因此,有很多可能的基因改变可以解释这个协会。

4所示。结论

协会的CL, HT和PTC可能组件新综合征;然而FOXE1编码区,参与这些实体,并没有表现出突变或单核苷酸多态性。基于这个案例研究和文献回顾的作用FOXE1基因在这些病态,更广泛的序列分析(包括其他基因)需要排除它在上述疾病中的作用。

伦理批准

随后的过程都是按照道德标准的负责任的人体试验委员会(机构和国家)和1975年的赫尔辛基宣言,就像2000年的修订。

同意

知情同意是获得所有患者被纳入研究。

的利益冲突

所有作者声明没有利益冲突。

作者的贡献

所有作者做出实质性贡献的概念或设计工作,或收购,分析,或数据的解释工作,起草工作,或者修改它至关重要的知识内容,最终版本发布,批准,同意负责所有方面的工作在确保相关问题的准确性或完整性的任何部分工作适当的调查和解决。

确认

提供的资金是唯一Grupo医生南卡罗来纳州(CGM)和西班牙的药物Genomica (INMEGEN)。

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