); this mutation leads to the production of a truncated protein containing 757 amino acids instead of 1615, located in the third β-propeller domain of the LRP5 protein. Both parents were heterozygous for the mutation. This is the first case of the OPPG described in black Africans, which broadens the spectrum of LRP5 gene mutations in OPPG."> 骨质疏松 - 假性在毛里塔尼亚儿童由于新突变位在LRP5 - raybet雷竞app,雷竞技官网下载,雷电竞下载苹果

病例报告遗传学
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病例报告遗传学/2016/文章

病例报告|开放存取

卷 2016 |文章编号 9814928 | 五 页面 | https://doi.org/10.1155/2016/9814928

一名毛里塔尼亚儿童骨质疏松性假性胶质瘤，由于一种新的突变LRP5

Noura酒店BIHA，1，2 s . m . Ghaber，2，3 m . m . Hacen，4 和 科琳娜科莱五

1毛里塔尼亚努瓦克肖特军事医院风湿科

2Faculté德MEDECINE去毛里塔尼亚的努瓦克肖特

3服务DES产品Laboratoires，中心医院国家去毛里塔尼亚的努瓦克肖特

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五援助Publique-Hôpitaux巴黎，HOPITAL拉里布瓦西埃，去了Laboratoire等Biochimie德BiologieMoléculaire，巴黎，法国

学术编辑器:Shoji川
收到了 2015年8月22日
公认 2015年12月24日
发布时间 2016年1月19日

摘要

骨质疏松症 - 假性（OPPG）综合征是一种非常罕见的常染色体隐性遗传疾病，起因于低密度脂蛋白受体相关蛋白5（LRP5）基因的突变。它表现的先天性或婴儿期发病的视力下降严重的青少年骨质疏松症。我们描述OPPG的情况下，由于LRP5基因新突变，在女性毛里塔尼亚孩子发生。这个10岁的女性的孩子出生盲目，再经过多次脆性骨折出现。PCR扩增和测序揭示在LRP5基因（c.2270G> A的外显子10的新型纯合无义突变; );这种突变导致产生含有757个氨基酸的截断的蛋白质，而不是位于第三层的1615个β- LRP5蛋白的螺旋桨结构域。突变的双亲都是杂合的。这是在非洲黑人中描述的第一例OPPG，扩大了OPPG中LRP5基因突变的范围。

1.介绍

骨质疏松性假性胶质瘤综合征(OPPG, OMIM 259770)是一种非常罕见的常染色体隐性遗传疾病。它合并了严重的青少年骨质疏松症和先天性失明。这种严重的疾病是由低密度脂蛋白受体相关蛋白5 (LRP5)基因功能缺失突变引起的[1]。LRP5是Wnt信号，位于成骨细胞;它位于一个名为卷曲（FZ）在其他两种受体和克列缅科在起着核心的作用之间的Wnt /β-连环蛋白规范的途径(2]。

OPPG于1931年首次提出[3]。Gong等。[4]具有第一标识的LRP5基因导致骨质疏松 - 假（OPPG）的功能突变的丧失。迄今为止，30个突变已在OPPG描述包括14个纯合突变，主要位于LRP5 [的第二和第三的β-螺旋桨结构域1，2]，它具有以高亲和力Wnt信号配体(五]。

LRP5获得功能突变导致高骨量(HBM)(家族性高骨量综合征)[6，常染色体显性1型骨病[7，以及骨硬化[8]。低密度脂蛋白受体相关蛋白五（LRP5)，位于染色体11q13上，有23个编码外显子。LRP5 cDNA含有4845个碱基对，编码1615个氨基酸的蛋白质[9]。到目前为止，只发现六十宗OPPG个案[2]。在这里，我们描述了一例OPPG由于一个新的LRP5突变发生在一个女性毛里塔尼亚儿童。

2.案例

本报告涉及一名10岁的毛里塔尼亚女童，她由矫形科转介评估脆性骨折。她的父母是血亲。先天性失明在出生时就被诊断出来了。她在5岁时首次从站立高度跌倒，随后出现了5个骨折的四肢(肱骨、手腕、脚踝和股骨)。股骨骨折后，她就再也不能走路了。在临床检查中，我们观察到小眼症，角膜混浊(图)1)、背后凸、胫骨弯曲和下肢长度不均等(总结图1)。她的体重是15公斤，身材是117厘米，都远远低于她年龄的第二个百分位数。神经检查正常。血清钙、磷酸盐、碱性磷酸酶、肌酐、25 OH维生素D3均正常。x线显示弥漫性骨脱矿，多发椎体骨折，椎板型(图)2)。骨矿物质密度（BMD）揭示了 脊柱得分−5.5。

（一个）
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（b）中
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（d）
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图1
OPPG显示儿童角膜混浊，小眼(c, d)和胫骨弯曲(a, b)。
（一个）
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（b）中
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（C）
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图2
脊柱侧位x线显示严重骨量减少，椎板(a, b)，颅骨x线显示虫骨 (c)。

3.序列分析

从她的父母获得书面知情同意书。基因组DNA使用的QIAamp DNA血Midi试剂盒（QIAGEN）病人外周血白细胞提取。我们筛选的所有23个外显子编码LRP5为了这个案子，为了她的父母。用ABI Prism 3130基因分析仪(Life Technologies, Saint-Aubin, France)对两条PCR产物进行测序。序列分析采用SeqScape 4.0软件(Life Technologies)，并与基因组参考序列(NG_015835.1)进行比较LRP5。突变的命名是基于HGVS的命名原则[http://www.hgvs.org/mutnomen/]和外显子的编号是基于基因组参考（图3)。


图3
c。2270G>A, p.Trp757突变的LRP5基因。（a）用于LRP5的cDNA参考序列。（b）该先证者的cDNA揭示了G---在核苷酸2270 -A取代，导致trp757到终止密码子。

4.结果

PCR扩增和测序发现LRP5基因10外显子出现无义突变(c.2270G> a; )。它产生一种含有757个氨基酸的截断的蛋白质，而不是1615个。该突变位于受体的细胞外区域的第三-螺旋桨区域(YWTD repeat)。突变的双亲都是杂合的。

5.讨论

OPPG综合征是一种极其罕见的遗传疾病，由常染色体隐性遗传传播，与先天性或幼儿期视力丧失与早发性严重骨质疏松有关[6]。其他的临床表现可以像肌张力减退，韧带松弛，智力低下和肥胖[观察10]。眼部异常是由于胎儿眼部纤维血管系统的持续存在，这似乎是由于巨噬细胞诱导的内皮细胞凋亡的失败(这需要)Wnt信号蛋白）[11]。

在这里，我们描述一个10岁的毛里塔尼亚女性的孩子，谁了临床表型OPPG的情况。分子分析鉴定在LRP5基因的新型纯合无义突变，在外显子10导致的G-到-A的取代在核苷酸2270，导致trp757到终止密码子（c.2270G> A; )。这种突变，在文献中从未描述的，使我们能够确认OPPG的诊断，这是OPPG的非洲黑人中的第一情况下[9，10，12-14]。

导致生产含757个氨基酸，而不是1615年在与以往的研究[雅阁截短蛋白的先证者的突变15，16，这里报道的新无义突变同样位于第三个β- LRP5蛋白的螺旋桨结构域。

简单地说，LRP5蛋白包含一个大的细胞外结构域(ECD)、跨膜结构域和细胞内结构域。细胞外结构域(ECD)的氨基末端是交替-螺旋桨基序(YWTD)、表皮生长因子(EGF)和三个LDL受体结构域[17]。跨越区域之后是一个短的胞内区域(如图所示)4)。YWTD是一个绑定域，与Wnt信号配体(4，五]。


图4
LRP5的蛋白质结构和结构域的示意图。这里描述了新的LRP5突变(如图蛋白所示)。

p。 截断的蛋白质包含信号肽，第一和第二螺旋桨(YWTD)结构域，第一和第二类egf结构域，以及第三部分β螺旋桨结构域（YWTD）（如在图中所示4），但缺乏跨膜和胞质结构域，其是至关重要的LRP5蛋白区域[1]，被蛋白酶体导致截短的蛋白质的降解6，18]。

至少有14种不同的纯合突变和16种化合物被描述为杂合突变[1]，与文献纯合子和杂合子之间没有表型差异[16，19]。然而，一些杂合子患者已报告有轻微骨表型和正常眼表型16]。本报告所述的sever表型提示该新突变(c.2270G>A; ）是多种病原性。

OPPG的致病机制已经很清楚:当wnt与Fz和LRP5结合时，可使-连环蛋白稳定，并与基因转录调节因子相互作用。上述相互作用导致骨形成激活[16，20]。因此，阻止LRP5与wnt连接的突变会导致受体功能丧失，从而导致OPPG综合征[4，19]。

LRP5的眼睛发育的功能是复杂的[16];然而，许多研究表明Lrp5对于胚胎期眼睛血管的正常退化也是必要的[11]。

一些研究表明，LRP5基因的收购峰值骨量的生长过程中的作用[21，22]。除此之外，LRP5的常见多态性与骨折风险和BMD变异相关[23，24]。因此，OPPG的深入了解可以帮助我们了解骨组织和骨质疏松症的治疗靶点的生理机能。

最后，我们描述了一个毛里塔尼亚女性儿童OPPG的临床和分子特征废话突变的LRP5。我们的情况下，扩大在OPPG LRP5基因突变谱，并强调LRP5的骨形成的重要作用。

利益冲突

作者声明，本论文的发表不存在任何利益冲突。

致谢

作者感谢孩子的父母为他们的勇气和支持。他们要特别感谢太太哈比LY（基西诊所医院）和Maurilab实验室工作人员。

参考

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