全外显子组测序诊断具有新错义突变的非铁蛋白病(C . 959g >C)

抽象

Dysferlinopathy是一种罕见的，进行性肌营养不良，其具有宽的表型变异和主要支持管理（Nguyen等人，2007; Narayanaswami等人，2014）。淀粉样蛋白肌病是一种独特的，罕见的疾病，可以类似地呈现给炎性肌病，并且需要延长生存高临床怀疑早期干预。淀粉样蛋白肌病典型地与淀粉样变性的其他全身表现有关，但分离的淀粉样蛋白肌病罕见的情况下已被描述（曼德尔等人，2000; Hull等人，2001）。正刚果红对组织活检污渍仍然是诊断的金标准（等Spuler人，1998;等Karacostas人，2005）。高临床怀疑细致的诊断检查，其包括新颖的技术是必需的，用于识别这些罕见疾病。我们报告一名中年男子进行性腿部肌肉无力谁最初被视为具有淀粉样肌病，但后来诊断为全外显子测序（WES）分析中，具有dysferlinopathy。我们还报告了一种新的错义突变(C . 959g >C)，它有助于关联任何被认为患有非铁蛋白病的患者，并增加这种疾病已知的基因型。

1.临床报告

一名43岁白种男性患有进行性近端双侧腿肌无力(1年)，肌酸激酶(1537 u/L)和醛缩酶水平(23.7 u/L)升高，在风湿病医生的治疗下接受依那西普和甲氨蝶呤治疗假定的炎症性肌病。他有20年的右小腿萎缩病史，他认为这是由于之前的足球受伤造成的，但他没有报告其他神经肌肉症状。他也没有报告任何其他体质症状。神经学咨询和评估包括肌电图和神经传导测试显示非特异性肌病。6个月的治疗没有明显改善，他接受了股外侧肌活检，发现血管周围和肌内膜的嗜血沉积物(图)1)。一个重复活检证实了这些发现，但没有相关的萎缩性改变，而导致淀粉样肌病的诊断。他提到我们的机构，其中用于系统性淀粉样变，包括骨髓活检，生化检测和成像进行广泛的评估，结果为阴性。脂肪抽吸和直肠活检也没有定论。家族史是对非缴费任何类似影响的个人。对于转甲状腺素蛋白和相关的家族性内脏淀粉样蛋白原-α-基因 - （FGA-）突变为阴性。重复肌电图和神经传导测试再次表明非特异性肌病。肌肉活检玻片，没有额外的调查结果复查。基于隔离的淀粉样肌病的诊断考虑到他的弱点恶化以及双边臂近端肌肉的新的逐步参与，治疗与化疗开始，包括环磷酰胺，地塞米松（CyBorD）1]。他对治疗的耐受性很好，但在三个完整周期后没有任何临床改善;诊断结果再次受到质疑。在医学遗传学咨询之后，使用一种商业可用的测试为患者进行全外显子组测序(WES)。该测试报告称，90%的碱基的质量分数有望达到Q20或更高，它们的外显子组分析提高了对目前与人类疾病相关的7500多个额外基因的覆盖率。此外，在Personalis WES报告中所有报道的基因覆盖>99.9%，深度至少为20x。

总的来说，有四种变体通过了所有的测试过滤步骤，HINT1：c.329_330dupAC;PGAM2:c。119G>A p.R40Q;DYSF：c.959G> C ^ p.W320S;和c.4794G>Ťp.K1598N（图2和表1)。HINT1突变与神经性肌强直和轴突病变，而突变有关PGAM2这些疾病是常染色体隐性遗传的，由于只发现了一种变异，这些变异不太可能与患者的表型相关或与临床表现一致。在样本中识别出两个不确定显著性的变量DYSF编码dysferlin的基因(图2和表1)。桑格测序的父系样本确定，只有c。>C变异959G为父系来源，C . 4794g为父系来源。T在父亲的样本中不存在。由于逻辑原因，无法从未受影响的母亲那里进行检测，而且他没有其他兄弟姐妹。因此，有可能两个DYSF变体是反式，分别来自父母继承，或第二DYSF变型中，c.4794G> T，是从头，其中变体可以是顺式或反式。DYSF已知与三好肌病、肢带肌营养不良2B (LGMD2B)和胫前起病的远端肌病有关，均为常染色体隐性遗传病。c。959G>C variant is novel, whereas c.4794G>T has been previously described in an individual with limb-girdle muscular dystrophy (LGMD) type 2B in the Leiden Muscular Dystrophy (DYSF) pages (http://www.dmd.nl/nmdb/home.php?select_db=DYSF)。这导致进一步的免疫组化检测之前从我们的病人获得的肌肉活检标本显示缺乏失活蛋白染色，从而建立了失活蛋白病(LGMD2B)的诊断。

2.讨论

Dysferlinopathies具有广泛的表型变异性，即使在家庭，包括肢带型肌营养不良，肌病三好，远侧前隔室肌病，pseudometabolic肌病，和无症状hyperCKemia [2]。失链蛋白病的特征是失链蛋白(编码于theDYSF基因)，常染色体隐性遗传[3.]。发病范围从15岁到35岁的年龄典型。这些患者经常具有非常高的血清CK水平（1000-40,000单位/ L或更大）和近侧的腿部肌肉的早期弱点[4]。进展时可出现手臂无力，但面部和球肌一般不受影响。心脏或肺受累也不常见。

LGMD2B通常进展缓慢，发病后10 ~ 20年内可导致轮椅依赖[5]。在此之前发病，患者通常是正常的，有的甚至个人在田径出类拔萃。LGMD的管理支持;没有疾病修饰治疗是可用的[6]。

临床上高度怀疑是必要的诊断这种罕见的疾病，这往往会导致延误诊断。渐进性肌肉无力和肌肉萎缩，主要累及近端肢体肌肉，特别是如果有一个类似疾病的家族史，应引起肌营养不良的嫌疑。由于各种亚型之间的相当大的重叠性和异质性，这些患者最好通过转介服务，以一种神经肌肉疾病专家。有针对性的基因和蛋白质的测试应该大多上一页肌肉活检中这些疾病[6]。最近也有报道称，WES在难以诊断的LGMD患者队列中，60个家庭中的45%成功诊断了LGMD，并且扩大了已知肌病基因相关的临床表型[7]。

在非铁蛋白缺乏患者的肌肉活检中，可在血管壁、肌周结缔组织或肌纤维周围的肌内膜中看到淀粉样沉积[8]。淀粉样蛋白来自突变体dysferlin，最有可能代表全长蛋白的片段，该片段被降解，然后折叠形成aβ-偏振光下具有典型绿色双折射的褶裥片[8]。

淀粉样肌病的隔离表现也是非常少见的，但它可以被诊断为系统性淀粉样变的初期呈现的特征[9,10]。格茨和凯尔只报告12案件淀粉样肌病中的1596例患者的大型回顾性与系统性淀粉样变性[11]。症状可能不明确，但报道的大多数病例表现为近端肌无力[11,12]。它也可以模仿炎性肌病[13,14]。磁共振成像(MRI)或正电子发射断层扫描(PET)/计算机断层扫描(CT)异常发现后的肌肉活检出现刚果红斑点，有助于诊断[15,16]。

高度的临床怀疑是必要的诊断这些罕见的疾病;我们的案例强调了识别临床线索和整合可用诊断工具(包括WES)的重要性，以实现这一目标并防止任何不必要的有害干预。我们还报告了一种新的错义突变(C . 959g >C)，它有助于关联任何被认为患有非铁蛋白病的患者，并增加这种疾病已知的基因型。

利益争夺

作者报告说，没有相互竞争的利益。

作者的贡献

Abhisek Swaika, Kimberly Guthrie, Elliot L. Dimberg和Sikander Ailawadhi参与了数据收集工作。所有作者都参与了论文的准备工作。

参考

1. C. P.文纳，T.巷，D.福尔德等人，“环磷酰胺，在AL淀粉样变性病硼替佐米，地塞米松治疗与高克隆应答率和延长的无进展生存相关联，”血卷。119，没有。19，第4387-4390，2012。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
2. 。K.阮，G. Bassez，M.克拉恩等人，“表型研究40例dysferlin基因突变：非典型表型高频，”神经病学档案卷。64，没有。8，第1176至1182年，2007年。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
3. V. Nigro和M. Savarese，《腰肢肌营养不良的遗传基础:2014年更新》，ACTA Myologica卷。33，没有。1，第1-12，2014。查看在：谷歌学术搜索
4. T.高桥，M.青木，N. Suzuki等人，“临床特征以及与肢带型肌营养不良2B的迟发性的突变，”神经病学，神经外科和精神病学杂志第84卷，no。4，第433-439页，2013年。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
5. C.的Angelini，E. Peterle，A. Gaiani等人，“Dysferlinopathy场和运动性活动：为可能的治疗线索”。ACTA Myologica，第30卷，第127-132页，2011。查看在：谷歌学术搜索
6. p . Narayanaswami m . Weiss d Selcen et al .,“循证指南概要:肢带和远端营养不良的诊断与治疗:指南开发小组委员会的报告美国神经病学学会和实践问题审查小组的美国神经肌肉与电诊法的医学协会”神经学，第83卷，第1453-1463页，2014。查看在：谷歌学术搜索
7. R. Ghaoui，S. T.库珀，M沥等人，“全外显子组测序的肢带型肌营养不良症诊断的用途：成果和经验教训，”。JAMA神经学第72卷，no。12，第1424-1432页，2015。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
8. S. Spuler, M. Carl, J. Zabojszcza等，“淀粉样变特征为失张力肌营养不良，”神经病学年鉴卷。63，没有。3，第323-328，2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
9. S. Spuler，A. Emslie史密斯，和A. G.安，“淀粉样蛋白肌病：一个诊断不足实体，”神经病学年鉴卷。43，没有。6，第719-728，1998。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
10. D. Karacostas，M. Soumpourou，I. Mavromatis，G. Karkavelas，I. Poulios和I. Milonas，“分离的肌病如原发性系统性淀粉样变性病的初始表现形式，”神经学期刊第252卷，no。7, 2005年第853-854页。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
11. M. A. Gertz和R. A. Kyle，《原发性系统性淀粉样变的肌病》，神经病学、神经外科和精神病学杂志卷。60，没有。6，第655-660，1996。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
12. 《淀粉样变引起的进行性肌病》，李建民、李建民、李建民著。肌肉和神经第18卷，no。1995年，第1016-1018页。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
13. L. A. Mandl, R. D. Folkerth, M. A. Pick, M. E. Weinblatt，和E. M. Gravallese，“淀粉样肌病伪装成多发性肌炎，”风湿病学杂志》第27卷第2期4，第949-952页，2000。查看在：谷歌学术搜索
14. K. M. Hull, L. Griffith, R. W. Kuncl，和F. M. Wigley，“淀粉样肌病的欺骗性案例:临床和磁共振成像特征”，关节炎和风湿病卷。44，没有。8，第1954-1958，2001。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
15. L. W. Ostrow, A. M. Corse, B. M. Morrison等，“扩大肌肉单克隆光链沉积病的光谱，”肌肉和神经第45卷，no。5，第755-761页，2012。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索
16. A. Mekinian, A. Jaccard, M. Soussan等，“淀粉样蛋白轻链淀粉样变患者的18F-FDG PET/CT:病例系列和文献综述，”淀粉样蛋白第19卷，no。2，第94-98页，2012。查看在：出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权所有©2016 Abhisek Swaika等人这是一篇开放获取下发布的文章知识共享署名许可，其允许在任何介质无限制地使用，分发和再现时，所提供的原始工作正确的引用。