(exon 24) and the known mutation c.1589C>G, p.Ser53 (exon 12). c.3235 >T, p.Gln107 was inherited from the father, who inherited it from his mother. c.1589C>G, p.Ser53 was inherited from the mother, who inherited it from her father. Conclusion. We report the first genetically confirmed case of a Romanian patient with GSDIIIa. We detected a compound heterozygous genotype with a novel mutation, in the context of a severe hepatopathy and an early onset of cardiomyopathy."> 榴弹炮的一种新颖的无义突变基因在罗马尼亚糖原存储患者疾病类型iii A - raybet雷竞app,雷竞技官网下载,雷电竞下载苹果
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案例报告遗传学
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案例报告遗传学/2016年/文章

病例报告|开放获取

体积 2016年 |文章的ID 8154910 | https://doi.org/10.1155/2016/8154910

Anca齐默尔曼,海蒂罗斯曼,西蒙娜Bucerzan,波拉Grigorescu-Sido, ”榴弹炮的一种新颖的无义突变基因在罗马尼亚糖原存储患者疾病类型iii A”,案例报告遗传学, 卷。2016年, 文章的ID8154910, 5 页面, 2016年。 https://doi.org/10.1155/2016/8154910

榴弹炮的一种新颖的无义突变基因在罗马尼亚糖原存储患者疾病类型iii A

Anca齐默尔曼,1 海蒂罗斯曼,2 西蒙娜Bucerzan,3 和 Paula Grigorescu-Sido3

1内分泌和代谢疾病,1日诊所的内科,美因茨大学Langenbeckstrasse 1, 55131年的美因茨,德国

2临床化学和实验室医学研究所,美因茨大学Langenbeckstrasse 1, 55131年的美因茨,德国

3中心的遗传疾病,紧急儿童医院,大学医学和制药、Motilor街68、400370克鲁日,罗马尼亚

学术编辑器:Shoji川
收到了 2015年10月01
接受 2015年12月06
发表 2016年1月17日

文摘

背景。糖原存储疾病类型III (GSDIII)是一种罕见的常染色体隐形遗传代谢紊乱,引起的糖原脱支酶的缺乏。有一个高由于不同的突变表型变化榴弹炮基因。方法和结果。我们描述一个2.3岁的男孩来自nonconsanguineous罗马尼亚家庭,面对严重纤维化肝肿大,轻微的肌肉无力,心肌病,ketotic空腹低血糖,转氨酶增加,肌酸磷酸激酶,结合高脂蛋白血症。德牧类型iii a被怀疑。因此,基因组DNA指数分析了患者的下一代测序的榴弹炮的基因。确认这两个突变的发现,遗传分析的父母和祖父母也执行。小说突变的病人是复合杂合的c。3235 c > T, p.Gln107 (24)外显子和已知的突变c。1589 c > G, p.Ser53 (外显子12)。c。3235>T, p.Gln107 是继承了父亲,他继承了他母亲的。c。1589C>G, p.Ser53 是继承了母亲,他从父亲那里继承来的。结论。我们报告的第一个基因罗马尼亚GSDIIIa患者的确诊病例。我们检测到一个复合的小说突变杂合的基因型,上下文中的严重肝病和早发性心肌病。

1。介绍

糖原存储疾病类型III (GSDIII),有时被称为Cori-Forbes疾病(人类232400年),是一种与常染色体隐性遗传,代谢紊乱引起的糖原脱支酶(GDE)不足,积累的一个中间糖原形式称为有限糊精(LD)在受影响的组织1]。

GDE包含两个催化网站有两个不同的功能:4-alpha-glucanotransferase (EC 2.4.1.25)和amylo-1 6-glucosidase (EC 3.2.1.33) [2- - - - - -4]。

榴弹炮(6-glucosidase amylo-alpha-1 4-alpha-glucanotransferase)基因编码GDE,跨越85 kb的基因组DNA,包含35个外显子(3),位于染色体1 p21.2 [5]。保等人公认的六种不同亚型的存在不同的GDE 5′末端(6]。记录变种1的榴弹炮基因(NM_000642.2),主要表现在肝脏和肾脏,由34个外显子,33岁的编码。组织可变剪接可能导致广泛的酶和临床变异性GSDIII突变(描述人类基因的榴弹炮(uc001dsi.1);https://genome.ucsc.edu/)。糖原绑定网站是由外显子编码31和32和活跃的网站编码外显子6、13、14和15 (7]。

GDE不足导致存储LD在受影响的组织(肝脏、骨骼肌和心肌),形态和功能的后果。有四个亚型GSDIII,根据酶缺陷的类型和它的位置。最常见的两个亚型都不足造成的催化的GDE功能,肝脏和肌肉的参与GSDIIIa(85%的患者)或只有肝GSDIIIb(15%的患者)8]。

临床图片根据年龄而异。在婴儿、肝肿大、keto-hypoglycemic短片、肌肉张力减退,并出现生长迟缓,伴有转氨酶高增加,结合高脂蛋白血症,增加血清肌酸激酶值。在成人的亚型iii a的主要发现是进步肌病,心肌病,有时改变肝测试(9,10]。

与GSDIII相关的已知的突变增加了随着时间的推移,与130突变到2014年底11,12]。

我们报告一个罗马尼亚的孩子GSDIIIa表型,窝藏一个新的无义突变(c.3235C > T;p.Gln107 )在一个复合杂合子状态与先前已知的突变(c.1589C > G;pSer53 )。为正确的隔离,分子分析也被执行在父母和祖父母的两双。

2。案例展示

2.3岁男孩被承认的遗传疾病的紧急儿童医院在克鲁日,罗马尼亚,评价肝肿大和转氨酶升高。病人是父母的第一个孩子出生的第二次怀孕,在8日首次流产后妊娠周,从看似健康,nonconsanguineous,和年轻的父母(在孩子的出生年龄:24岁母亲,父亲27岁)。怀孕是正常的,自然阴道分娩。新生儿出现健康,56厘米(97的长度。百分位)和重量3500克(50。百分位)[13]。1年,岁的肝肿大和高度增加转氨酶。代谢存储障碍被怀疑和病人被称为我们的诊所进行进一步调查。

在进入我们的服务,病人一般情况良好。他看到一个身体的高度90.0厘米(50。百分位)和体重16.5公斤(97。百分位)[13)、严重肝肿大、轻微的肌肉无力和轻度脾肿大。在超声体积评价,肝肿大是正常上限4.3倍(多人)和脾肿大是1.3 x多人。正常的值被认为是对肝脏病人的体重的2.5%和0.2%的病人对脾脏的重量,根据公布的标准(14]。肝脏超声显示,此外,稍微增加回波的模式。

实验室检测显示以下异常:转氨酶增加(丙氨酸转氨酶(ALT) = 760 UI / L和天冬氨酸转氨酶(AST) = 767 UI / L;正常价值20 - 40 UI / L)和gamma-glutamyl转移酶(γGT) = 333 UI / L;正常的值< 20 UI / L;对乙型肝炎和丙型肝炎病毒标记是否定的;适度增加肌酸磷酸激酶(CPK) = 545 UI / L(正常值30 - 200 UI / L)和乳酸脱氢酶(LDH) = 780 UI / L(正常值120 - 300 UI / L),依法确认肌肉参与临床情况;ketotic空腹低血糖(48 mg / dL)代谢性酸中毒(pH = 7.26, =−12.6, = 12.8更易/ L);结合高脂蛋白血症,总胆固醇= 282 mg / dL(正常值年龄≤170 mg / dL),甘油三酸酯= 300 mg / dL(正常值年龄≤100 mg / dL)。

肝活检是门诊病人的转诊之前执行。活检显示扩大肝细胞胞浆内糖原加载和星状以及门静脉周的桥接纤维化与不完整的结节性转变。心脏超声显示肥厚型梗阻性心肌病与双肥大心电图(EKG)。

临床征象,诊断结果表明肝脏糖原病(iii a型)。

2.1。基因检测

所有的遗传调查上执行这个病人和他的家人在知情同意后完成后获得了当地的机构审查委员会的政策和程序。

索引病人的基因组DNA,从外周血白细胞分离,分析了下一代测序面板(德国罗斯托克Centogene AG)),包括整个编码区和高度保守的exon-intron接头连接的榴弹炮基因(amylo-alpha-1 6-glucosidase、4-alpha-glucanotransferase RefSeq NM_000642.2[1]变体,NM_000645.2[5]变体,NM_000646.2[6]变体);G6PC(催化亚基glucose-6-phosphatase RefSeq NM_000151.3);GBE1(葡聚糖(1、4α)、分支酶1,NM_000158.3)SLC37A4(溶质载体家族37 (glucose-6-phosphate运输车,4),RefSeq NM_001164278.1)。图书馆准备是基于聚合酶链反应(PCR)扩增子和最小覆盖30 x。

先前报道的外显子24杂合的变体榴弹炮基因被发现:c。3235 c > T (p.Gln107 );参见图1(一)。这种变体使阅读框打断了过早终止密码子分类,根据美国医学遗传学和基因组学(ACMG)建议,二班,以前未报告的序列变异和预计将导致障碍的类型(15]。此外,突变c。1589 c > G (p.Se )外显子12的榴弹炮基因杂合的状态(图中也发现了1 (b))。这个突变曾经形容为致病。

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(一)
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(b)
图1
序列分析索引的病人表现出小说突变c。3235 c > T, p.Gln107 外显子24 c (a)和已知的突变。1589 c > G, p.Ser53 外显子12 (b)。

没有检测到的致病突变G6PC,GBE1,或SLC37A4基因。

结果证实在第二个独立样本临床化学和实验室医学研究所(美因茨,德国)传统的外显子测序12和24 (PCR引物:ACCAGTGTTTCCTTGAAGTAATTG AAATCAATGCTTGTGTCCAACTAG扩增外显子的12和TTGAAGGAAAGAAACCAAGTAAA CTTGAGTAGCATTACAAGCTTTT外显子24)。测序(染料终结者循环测序快速启动工具,测查8000遗传分析系统;贝克曼库尔特,Krefeld,德国)M13 / M13R标签被添加到PCR引物。

鉴于糖原存储的常染色体隐性方式遗传疾病类型III,我们父母航母执行测试来确认突变阶段(顺式或反式)。我们也测试了祖父母。家庭成员的突变分析也被执行在临床化学和实验室医学研究所(美因茨,德国)。

结果证明这两个突变的遗传变性阶段。这部小说突变,c。3235 c > T (p.Gln107 ),是继承了父亲,他继承了他母亲的,而已知的突变c。1589 c > G (p.Ser53 )是遗传自母亲,从她的父亲那里继承(图2)。因此,指数病人复合杂合的基因型与小说突变c。3235 c > T (p.Gln107 c)外显子24和已知的突变。1589 c > G (p.Ser53 用外显子12(数字)1(一)和1 (b))。


图2
诊断的榴弹炮基因的序列分析(外显子12和24)展示了c复合杂合性。1589 c > G, p.Ser53 和c。3235C>T, p.Gln107 在索引中病人,c和杂合性。1589 c > G, p.Ser53 或c。3235C>T, p.Gln107 在他的父母和祖父母。
2.2。后续

治疗是根据提出建议与特定的饮食包括频繁的食物,高碳水化合物;补充的麦芽糊精(1克/公斤/ 4小时)在夜间防止低血糖;白天蛋白质浓缩(3克/公斤)。

治疗6个月后开始,我们注册低血糖,改善血脂异常(从282到164 mg / dL总胆固醇和甘油三酯从300年到184 mg / dL),并降低转氨酶(ALT从760年到529 U / L;AST 767 - 472 U / L) gamma-GT的常量值。

3所示。讨论

大多数的迄今为止报道的榴弹炮基因突变是无意义或错义突变,小型或大型删除或插入。很少突变特定地理区域;它们中的大多数都是私人突变(11,12]。三个突变(p.Arg86 ,p.Arg122 ,p.Trp68 )占大约28%的已知的突变个体欧洲血统的11]。

突变纯合子的与一个特定的区域模式中描述的在影响个人和因纽特人的孩子哈得逊湾的东部地区和北非裔犹太人(c.4555delT) [12,16),法罗群岛的居民(c.1222C > T;p.R40 )[17)和突尼斯患者:c。3216 _3217delga [18)和p.W132 (19]。这些发现解释为“奠基者效应”,负责高发病率的疾病在这些领域:在北非1/5,420犹太人,1/3,600法罗群岛的居民,在因纽特人与1/100,000 1/2,500北美(17,18]。更高的患病率与集群的一些突变来自日本的报道20.)和韩国(21]。

遗传异质性,由于大量的私人排除了诊断策略基于突变筛查最常见的。此外,临床情况的异质性高的表型变异患者相同的基因型,使genotype-phenotype相关性非常困难(10,11]。异质性即使在一个给定的家庭已经指出[9]。唯一观察到的相关性之间的关系在第3外显子突变与德牧类型希望(22]。

索引病人报告有一个德牧类型III表型,明显的肝参与(严重的肝肿大,肝功能改变,肝纤维化)和肥厚型梗阻性心肌病。轻微的肌肉参与协会建议德牧类型iii a。没有第3外显子的突变的情况下,希望与德牧类型,支持诊断。如图所示,我们的病人显示复合杂合的基因型c3235C > T (p.Gln107 )/ c。1589C>G (p.Ser53 )。c。3235C>T (p.Gln107 )是一种新型的突变导致终止密码子,产生一种截短蛋白缺乏3′454个氨基酸。蛋白质缺乏外显子31,糖原绑定。第二次突变,c1589C > G (p.Ser53 ),也会导致过早停止密码子,一直在前面描述的一个病人地中海起源、复合杂合的,面对严重的表型(23]。

一些研究描述随着年龄的增长严重肝病患者的德牧三世,比如在第二个十年的生活在一个18岁的患者基因型c.2607_2610delATCC / c。1672 dupa [24]或第三个十年中16%的患者报告(9]。心肌病也报道之后,在成年生活25]。的表型患者早期肝和心脏损害也可能被解释成两种突变产生过早停止密码子,这一事实与理论的零风险等位基因的发展更严重的临床情况(9]。有可能进一步改善将发生在时间,所以表型的严重性将显示在未来。然而,严重的肝脏组织学损伤仍然是一个关注的关键元素。

4所示。结论

我们报告一个新的无义突变(c.3235C > T;p.Gln.107 的外显子24榴弹炮基因),复合杂合子状态与已知的突变c1589C > G (p.Ser53 )在第一个基因罗马尼亚GSDIIIa患者确认。我们的观察增加了许多其他先前的报道,指出异构疾病的遗传背景和需要完成榴弹炮基因测序的设置提示临床图片,为了确诊,屏幕上进一步的兄弟姐妹,在年轻家庭提供正确的遗传咨询。

取得书面知情同意。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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