标志＂src=

遗传学报告
PDF
遗传学报告/2015/文章

病例报告|开放访问

体积 2015 |文章的ID 926545 | https://doi.org/10.1155/2015/926545

Hochstenbach, G. C. M. L. Page-Christiaens, A. C. C. van Oppen, K. D. Lichtenbelt, J. J. T. van Harssel, T. Brouwer, G. T. R. Manten, P. van Zon, M. Elferink, K. Kusters, O. Akkermans, J. K. Ploos van Amstel, G. H. Schuring-Blom， ＂无创产前检查的不明原因假阴性结果:2例涉及13和18三体"，遗传学报告， 卷。2015， 文章的ID926545， 7 页面， 2015． https://doi.org/10.1155/2015/926545

无创产前检查的不明原因假阴性结果:2例涉及13和18三体

r . Hochstenbach，1 G. C. M. L.页面 - 基督教士，2 A. C. C. Van Oppen，2 k·d·Lichtenbelt，1 j·j·t·范·哈塞尔，1 t这，1 曼腾，2 p·范·佐恩，1 m . Elferink，1 k . Kusters，1 o . Akkermans，1 阿姆斯特尔1et al。 g . h . Schuring-Blom1

1医学遗传学系，生物医学遗传学，大学医学中心Utrecht，P.O.Box 85090，邮件停止KC04.084.2,3508 AB乌得勒支，荷兰

2荷兰乌得勒支大学医疗中心妇产科，邮箱85090，邮箱KE04.123.1, 3508 AB Utrecht, Netherlands

学术编辑器:菲利普·d·销
收到了 2015年3月18日
接受 2015年5月26日
发表 07年6月2015年

摘要

无创产前检测(NIPT)验证研究显示，检测13、18和21三体具有较高的敏感性和特异性。假阴性病例很少被报道。我们描述了一个13三体和另一个18三体的假阴性病例，其中NIPT直接向临床医生进行了商业销售。这两个病例之所以引起我们的注意，是因为在妊娠20周时的胎儿解剖扫描显示了多种异常。培养的羊膜细胞核型分别显示非花叶三体13和18。来自多个胎盘活检的细胞滋养层细胞的细胞遗传学调查显示，在每个病例中非三体细胞的比例都很低，但这被认为太小，不足以解释NIPT结果的假阴性。这些不一致的结果也不能用孕龄早、母亲体重升高、双胞胎消失或样本储存或运输不理想来解释。因此，无法确定差异的根本原因。参与的夫妇在接受怀孕的意外和晚期不利结果方面遇到了困难。我们建议所有选择NIPT的夫妻的护理各方应合作澄清假阴性结果，以解开可能的生物学原因，并改善从最初咨询到结果沟通的患者护理过程。

1.介绍

基于大量平行测序(MPS)的孕妇循环中无细胞胎儿DNA (cffDNA)片段的无创产前检测(NIPT)正在迅速成为常见的临床实践[1- - - - - -5］．这些DNA片段来源于凋亡的胎盘细胞滋养细胞[4- - - - - -6］．在妊娠约10周时，在母体循环中的cffDNA片段约占全部细胞游离DNA的10 - 20%，而其余部分来自母体[3.- - - - - -5］．

NIPT可检测13、18和21三体，这些三体在非整倍体风险较高的妊娠中，例如，由于母亲年龄、妊娠早期综合筛查结果或超声异常[3.- - - - - -6］．前瞻性研究表明，NIPT在未选择的产科人群中也可以可靠地检测出18和21三体[7- - - - - -10］．在两组中，NIPT对21三体的敏感性和特异性均为99-100%。对于18三体，敏感性为90-100%，特异性为99-100%;对于13三体，分别为93-100%和99-100% [6- - - - - -10］．然而，NIPT并不被认为是一种诊断性测试，如果NIPT结果呈阳性，在做出最终诊断之前，必须进行后续的绒毛膜绒毛取样(CVS)或羊膜穿刺术的侵入性测试[11，12］．主要原因是胎盘DNA并非在所有病例中都能代表胎儿，这一现象在对绒毛膜绒毛进行细胞遗传学分析时已为人所知数十年[13- - - - - -15］．

大多数化验室采用4% cffDNA的最低阈值，以获得多磺酸粘多糖的准确结果[5］．几个因素影响胎儿细胞对总游离DNA的贡献。胎儿DNA含量低被认为是由于孕龄早或母亲体重高[5，16- - - - - -18］．此外，在处理前的次优条件下延长(>24小时)的血液样本存储时间会减少胎儿DNA片段，因为细胞降解导致母体基因组DNA增加[19，20.］．此外，有报道称，与整倍体妊娠相比，13三体、18三体和X单体妊娠的胎儿DNA片段减少[21.，22.，但这并没有在所有研究中得到证实[23.］．最后，在镶嵌胎盘的情况下，整倍体细胞的存在减少了由非整倍体细胞贡献的胎儿DNA部分。例如，如果一个三体在细胞滋养层中有50%的嵌合体，那么胎儿DNA的10%分数就会减少到5%的有效分数来检测三体[17］．关于这些参数如何频繁地影响NIPT的临床表现的信息很少。一项对15项临床验证研究的综述，共纳入21000多个病例，表明很少有三体被遗漏[6］．21三体组835例中有3例假阴性(0.36%)，18三体组315例中有6例假阴性(1.90%)，13三体组60例中有4例假阴性(6.67%)。在这些研究中，大多数假阴性病例没有提供胎儿DNA片段，通过胎盘和新生儿的细胞遗传学或分子遗传学调查的随访也不在研究设计之内。因此，关于假阴性结果的各种原因的贡献的数据很少。一项研究报告了样本身份问题，导致3430例中有2例出现假阴性结果[24.］．已发表的NIPT结果假阴性的病例报告汇总在表中1，显示在分子或细胞遗传学随访调查的病例中，胎盘嵌合体经常被涉及，并且是假阴性结果的最可能的原因。在这里，我们报告了两个新的假阴性病例的细胞遗传学随访。
三染色体细胞 研究(参考) 指示为NIPT 情况下,
mat.年龄		 GA抽血2 胎儿DNA分数(有效胎儿DNA分数) 由于NIPT 染色体组型 NIPT假阴性的解释
13 Canick等人(2013)[17］ 超声异常 案例1
34岁		 14 w 6% (0.6%) 13号染色体得分0.08 46,XX/47,XX，+13 羊膜穿刺术显示+13的细胞系有10%的嵌合体
18 Canick等人(2013)[17］ 母亲的年龄 例5
39岁		 12 w 23% (10%) 18号染色体得分0.22 47岁的XY, + 21/48, XY, CVS + 18 + 21 CVS为+18和+21的细胞系显示了45％的马赛克
18 Gao et al. (2014) [25.］ 3 -21的1/70风险由联合第一次修剪。测试 43岁 13 w 7.4% 低风险tri-13,
3 -18和3 -21，高风险XXX		 48,XXX，+18 据估计，FISH研究的胎盘细胞中有20-30%为+18细胞，QF-PCR显示胎盘中有不同水平的+18细胞
18 Mao et al. (2014) [26.］ 血清筛查3 -18风险为1/313 22岁 17 w 11.6% (4.1%) 3 -18分为0.35; 3 -21分4.4分 47,XX，+18 胎盘活检显示平均50% +21,35% +18,15%正常细胞，但至少有一个区域有61% +21，只有22% +18
18 Pan et al. (2014) [27.］ 联合试验三-21的风险为1/45 24岁 18 w 没有提供 -score−0.52,3 -18; -score−4.05对于x染色体 47,XX，+18在培养的羊膜细胞，通过核型和snp阵列 FISH研究的胎盘细胞约30%为+18，约67%为45,X;SNP-array显示+18细胞占~50%
18 张等人。（2015）[28.］ 联合试验3 -21的风险为1/360 29岁 19 w 5.3% (1.1 - -2.2%) 非整倍性没有检测到 47,XY，+18在产品的概念 胎盘活检显示20-40%的细胞+18
18 张等人。（2015）[28.］ 联合试验三-21的风险为1/45 24岁 20 w 9.5％（2.9％） 表明45,X 47,XX，+18 在胎盘组织中，30%的细胞显示+18,60%显示45,X
21. Canick等人(2013)[17］ 母亲的年龄 案例2
44岁		 11 w 17% (1.7%) 21号染色体得分2.03 46, XY 20. / 47, XY, + 21 2 在CVS CVS显示+21细胞系的嵌合体率为9%
21. Canick等人(2013)[17］ 母亲的年龄 案例3
41岁		 12 w 9% (4.5%) -score -1.25用于染色体21 46, XY / 47, XY, + 21 CVS中 50%的马赛克CVS;这可能是整个胎盘的下部
21. Wang等人。（2013）[29.］ 17w时血清筛查3 -21的风险为1/370 案例1
32岁		 18 w 15.6% 得分2.043.21号染色体的 46,XX,der(21;21)(q10;q10)，+21胎儿血(虫草穿刺) 胎盘活检有17%、21%、23%和53%的+21细胞
21. Wang等人。（2013）[29.］ 2自然流产 案例2
35岁		 18 w 19.7％ 21号染色体得分1.33 47,XY，+21 胎盘活检具有2％，51％和76％的细胞，+21
21. Smith等人(2014)[30.］ CAVCD4 32岁 20 w 没有提供 Trisomy 21的“消极” 47,XX，+21 没有胎盘或脐带的研究;没有提供解释
笔记．1Wang等人也提到21三体假阴性病例[31.[]， Dar等提到另外2例假阴性三体21例[32.]，另有6例假阴性三体21例由Zhang等报道[28.];Beamon等人提到了三元18的假阴性情况。[33.，另一篇由Quezada等人撰写。[34.Zhang等人[28.];Quezada等报道3例3 -13假阴性[34.];所有这些都是没有进一步调查的可能原因的差异发现。
2GA:胎龄。
3.在24周时的血样中 21号染色体的-评分为4.0，结果报告为21三体。
4完全性房室管缺损。
表格1
包括（分子）细胞遗传学随后用巨大的平行霰弹枪测序发表的假阴性Nipt公布病例调查1．

2.案例报告

在荷兰的邻国，NIPT的商业营销始于2012年，数千名荷兰妇女，包括胎儿非整倍体风险低的妇女，选择通过国外机构“外包”NIPT检测。本文描述的两个病例是在妊娠20周时进行胎儿解剖扫描发现异常的13三体(病例1)和18三体(病例2)后引起我们注意的。病例1以前曾被参考[35］．表中总结了这两个案例的相关特征2．
情况;
年龄（状态）		 身体质量指数 药物酒精和毒品 早期妊娠联合筛查(NT) NIPT的血液在GA采集1 由第三方出具的NIPT结果 妊娠结局;细胞发生的后续
胎儿的分数 Tri-13 Tri-18 Tri-21
案例1
35岁
（g1p0）		 22.0 消极的 1:19 0例18三体风险(NT 1.6 mm) 13日5/7 8.8% <1 / 10,000 <1 / 10,000 <1 / 10,000 21周时羊膜穿刺术显示非花叶47,XY， +13核型;胎盘取样(9次活组织检查)没有证据表明存在整倍体细胞
案例2
40岁
(G2P1)		 22．4 消极的 不执行 11 0/7 10.7％ <1 / 10,000 <1 / 10,000 <1 / 10,000 20周时羊膜穿刺术显示非花叶型47,XX， +18核型;胎盘取样(10次活组织检查)显示，最多20-30%的整倍体细胞可能存在于细胞滋养层中
请注意．1GA:胎龄。
表2
两例NIPT假阴性病例的人口统计和实验室检测总结。
2．1．案例1

在一个35岁的健康女性（G1P0）中，妊娠12 5/7周龄5/7周的妊娠期综合征的第一个妊娠综合症表现出1/190的三术18的风险;Nuchal半透明（NT）为1.6毫米（1.18妈妈）。她选择了nipt以避免侵入性测试的潜在并发症。血液在妊娠的13个5/7周，并通过中级派对海外送来。母体体重和BMI（体重指数）分别为59千克和22.0。NIPT结果在15周内获得，并表示三个普通三元（<1 / 10,000）中的每一个的“低风险”。据报道，CFFDNA分数为8.8％。在19 5/7周的超声检查显示一只小的雄性胎儿，具有唇缘和肺泡嵴和小脑谷仓发育不全的右侧裂缝。没有消失或清除胎儿的迹象，也没有空的第二个囊。两天后，这对夫妇被临床遗传学家咨询。 Amniocentesis was performed at 20 5/7 weeks. The patient consented to have a blood sample taken for NIPT prior to amniocentesis. The blood sample was processed and analyzed in the laboratory of our department, at the time performing a NIPT validation study. The result of quantitative fluorescence polymerase chain reaction (QF-PCR) based on DNA extracted from uncultured amniocytes was indicative of nonmosaic trisomy 13, and the couple was informed at 21 weeks. Karyotyping of G-banded metaphases of cultured amniocytes (12 clones,原位方法)的核型均为47,XY，+13。NIPT在我们部门使用固体野火进行了描述[36.];结果与13三体( 得分25.5)。这对夫妇第二次接受了临床遗传学家的咨询，并在做决定时得到了一位丧亲顾问的支持。怀孕22周时终止。对32例培养的胎儿成纤维细胞中期的核型分析显示，所有细胞的核型均为47,XY，+13。胎盘在9个具有代表性的近似等距位置取样，代表9个同样大的切片。对于每个活检，间充质细胞和细胞滋养层细胞按之前发表的方法分离[37.，38.]和各类型细胞的100个间期细胞核进行荧光检测原位杂交（鱼类）。这显示出在细胞母细胞的整个胎盘中具有三兆癣13的高百分比细胞（平均96％; 91-100％）和间充质（平均96％;范围92-100％）。看到脐带（97％）看到类似的结果。

2．2.案例2

一名40岁健康女性(G2P1)在妊娠11 /7周时进行NIPT采血。血样是通过中间人送到海外的。据报道，cffDNA分数为10.7%，检测结果表明，三种常见三体中每一种都存在“低风险”(<1/10,000)。母亲体重70 kg，体重指数22.4。在19 5/7周的超声检查中，发现一个女胎儿多种异常，包括草莓颅骨，双侧丛囊肿，复杂的心脏异常(巨大的室间隔缺损，三尖瓣Ebstein异常，肺静脉连接异常)，双侧握拳和摇臂足。既没有双胞胎消失的迹象，也没有空囊的迹象。第二天进行了羊膜穿刺术，患者同意在羊膜穿刺术前采集血液样本用于NIPT。基于未培养羊膜细胞DNA的QF-PCR结果在20周时可用，表明为非花叶三体18。这对夫妇接受了临床遗传学家的咨询，并得到了一位丧亲顾问的协助。对培养的30个羊膜细胞的中期染色体核型进行分析，核型均为47,XX，+18。 In addition, FISH showed trisomy 18 in all 52 metaphases investigated after trypsinization of cells cultured原位．NIPT在我们部门使用SOLiD Wildfire [36.]也与Tri isomy 18一致（ 得分25.4)。经过多次咨询后，于23 /7周终止妊娠。在培养的胎血淋巴细胞中，89个研究中期均检测到18三体。从胎盘取10个相同大小的切片，并如上所述进行调查。8次活检中，两种细胞滋养细胞中18三体细胞均≥70%(平均78%;范围70-90%)和间充质(平均78%;范围73 - 83%)。在两次活检中，细胞滋养层分别显示64%和69%的18三体，而间质分别为88%和80%。在脐带活检中，我们发现80%为18三体。在细胞滋养细胞中存在20-30%的整倍体细胞可将10.7%的胎儿比例降低到7.5-8.5%的有效胎儿比例。

3.讨论

我们描述了两个病例，其中“外包”NIPT在携带三体胎儿的妇女中给出了“低风险”结果(<1/10,000)。患者在妊娠12至15周接受NIPT结果。孕20周时，超声检查发现多种胎儿异常，行羊膜穿刺术。经QF-PCR和核型分析，1例为13三体，另1例为18三体。这些意想不到的、不一致的结果给这些家庭带来了怀疑和痛苦，需要多次咨询。

美国和欧洲的几家公司正在直接向临床医生营销基于国会议员的NIPT（例如，ariosa诊断，亚闲者，verinata health，分子医学的亮片中心和Lifecodexx）。高风险妊娠的验证研究（提高产妇年龄，从前妊娠结合测试的风险增加）显示出高敏感性和特异性，用于检测三个普通三术中的每一个[3.，4，6- - - - - -10］．假阴性结果是这种技术固有的，它是基于来自细胞滋养层的cffDNA片段序列的定量阅读。这可以用几种方式来解释。NIPT依赖于序列读取的统计评估。因此，必须定义截断值来区分正常和异常结果，因此NIPT仍然被认为是一种筛查试验，而不是诊断试验[11］．此外，假阴性结果可能由低胎儿比例引起，例如，在妊娠早期(<10周)进行NIPT [5，14，17，在肥胖妇女中[5，16- - - - - -18]，在次优的情况下，在加工之前长期地储存血液样品[19，20.，或者是否存在对cffDNA有贡献的整倍体消失双胞胎。最后，CVS的大规模评估显示，0.8-1%的病例有局限性胎盘嵌合体，cffDNA来源的细胞滋养层细胞的核型与胎儿本身的核型不同[13，14］．在一项基于52,673例孕妇的回顾性研究中，预测胎盘嵌合体可能是导致1/136 13三体、1/64 18三体和1/135 21三体NIPT假阴性结果的原因[39.］．

为了系统地探索在我们的两个病例中假阴性结果的可能原因，我们首先查看了已知的导致低胎儿DNA分数的因素。这并不意味着孕龄早(<10周)或孕妇体重升高，我们也没有迹象表明血液样本的储存或运输条件不理想。孕中期超声检查并没有显示双胞胎消失或第二个空囊的存在，我们假设在NIPT采血时也是如此。为了寻找镶嵌现象作为一种解释，我们检查了多次胎盘活检和胎儿细胞的核型。结果汇总于表中2．病例1中，细胞滋养层中非三体细胞的比例为0%或接近0%。病例2中，细胞滋养层中非三体细胞平均不超过20-30%。假设游离胎儿DNA的比例为10.7%，这一比例的非三体细胞不足以将非整倍体胎儿DNA的比例降低到4%以下。案例2在这方面与Canick等人所描述的案例不同[17， Wang等[29.， Gao等人[25.， Mao等人[26.，在胎盘活组织检查中发现更多的非三体细胞(见表1)．因此，没有证据表明病例1和2的NIPT假阴性结果是由于胎盘嵌镶。由于NIPT测试是由第三方进行的，我们无法验证样品的身份(按照ISO 15189的要求[40])。我们得出结论，在这两种情况下，NIPT结果不一致的根本原因无法确定。

那么，在临床实践中，NIPT结果意外假阴性的问题应该如何处理呢?在检测前咨询时，必须清楚地向患者解释NIPT是基于胎盘的DNA片段，而不是胎儿的，可能会出现假阳性或假阴性结果。这将使孕妇及其伴侣能够在NIPT和其他选择之间做出明智的选择，并加强妊娠20周胎儿解剖扫描的实用性。此外，死亡的同卵双胞胎的存在应该始终被排除在外，因为这可能导致假阴性(或假阳性)结果。此外，如本文所述，对差异的原因进行系统的调查，不仅有助于了解NIPT的局限性，也有助于提高其在日常临床实践中的表现。这项调查应包括根据iso15189的规定核实样品的身份[40］．最后，一个国际注册系统记录所有不一致的NIPT结果及其原因，就像30多年前CVS被引入产前诊断时所做的那样[13，14，将深入了解NIPT假阴性和假阳性结果的频率和原因[11，41.］．在临床实践中，假阴性结果的报告频率显示出惊人的巨大且无法解释的变异，范围从1/ 16000 [28.或千分之一[32.]至1/200 [33.来自低风险和高风险混合人群的连续病例。在NIPT检测到三体的情况下，可以根据胎龄提供CVS或羊膜穿刺术进行确认。如果选择CVS，细胞滋养细胞和间充质细胞都应该被研究，而且，即使如此，人们必须意识到三体可以局限于胎盘的可能性[15，39.这个问题在分析羊水细胞时并没有起到作用。

利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

致谢

作者感谢他们的技术人员在细胞遗传学和分子分析方面的专家帮助。他们也感谢两家人的合作。

参考文献

  1. R. W. K. Chiu, K. C. A. Chan, Y. Gao等，“通过对母体血浆DNA进行大规模平行基因组测序，对胎儿染色体非整倍体进行无创产前诊断，”美国国家科学院的诉讼程序第105卷第1期51, pp. 20458-20463, 2008。视图:出版商网站|谷歌学者
  2. H. C. Fan, Y. J. Blumenfeld, U. Chitkara, L. Hudgins, and S. R. Quake，“通过猎枪测序母体血液中的DNA，对胎儿非整倍体进行无创诊断”，美国国家科学院的诉讼程序第105卷第1期42, pp. 16266-16271, 2008。视图:出版商网站|谷歌学者
  3. P. Benn，H. Cuckle和E. Pergisment，“非稀释性的非侵入性产前试验：现状和未来前景”妇产科超声，第42卷，第2期1, pp. 15-33, 2013。视图:出版商网站|谷歌学者
  4. E. R.诺维茨和B.利维，“无创产前检查:未来就在现在，”妇产科评论，第6卷，第2期2，第48-62页，2013。视图:谷歌学者
  5. d·w·比安奇(D. W. Bianchi)和l·威尔金斯-豪格(L. Wilkins-Haug)所著，“将非整倍体的非侵入性DNA测试整合到产前护理中:自从遇到困难以来发生了什么?”临床化学，第60卷，第2期1, pp. 78-87, 2014。视图:出版商网站|谷歌学者
  6. G. J. W. Liao，A.M.Gronowski和Z. Zhao，“使用母体循环中使用无细胞胎儿DNA的非侵入性产前试验”，“Clinica Chimica Acta，第428卷，第44 - 50,2014年。视图:出版商网站|谷歌学者
  7. K.H. Nicolaides，A.Syngelaki，G.Ashoor，C. Birdir和G. Touzet，“胎儿三元的非侵入性产前试验，在常规筛选的初孕孕中，”美国妇产科杂志第207期5、374. e1 - 374页。e6, 2012年。视图:出版商网站|谷歌学者
  8. Dan S.， Wang W.， Ren J.等，“基于大规模平行测序的产前无创胎儿三体试验在11 105例混合危险因素妊娠中21和18三体的临床应用，”产前诊断，第32卷，第2期13, pp. 1225-1232, 2012。视图:出版商网站|谷歌学者
  9. D. W. Bianchi, R. Lamar Parker, J. Wentworth等人，“DNA测序与标准产前非整倍体筛查”，新英格兰医学杂志，第370卷，第2期9、pp. 799-808, 2014。视图:出版商网站|谷歌学者
  10. M. E. Norton, B. jacobson, G. K. Swamy et al，“无细胞DNA分析用于三体的无创检查，”新英格兰医学杂志，第372卷，第2期。17, pp. 1589-1597, 2015。视图:出版商网站|谷歌学者
  11. P. Benn, A. Borell, R. Chiu等人，“非整倍体筛查委员会代表国际产前诊断学会董事会的立场声明，”产前诊断第33卷第3期7, pp. 622-629, 2013。视图:出版商网站|谷歌学者
  12. A. R. Gregg, S. J. Gross, R. G. Best等人，“胎儿非整倍体无创产前筛查的ACMG声明，”医学遗传学，第15卷，第5期。5, pp. 395-398, 2013。视图:出版商网站|谷歌学者
  13. D. H. Ledbetter, J. M. Zachary, J. L. Simpson等，“美国CVS合作研究的细胞遗传学结果，”产前诊断，第12卷，第2期5，第317-345页，1992。视图:出版商网站|谷歌学者
  14. J. M. Hahnemann和L. O. Vejerslev，“对绒毛膜绒毛取样(CVS)细胞遗传学结果的准确性- CVS嵌合体和非嵌合体中心差异对中性粒细胞白血病的诊断结果，1986-1992，”产前诊断，第十七卷，第二期9，第801-820页，1997。视图:出版商网站|谷歌学者
  15. P. Brady, N. Brison, K. Van Den Bogaert等，“npt技术和生物学挑战的临床实施”，临床遗传学, 2015年。视图:出版商网站|谷歌学者
  16. G. Ashoor, A. Syngelaki, L. C. y Poon, J. C. Rezende，和K. H. Nicolaides，“妊娠11-13周产妇血浆细胞游离DNA中的胎儿分数:与母体和胎儿特征的关系”，妇产科超声号，第41卷。1, pp. 26-32, 2013。视图:出版商网站|谷歌学者
  17. J. A. Canick, G. E. Palomaki, E. M. Kloza, G. M. Lambert-Messerlian，和J. E. Haddow，“母体血浆DNA胎儿片段对普通胎儿非整倍体下一代测序测试的影响”，产前诊断第33卷第3期7，pp。667-674,2013。视图:出版商网站|谷歌学者
  18. E. Wang, A. Batey, C. Struble, T. Musci, K. Song, A. Oliphant，“孕龄和孕妇体重对孕妇血浆中胎儿细胞游离DNA的影响”，产前诊断第33卷第3期7，第662-666页，2013。视图:出版商网站|谷歌学者
  19. M. R.Fernando，K。陈，S. Norton等，“一种新的方法，以在样品加工和储存期间保留母体血浆中的母体血浆中的母体胎儿DNA的原始比例和完整性”，“产前诊断，第30卷，第2期5，页418-424,2010。视图:出版商网站|谷歌学者
  20. A. N. Barrett, B. G. Zimmermann, D. Wang, A. Holloway，和L. S. Chitty，“基于无细胞胎儿DNA的产前诊断:准确识别影响胎儿DNA产量的因素”，《公共科学图书馆•综合》，第6卷，第2期10、文章编号e25202, 2011。视图:出版商网站|谷歌学者
  21. R. P. Rava, A. Srinivasan, A. J. Sehnert，和D. W. Bianchi，“循环胎儿细胞游离DNA在常染色体非整倍体和单倍体X中不同，”临床化学，第60卷，第2期1, pp. 243-250, 2014。视图:出版商网站|谷歌学者
  22. E. Pergament，H. Cuckle，B. Zimmermann等，“以高风险和低风险的队列的单核苷酸多态性非侵入性产前筛查”产科和妇科，卷。124，没有。2，部分，pp。210-218，2014。视图:出版商网站|谷歌学者
  23. a . Gerovassili, C. Garner, K. H. Nicolaides, S. L. Thein, and D. C. Rees，“母体循环中的游离胎儿DNA:染色体异常的潜在预后标记?”产前诊断第27卷第2期2，页104-110,2007。视图:出版商网站|谷歌学者
  24. R. P. Porreco, T. J. Garite, K. Maurel等人，“使用大规模平行DNA基因组测序对母体血液中的胎儿21、18、13三体和常见性染色体非整倍体进行无创产前筛查”，美国妇产科杂志，第211卷，第365.e1-365页。e12汽油,2014年。视图:出版商网站|谷歌学者
  25. “由于48,XXX，+18胎盘嵌合，18三体无创产前检查结果假阴性，”高艳，D. Stejskal, Jiang f, and W. Wang，”妇产科超声，卷。43，不。4，pp。477-478,2014。视图:出版商网站|谷歌学者
  26. 毛俊杰，王涛，b.j j。Wang等人，“通过不一致的无创产前检查结果揭示18三体妊娠中循环细胞游离胎儿DNA的受限胎盘来源”，Clinica Chimica Acta， 2014年第4卷，第2 - 3页。视图:出版商网站|谷歌学者
  27. Q. Pan，B. Sun，X. Huang等人，“胎儿遗传测试与胎儿遗传测试之间的差异调查结果，”分子细胞遗传学， 2014年第7卷第48条。视图:出版商网站|谷歌学者
  28. “21、18、13三体的无创产前检测:来自146,958例妊娠的临床经验”，妇产科超声，卷。45，不。5，pp。530-538,2015。视图:出版商网站|谷歌学者
  29. 王勇，朱军，陈勇等，“两例胎盘T21嵌合:对无创产前检查检测极限的挑战，”产前诊断第33卷第3期12，pp。1207-1210,2013。视图:出版商网站|谷歌学者
  30. M. Smith, K. M. Lewis, A. Holmes和J. Visootsak，《唐氏综合征NIPT假阴性的案例——吸取的教训》，遗传学报告文章编号823504,3页，2014。视图:出版商网站|谷歌学者
  31. J.-C。Wang, T. Sahoo, S. Schonberg等，“不一致的无创产前检查和细胞遗传学结果:一项对109例连续病例的研究，”医学遗传学，第十七卷，第二期3, pp. 234-236, 2015。视图:出版商网站|谷歌学者
  32. P. Dar, K. J. Curnow, S. J. Gross等，“基于单核苷酸多态性的无创产前非整倍体检测的临床经验和随访，”美国妇产科杂志第211期5、527. e1 - 527页。e17, 2014年。视图:出版商网站|谷歌学者
  33. C. J. Beamon，E. E.Garisty，S. C. Harris和N.L.Vora，“单一中心具有非侵入性产前检测的经验”医学遗传学，第16卷，第5期。9, pp. 681-687, 2014。视图:出版商网站|谷歌学者
  34. M. M. Gil, C. Francisco, G. Oròsz，和K. H. Nicolaides，“通过妊娠10-11周孕妇血液的无细胞DNA分析和11-13周的联合试验筛选21、18和13三体，”妇产科超声，卷。45，不。1，pp。36-41,2015。视图:出版商网站|谷歌学者
  35. P. J. Willems, H. Dierickx, E. Vandenakker等人，“在比利时和荷兰的第一个3000个无创产前检查(NIPT)与和谐测试，”妇产科的事实、观点和视野，第6卷，第2期1，pp。7-12,2014。视图:谷歌学者
  36. R. Hochstenbach, P. G. Nikkels, M. G. Elferink等，“母体循环中的游离胎儿DNA来源于细胞滋养层:来自一个独特案例的证据，”临床病例报告, 2015年。视图:出版商网站|谷歌学者
  37. G. H. H. Shuration-Blom，M. Keijer，M. E.Jakobs等，“术语胎盘分子细胞遗传学分析使用荧光在原位杂交中使用荧光，”产前诊断，卷。13，不。8，pp。671-679,1993。视图:出版商网站|谷歌学者
  38. G. H. Schuring-Blom, K. Boer和N. J. Leschot，“胎盘二倍体细胞系对持续的13或18三体妊娠不是必需的，”欧洲人类遗传学杂志，第9卷，第5期。4，页286 - 290,2001。视图:出版商网站|谷歌学者
  39. F. R. Grati, F. Malvestiti, J. C. Ferreira等人，“胎胎盘嵌镶:假阳性和假阴性无创产前筛查结果的潜在含义，”医学遗传学，第16卷，第5期。8, pp. 620-624, 2014。视图:出版商网站|谷歌学者
  40. 国际标准化组织，“医学实验室质量和能力的要求”，ISO15189:2012，国际标准化组织，日内瓦，瑞士，2012。视图:谷歌学者
  41. M. T. Mennuti, A. M. Cherry, J. J. D. Morrissette，和L. Dugoff，“是时候对胎儿非整倍体的假阳性无细胞DNA检测敲响警钟了吗?”美国妇产科杂志号，第209卷。5, pp. 415-419, 2013。视图:出版商网站|谷歌学者

版权所有©2015 R. Hochstenbach等人。这是一篇发布在知识共享署名许可协议，允许在任何媒介上不受限制地使用、传播和复制，但必须正确引用原作。

更多相关文章

PDF 下载引用 引用
下载其他格式更多的
ePub
XML
订单打印副本订单
意见22573
下载994
引用

相关文章