一个c的罕见表现。290 C > T, p.Gly97GluVCP突变

文摘

介绍。valosin-containing蛋白(VCP)调节几个不同的细胞过程。与此一致的是,VCP突变明显临床表型变量之间和在家庭和诊断挑战。方法。一个60岁的人玩冰球50年代被电诊法的评估,肌肉活检,分子遗传学。结果。与长期pes和脚趾行走,我们的病人发展进步的弱点,抽筋,52岁记忆丧失,感觉异常。一个轴突感觉运动神经病变被发现在58岁时重复测试。神经性组织病理学中股四头肌,外显子组测序揭示了VCP突变c。290 C > T, p。Gly97Glu.结论。我们的病人反映了VCP突变的临床异质性,作为他的神经定位较低的运动神经元之间是一个谱系障碍和世袭CMT2等轴突周围神经病变。我们的例子中演示了一个c的罕见表现。290 C > T, pGly97GluVCP突变。

1。介绍

valosin-containing蛋白(VCP)已被证实能发挥重要作用在维护的蛋白质通过调节体内平衡的蛋白质降解途径(1]。突变基因编码VCP导致中断自噬和已被证明清单内的家庭作为一个表型异质群体的陈述,包括遗传性包涵体肌病(IBM),骨的佩吉特氏病(PDB)和额颞叶痴呆(FTD),统称为IBMPFD [2]。最近,突变VCP牵扯在家庭角色肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS) (3]。虽然在表型变异的表现VCP突变在家庭,VCP有关的疾病是遗传的一种常染色体显性遗传的方式(2,3]。尝试确定genotype-phenotype相关性的突变VCP基因已成功,尽管两种最常见的突变分析(p。Arg155Cys和p.Arg155His)显示出了极大的生存团体之间的变化,表明突变变异可能对患者临床意义(4]。

我们报告一例病人希望进步的评估下肢无力,感觉异常的肌萎缩性侧索硬化症的家族史,痴呆和PDB。外显子组测序显示之前报道c。290 C > T, p.Gly97Glumutation inVCP;我们病人的表现型不同于先前的案例报道IBMPFD [5]。的临床表现以及连续降低电动机的轴突感觉运动多神经病neuronopathy在这个病人扩大已知的临床表型VCP有关的疾病。

2。病例报告

渊源者是一位荷兰和意大利血统的60岁老人,他是一个正常的怀孕和分娩的产物。尽管他是一个高拱和槌状脚趾脚趾沃克,他到达发育里程碑(包括行走)。在小学,他跟上同行但总是最慢的跑步者。他骑自行车和玩冰球,直到52岁当他扭伤了他的左脚踝,开始注意到进步左大于右小腿的弱点。55岁时,他开始注意到在他的脚趾感觉异常,麻木与左边比右边。57岁,拿着他的小号是困难的,虽然他仍然可以玩得很好。三年后,他无法爬楼梯,有多个瀑布,开始使用沃克。他后来发达痉挛与精细的手指灵巧的手和麻烦。此外,他注意到内存和种种困难。

在神经学检查在我们的诊所在60岁时,他与双边肩胛的飞行,腰椎前凸,pes和,锤脚趾,紧绷跟绳子(图1)。强度考试规模(MRC)展示了近端上和近端/远端下肢无力。有弱点斜方肌(R / L)与肩胛3/3飞行以及疲弱的髂腰肌4 + / 4 +,股四头肌4 + / 5、膝盖弯曲4/4,足背屈1/4,足跖屈4 + / 5。振动和针刺感下肢远侧地下降。深部腱反射是抑郁与缺席整个上、下肢踝关节混蛋和下行的脚趾。没有地震。小脑测试是正常的。步态与双边wide-based跨阈;他无法独立行走25英尺的弱点在他的下肢。语言是完好无损。 Cranial nerves were normal including facial strength, facial sensation, and tongue strength. No fasciculations were noted on exam. Of note, he did not develop any upper motor neuron signs over the years including hyperreflexia, dysphagia, dysarthria, or dyspnea.

实验室检测包括肌酸激酶水平的930 u / L(正常40 - 200 u / L)和一个正常的碱性磷酸酶水平。

2.1。电诊法的考试

虽然在肌电图异常保持不变,神经传导研究(nc)随时间而变化的。

56岁的针EMG透露颤动,正锐波,束状,和大的振幅运动单位电位降低招聘在双边胫骨前,两国股外侧肌,腓肠肌,左三角肌,左第一背侧骨间的,左胸paraspinal肌肉组织。左尺骨神经传导研究,小腿肚的,胫骨神经正常。在这个时候,给人的印象是一个较低的运动神经元综合症。

58岁,尽管EMG保持不变,感觉和运动神经传导研究现在异常。左值、尺骨和腓骨的运动神经传导速度正常。复合肌肉动作电位(CMAPs)的左值,尺骨,腓神经是正常的。感觉神经动作电位(快照)的左值,径向,腓神经和表面是正常的;右尺骨快速减少振幅(13紫外线)。左小腿肚的和肤浅的腓骨的感官反应缺席;右小腿肚的感官反应降低了振幅(4紫外线)。左值和尺骨远端电动机延迟长(5.5和4.2毫秒,女士职责);左值感觉远端延迟温和长期在4.0毫秒。在这个时候,给人的印象是一个轴突感觉运动神经病变。

轴突感觉运动神经病变是为获得工作的原因。实验室检测包括正常的促甲状腺激素、血清蛋白电泳,血清immunofixation,维生素b - 12和空腹血糖。

2.2。肌肉活检

60岁的股四头肌肌肉活检显示慢性、活跃的神经性萎缩。石蜡和冰冻的)部分、NADH和三色的染色显示骨骼肌与温和的纤维尺寸的变化将使成角的存在,在小群体萎缩纤维(图2(一个))。Immunoperoxidase污渍的快与慢肌凝蛋白重链显示小纤维类型组(数字2 (b)和2 (c))。罕见targetoid纤维被认为(这里没有显示)。一些肌肉神经束肌肉病理(图结束阶段2 (d)),可能长期神经性疾病的结果。人肌内膜纤维化没有炎症,肌坏死,再生,包涵体,有框的液泡,或ragged-red纤维被确定。所有纤维染色的细胞色素C氧化酶的积极。

2.3。神经心理测试

神经心理测试显示只有轻微的损伤,他指出高平均比基线功能。他只有轻微的弱点信息处理的速度,解决问题,动作敏捷,速度在视觉运动排序,快速认知转移,非文字记忆、短期记忆简单的几何图案。他原本正常的性能在所有其他领域(语言、非语言知识技能,个字阅读,和语言)。他被诊断出患有认知障碍,不是另有规定。

2.4。家族病史

进一步调查患者的家族史透露他父亲的诊断ALS,痴呆和PDB(图3(一个))。肌肉活检结果从父亲不可用。一个妹妹有平,窄脚。病人的十几岁的女儿有很高的拱门和是一个脚趾沃克作为一个孩子;她没有神经系统评估和进一步评估已经被拒绝。他的其他十几岁的女儿目前无症状。IBM没有家族病史。

2.5。基因检测

外显子组测序表现,揭示了VCP突变c。290 C > T, p。Gly97Glu G97E。同样的突变导致同样的氨基酸替换已经报道与PDB五个家庭成员。所有五个影响个体有不同程度的肌肉无力诊断为包涵体肌病,和没有FTD [5]。

3所示。讨论

VCP-related疾病的表型变异是一个标志。VCP是II型AAA + atp酶家族的成员映射到9 p13.3广泛表达在高水平和施加影响多种细胞活动包括细胞周期进展,DNA损伤修复,ubiquitin-proteasome系统和自噬过程(7- - - - - -9]。这种变化在生理活动允许一个同样令人印象深刻的一系列病理表现出现突变VCP基因,包括IBM、PDB FTD,肌萎缩性侧索硬化症(10]。我们相信,VCP突变c。290 C > T, p。Gly97Glu G97E变异是致病的,因为我们的病人显示增加的突变atp酶的活动,类似于其他VCP突变(图3 (b))。

我们的病人的报告不是简单的临床。这不仅仅是一个世袭的轴突感觉运动多神经病(考虑到不对称和双边肩胛飞行),一个纯粹的运动神经元低综合症(考虑到双边肩胛的飞行和感觉神经传导异常),也不是肌病(尽管CK升高和肩胛骨的飞行,没有肌病特性的股四头肌肌肉活检)。我们建议病人沿着光谱呈现较低的运动神经元综合症和轴突神经病变(图4)。困难在诊断VCP-related条件是由于这种极端异质性在临床报告。最近的一项研究表明VCP突变会导致CMT 2进一步验证患者表型变化VCP突变(11]。值得注意的是,外显子组测序是负面的其他基因变异导致CMT和较低的运动神经元疾病表型;这包括HSPB BSCL2,空对空导弹,DCTN1、SLC5A7 FBX038, IGHMBP2 ATP7A,对于SETX基因。

据这些人VCP突变,提出了与IBM 87.7%, 45%与PDB, 37.7%与FTD [12]。VCP突变也估计有1 - 2%的家族性肌萎缩性侧索硬化症病例的原因(3]。,使得问题进一步复杂化的临床情况是IBM的表型的不完全外显率,PDB, FTD以及演讲的可变性VCP相关的肌萎缩性侧索硬化症(12,13]。此前曾报导过Gly97Glu突变的影响和影响一个家庭的成员,这表明突变可能不是完全渗透(5]。VCP突变也被证明与变量清单上运动神经元的迹象或球的发现。肌电图的结果可以是神经性或肌痛,许多显示混合形态(13]。其他功能一直在观察较少VCP疾病,包括扩张型心肌病、白内障、和轴突的感觉运动多神经病(10]。

由于临床表现的多样性,家族史是至关重要的。突变VCP以一种常染色体显性遗传方式传输。获得一个谱系,包括IBM、PDB FTD,或者ALS在多个家庭成员可能导致的考虑VCP测序诊断步骤。此外,重复电诊法的测试可以评估疾病的进展至关重要。我们的示例中演示了如何电诊法的测试改变多年来从最初的电诊法的较低的运动神经元综合症的诊断后运动神经元疾病的诊断加上感觉运动轴突神经病变。尽管CMT 2的神经病变可以表现他长期脚趾步行和pes和神经病变的外观电诊法的测试迟到了。基本测试获得的神经病变是模糊的,因此,电诊法的变化可能反映了晚发型遗传神经病变CMT 2。

在这里,我们提出一个案件变量表型表现从较低的运动神经元的轴突感觉运动多神经病综合症,甚至引起的肌病所有突变基因编码VCP。这部小说呈现进一步扩大的临床表型相关VCP突变,表明这个基因测序应该考虑对任何有这些症状的病人有家族史阳性IBM, PDB, FTD,或肌萎缩性侧索硬化症。

同意

从患者知情同意了。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

确认

Michael e .害羞要感谢支持国家神经疾病和中风研究所(研究所)和罕见病办公室(U54 NS065712)以及肌肉萎缩症协会的资助(MDA)和夏科玛丽牙齿协会(CMTA)。Nivedita美国Jerath要感谢支持MDA的临床研究培训格兰特和爱荷华大学内部资金计划奖。卡梅伦·d·克罗克特收到了NIH资助在爱荷华州威尔斯通肌肉萎缩症(U54 NS053672)合作研究中心。史蒂文·a·摩尔是通过国家卫生研究院支持部分爱荷华州威尔斯通肌肉萎缩症(U54 NS053672)合作研究中心。Tsui-Fen周支持由国家医学转化中心通过加州大学洛杉矶分校CTSI格兰特UL1TR000124和洛杉矶生物医学种子赠款项目(20826 - 01)和加州大学洛杉矶分校约翰逊综合癌症中心的一员。

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