例7 p22 . 1 Microduplication检测到全基因组芯片(揭示)检查被诊断为自闭症的孩子

文摘

介绍。超过60例7第22位复制和删除已报告其中16未伴有染色体异常发生。患者和方法。我们报告一个29-month-old男性被诊断为自闭症。全基因组染色体SNP芯片(揭示)演示了一个1.3 Mb间隙的重复7 p22 . 1 - > p22 . 1 arr 7 p22 . 1(5436367 - 6762394),第二个最小的间隙7 p重复报道。这个区间包括14个人类带注释的基因(FBXL18、ACTB FSCN1、RNF216 OCM, EIF2AK1, AIMP2, PMS2, CYTH3, RAC1, DAGLB, KDELR2 GRID2IP,和ZNF12)。结果。我们的病人提出功能类似于之前报道7例第22位重复,包括短头,突出的耳朵,隐睾,演讲延迟,可怜的眼神,和攻击行为的爆发autism-like特性。在基因位于重复的部分,ACTB提出了基因作为候选基因改变的颅面发展。过度的RNF216L已经与自闭症有关。FSCN1可能在神经发育疾病中发挥作用。结论。描述可能7 p22 . 1重复综合症尚未。识别患者临床表现的一个较小的重复7 p应该证明价值的确定最小临界区,帮助描绘一个更好的预测结果和遗传咨询

1。介绍

超过60例7第22位复制和删除已报告在1]其中16没有伴随发生染色体异常(2]。几例新创7 p重复报道近年来(2- - - - - -4];然而,家庭情况下由于malsegregation父母平衡易位或异常重组引起的父母似乎反演的最常见原因7 p复制(5,6]。这些患者通常包括发现如发育迟缓、智力障碍、行为问题、异常的语言发展,自闭症谱系障碍(ASD),张力减退,颅面与大前囟门先天性畸形,宽阔的额头,距离过远,downslanting睑裂,低位和/或耳畸形,味觉异常、小颌畸形和/或缩颌,挂钩的牙齿,不正常的掌纹,广泛的拇指,心血管畸形,骨骼异常,关节脱位和/或挛缩,隐睾,睾丸(1,2,4,7,8]。

最近,易位7第22位地区提出了作为自闭症的候选人(9]。被诊断为自闭症的一个男孩,不变形的特性,和一个新创平衡易位46,XY, t (7; 16) (p22 . 1; p11.2)表明,基因的超表达RNF216(局部由哺乳动物基因集合7 p22 . 1)导致异常E3泛素连接酶可能与孤独症以及其他发育和精神疾病(9,10]。

我们报告一个29-month-old病人,他最近被儿科医生诊断自闭症谱系障碍,为基因被评估。他被发现有明显的演讲延迟,可怜的眼神,和一些面部异常包括短头和突出的耳朵。全基因组芯片演示了一个1.3 Mb间隙的重复7 p22 . 1,第二个最小的间隙7 p重复文献中报道。

2。临床报告

病人是一个29-month-old西班牙裔男性,被称为发育迟缓的评价。患者出生在39周妊娠的正常自然阴道分娩后一个简单的怀孕;出生体重是3.528(51 - 75百分位数),头围是34.3厘米(26-50th百分位数),和长度是52.1厘米(51 - 75百分位数)。出生时体检,他注意到大范围的间距的眼睛,发热,粗糙,和减少呼吸的声音,呼吸急促,肋下被撤销,脐疝,未降到阴囊的睾丸,摇臂底脚按医疗记录。病人被转移到新生儿重症监护室(NICU)进步呼吸窘迫和可疑脓毒症和放置在高流鼻插管和抗生素治疗。核型完成46 xy。病人没有nonconsanguineous兄弟姐妹和父母。家族史是非凡的外祖母有三个流产。

超声心动图在出生时显示一个大的动脉导管未闭(PDA)与左向右分流(4毫米),轻度三尖瓣返流(PG 33毫米汞柱),和卵圆孔未闭(3毫米),左向右分流,没有主动脉缩窄,否则正常。重复超声心动图在18天的生活没有PDA和显示轻度三尖瓣返流(PSG 29 mHg)揭示轻度肺动脉收缩压升高,否则正常。其他测试在医疗记录由x射线的右脚没有先天性异常感激,不起眼的肾超声,超声- IVH和睾丸我们显示正确的睾丸位于右腹股沟外环。

系统的审查是阳性短头,没有眼神交流,滚动睡觉之前他的头一边到另一边,单侧隐睾症,自发地解决脚畸形,发育延迟。病人走在16个月大的时候,并没有使用任何文字和没有他想要的。虽然被诊断为自闭症,没有描述典型的仪式行为。虽然不能说话,但他试图与家人交流。

在物理考试,重量是15.8公斤(90 -第95百分位数),离岸金融中心是49厘米(第50百分位数)。头短头颅的,前囟门关闭。头发是直的黑色和正态分布和密度。有两个后旋涡和bifrontal向上弯曲,寡妇的高峰。睑裂横,内眦的距离是31毫米(第90百分位数),和更低的脸被突出。鼻宽度是31毫米(90 -第95百分位数)。嘴里是50毫米(90 -第95百分位数)与正常银朱宽。两只耳朵测量62毫米(90 -第95百分位数),右耳比左耳中伸出,两平后螺旋(图1)。正确的睾丸在阴囊不明显。正确的远端掌折痕延伸到2 - 3空隙小桥近端折痕。左边的掌纹架桥形成(图之一2)。有背名列第二脚趾和扁拱;脚趾甲是凸的。病人合作不佳与考官和肌肉张力是难以评估。

脆性X PCR基因检测包括DNA分析,与31 CGG重复。全基因组染色体SNP芯片(揭示)分析显示1.326 Mb间隙的重复7 p22 . 1 > p22 . 1 arr 7 p22 . 1 (5436367 - 6762394)×3。这个间隔包括14个人类带注释的基因(FBXL18、ACTB FSCN1、RNF216 OCM, EIF2 K1, AIMP2, PMS2, CYTH3, RAC1, DAGLB, KDELR2 GRID2IP, ZNF12)(图3)。测试被解读为“家族变体”报告。

在Xp22.31重复变异(6455151 - 8135644)×2也被检测到。尽管删除这个地区横跨STS基因与雄性鱼鳞癣,家族通过复制本地区的正常男性已经被很好地记录下来了。女性被删除或复制不受影响。没有延长相邻地区的纯合基因的等位基因与乌利希期刊指南(单染色体)或血缘关系(多个染色体)观察。

因为两个异常被认为是“正常变异,”父母的样本无法研究由于医疗保险拒绝基因检测。

病人持续跟进遗传诊所Driscoll儿童医院。他被他的儿科医生随后放在胍法辛攻击性行为和爆发的尖叫和走出房子在发脾气。2013年他最后一次访问期间,病人是3年零9个月大,6-single-word词汇。虽然仍被诊断为自闭症,没有典型的仪式行为被父母尽管演讲推迟,他试图通过手势与家人交流。在考试期间,有时他会建立与考官眼神交流和分享他的玩具车。

3所示。讨论

崔et al。4]报道一例28-month-old 7 p21的西班牙裔男性特性重复综合症,包括发展和语言发展迟缓和颅面畸形类似于我们的病人,如著名的额头和距离过远,隐睾症和弥合掌纹;在我们的病人未见其他异常包括前倾的鼻孔,前囟门关闭延迟。重复为1.7 Mb和位于7 p22 . 1地区(arr7 p22 . 1(5092748 - 6797年,449年)×3 (hg18))。Preiksaitiene et al。1]报道的14.5岁女小一号重复,979.8 Kb位于7 p22 . 1地区(位置5337072 - 6316915×3),发育和语言延迟,低位和突出的耳朵,倾斜的下睑裂,眼距离过远,神经发育不全,microretrognathia,尖端细的手指,手掌皮纹学的异常模式和短5脚趾。在这两种情况下,发现没有重复的父母因此发生新创。我们耐心的重复并完全重叠与患者报告的崔et al。4),部分病人报告Preiksaitiene et al。1]。

最近的一篇文章由Pebrel-Richard et al。11)提出了一个3岁的男孩与一个1559 Mb microduplication (4207513 Mb - 5766245 Mb)位于7 p22.2p22.1地区。他们的病人提供精神运动发育迟缓和不寻常的面部特征。他表达和语言障碍的能力。体检显示突出的前额,广泛的眼睛、高眉毛,downslanted睑裂,前倾的鼻孔,大嘴巴薄朱砂,低位和狭窄的小耳朵外部听觉运河,以及未降到阴囊的睾丸,联合高流动性对企业有利,平拱脚(11]。作者试图提炼关键地区通过描述一个430 Kb的病人和重叠Bousman et al。12]。我们的病人进一步改进本节330 Kb的地区,在5436367年至5766245年之间,其包括四种RefSeq基因:FBXL18、ACTB FSCN1, RNF216,只有RNF216(人类6609948)ACTB(102630年人类)是已知的导致人类疾病(图3)。

Papadopoulou et al。2)和Zahed et al。3)提出了一个异常列表中描述文学是试图建立一个表型或临床表现患者的7 p重复。在这些异常,有颅面描述的先天性畸形,短头,巨颌,患隐睾病的动物睾丸,精神发育迟滞,孤独症的一个案例。之前我们的病人的医疗记录不包括信息延迟关闭/大型囟门,经常被描述为一个共同的物理发现报告病例的7 p重复。当比较的案例所描述的崔et al ., Preiksaitiene et al ., Pebrel-Richard等人与我们,我们的病人提出了许多重要的相似之处,但只有一些颅面畸形的特征(表1),即使存在大量重叠基因相比,他们的报告病例,其中包括ACTB基因已被建议作为一个强有力的候选基因颅面发展的变更(1]。这可能是由于不完全外显率和/或变量表现性microduplications /删除相同的地区产生不同的临床表型11]。

由于智力障碍患者的芯片测试和/或先天性异常成为现成的,有更强的7 p microduplications之间的联系和发展障碍,如自闭症、语音延迟,和精神发育迟滞。这个地区的其他基因的作用等RNF216L (Q6NUR6),编码一个E3 ubiquitin-protein连接酶和表达各种人体组织(大脑)发展阶段(9),与蛋白质质量控制以及监管等转录因子p53和雄激素受体(12]。Ubiquitin-ligase复合物与大量的双相情感障碍和精神分裂症等精神疾病,以及发展障碍包括自闭症(血液水平较高的E3泛素控制)相比,智力障碍,如Angelman综合征,和隐性少年帕金森病(9]。的ACTB基因,编码b-actin,细胞骨架的主要成分,如前所述被建议作为颅面先天性畸形的候选基因与7有关p22 . 1重复。

FSCN1编码fascin,蛋白质参与神经生长和发展,表示在成熟的树突细胞,上皮细胞、神经胶质细胞、神经元和树突状细胞功能中起着至关重要的作用,准确建立神经元电路(13,14]。研究胎儿所强调的老鼠,特点是一个焦虑/抑郁表型与neuroadaptive海马体的变化有关,显示,这种蛋白质的表达显著变化,这可能与早期生活应激引起发育编程(15]。同样,研究相关的智力障碍的减少树突分枝,显示神经元减少包装大小和一个主要的细胞密度定义神经紊乱患者。树突异常可能导致认知赤字减少突触密度或逮捕突触的发展15]。此外,微阵列分析揭示了一个重要的基因数FSCN1基因分子绑定protein-depleted细胞Rubinstein-Taybi综合症中发现的特征是智力障碍和生长限制,多个先天畸形等广泛的拇指和大脚趾,心脏缺陷,隐睾症,增加肿瘤的风险16];其中的一些特性也存在于7第22位病人。

需要进一步调查以确定这些基因之间的关系知之甚少,7 p22 . 1重复综合症的特征。识别患者临床表现的一个较小的重复7 p应该证明价值的确定最小临界区,帮助描绘一个更好的预测结果和遗传咨询的患者重复在这个区域(3]。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

引用

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