小说的突变PKHD1与常染色体隐性基因在胎儿在出生前诊断多囊肾疾病

文摘

我们报告一位29岁的孕妇2,帕拉0100岁在19周和4天的妊娠超声评价胎儿解剖学。常规的孕期出现胎儿解剖学超声显示扩大,高回声正常胎儿肾脏和羊水指数。后续超声在23周,5天显示持续扩大,高回声胎儿肾脏。进步的羊水过少并不明显,直到29周的妊娠,anhydramnios指出,35周的妊娠。羊膜穿刺术进行核型和寻找突变PKHD1常染色体隐性多囊肾的推定诊断疾病(ARPKD)。在我们的病人,一个母体遗传来的,之前报道致病的错义突变PKHD1基因,c。10444C>T, was identified. A second, previously unreported新创突变,c。5909-2delA, was also identified. This mutation affects the canonical splice site and is most likely pathogenic. Our case highlightsPKHD1等位基因异质性和基因检测的重要性在产前设置许多其他遗传病因可以拟表型ARPKD。

1。介绍

常染色体隐性多囊肾病(ARPKD;人类263200号)是一种单基因,严重遗传性多囊肾和肝脏疾病引起的突变PKHD1基因。它的发病率大约有1:40000 (1)和载波频率的100 (2]。ARPKD占大约2 - 3%的多囊影响肾脏的疾病,与75年80%的病例展现在新生儿期(3]。PKHD1基因有一个复杂的转录谱和经历复杂的可变剪接产生的多个变种fibrocystin / polyductin (FC / PD)蛋白(4,5]。鉴于突变都传遍了PKHD1基因,而不是集中在一个地区,临床结果可能很难预测基于分子遗传数据。因为大多数的PKHD1突变是独一无二的个人家庭,genotype-phenotype相关性并不完善。大约有30 - 50%的新生儿在出生后不久就死了,二次肺发育不全(6]。围产期的ARPKD往往出生时两国扩大囊性肾脏导致严重的肾功能衰竭。产前超声检查已显著改善我们对疾病的自然历史的理解。很多情况下出现在怀孕的第二个三个月大,高回声肾脏,伴随着羊水过少甚至anhydramnios。进步的羊水过少可能导致位置肢体畸形、扁平的面部轮廓与广泛的鼻桥,隐藏式的下巴,pseudoepicanthic折叠,波特和肺发育不全,也称为序列严重影响胎儿。然而,HNF1B突变或基因通常导致其他ciliopathies,如nephronophthisis Bardet Biedl, Joubert综合症,和相关的疾病,可以模仿ARPKD。产前超声基础肾表型出现不能准确区分不同遗传病因和基因测试因此作出准确的诊断的关键影响产科和新生儿管理。

我们提出的ARPKD,最初在19周和4天的妊娠诊断超声波。新生儿死于肺发育不全交付后不久,可能继发于羊水过少首次发现大约在29周的妊娠。PKHD1突变分析显示母体遗传来的c。10444C>T recurrent missense mutation, previously reported to be associated with ARPKD [7]。额外的,以前未报告的,新创突变,c。5909-2delA, was also present. Our case report highlights the importance of routine antenatal ultrasound and molecular genetic testing in clinically diagnosing ARPKD to establish appropriate prenatal management.

2。材料和方法

进行中期染色体分析传播准备从培养羊水标本使用标准实验室协议在匹兹堡细胞遗传学实验室。15细胞分析在500年G-band级别的分辨率来确定核型。有针对性的突变分析PKHD1基因是由基于PCR的扩增外显子和所有67的两条链的直接双向测序PKHD1外显子在医学基因组学实验室,伯明翰阿拉巴马大学。

3所示。临床报告

渊源者是一个29岁的孕妇2,帕拉0100岁在19周,4天的常规超声评估妊娠胎儿解剖学。她和她的丈夫是健康的和nonconsanguineous否认接触任何致畸剂。一个三代同堂的血统没有透露肾脏疾病的重要历史。她产科历史重要怀孕之前损失的胎儿脐膨出在18周妊娠年龄和正常的染色体微阵列。

目前怀孕开始太平无事地直到常规孕期出现胎儿解剖学超声显示扩大,高回声肾脏。双边肾体积大于胎龄的第90个百分位(数字1(一)和1 (b))。

剩下的胎儿生物统计学和解剖调查是不起眼的。ARPKD超声发现可疑。羊水的145毫米级别,然而,对胎龄是在正常范围内。后续超声在23周,5天显示持续扩大和胎儿肾脏正常的高回声羊水指数测量115毫米。病人建议关于ARPKD的怀疑和基因测试的选项。她当选为接受羊膜穿刺术的胎儿染色体组型和突变检测PKHD1基因的推定诊断ARPKD在26周胎龄和4天。她当选继续怀孕,之后通过Magee-Womens先进胎儿诊断中心医院。核型正常46,XX。突变的分析PKHD1基因显示母体遗传来的和之前报道的c。10444C>T (p.Arg3482Cys) missense mutation and a novel, previously unreported新创剪切位点突变,c.5909-2delA。

后续超声间隔显示持续2周安排,扩大,高回声的肾脏,与羊水过少(AFI 46毫米),首次发现在29周(数字2(一个)和2 (b)),其次是anhydramnios确定妊娠35周(数字3(一个)和3 (b))。胎儿生长在妊娠(表被指出是适当的1)。

在29周的妊娠,胎儿腹部周长是指出90的胎龄,32周,胎儿的腹部周长测量大于第97百分位,可能由于肾脏肿大。3366克女性新生儿阿普加分数的4和8 1和5分钟,分别在35周产道出生,5天之后引产术。新生儿需要插管呼吸窘迫的两分钟后交付。新生儿继续持续低氧血症和高碳酸血尽管积极的机械通风。胸部x光做出生后显示低肺容积与双边气胸。姑息护理和新生儿的家庭当选是气管切开后大约三小时交货,不久就死了。尸检了,家人拒绝。

4所示。讨论

ARPKD是由突变引起的PKHD16号染色体基因,它映射到p21.1-p12。PKHD1是在与66年人类最大的基因编码外显子(5),编码4074个氨基酸的蛋白质命名fibrocystin / polyductin (FC / PD)。FC / PD表达在肾脏、肾上腺、肝脏和胰腺。FC / PD是一个跨膜域与短细胞内蛋白质的羧基端和一个大胞外氨基酸(5]。FC / PD已被证明是本地化的初级纤毛基体的浓度(8,9]。突变在FC / PD引起异常上皮分化,紧随其后的是细胞凋亡和液体分泌增加,最终导致临床检测囊肿形成(6,10]。由于私人突变发生率高,临床结果无法预测是基于分子的基因数据。报道突变检出率80%左右为整个ARPKD患者的临床表现(1,2]。其余的监管区域的突变有可能不被当前测序策略。

在我们的例子中,突变分析PKHD1基因显示母体遗传来的c。10444C>T (p.Arg3482Cys) missense mutation in thePKHD1基因,几次在文献中报道,在所有情况下,如致病性。然而,第二个先前报道新创c。5909-2delA splicing mutation was also found and inherited paternally. The c.5909-2delA variant is not present in the exome variant server, dbSNP135, or HGMD. The c.5909-2delA mutation disrupts the exon 37 splice acceptor canonical site. The exon 37 splice acceptor site is conserved in frogs and other vertebrates. The next predicted splice acceptor site (http://www.fruitfly.org/seq_tools/splice.html)是25-nucleotide下游并导致过早终止密码子插入。因此可能产生截断突变蛋白产品。携带两个删除突变通常是致命的,而至少有一个错义突变的存在兼容的生活是由于残余功能fibrocystin蛋白(6]。在我们的例子中,一个是以前报道的错义突变,而其他预测是小说拼接突变。纯合子的p。此前曾报导过Arg3482Cys错义突变与围产期致死表型在两个血缘阿以家庭7]。因此不足为奇错义p。Arg3482Cys和拼接c。5909-2delA mutations led to perinatal mortality.

胎儿在我们的案例中被怀疑对常规胎儿解剖学ARPKD超声波。然而,重要的是要强调,其他遗传病因可以拟表型ARPKD肾的发现。这些障碍包括HNF1B和ciliopathies的多元化集团,如nephronophthisis Bardet Biedl,和Joubert综合症。选择的产前影像学方法监测疾病进展的连环胎儿的超声评估。MRI也被用于更好的表型出现肾解剖。与hyperintense t2加权MRI显示肾脏增大信号ARPKD情况下(11]。MRI可能更敏感比超声波在辨别囊肿,正常的实质,和纤维化,尽管高成本限制了其在产前使用成像。在目前的情况下,后续超声间隔2周披露逐步减少羊水,羊水过少在29周开始和anhydramnios 35周的妊娠。

百分之三十的新生儿患有ARPKD死在新生儿期由于肺发育不全。使用呼吸机被建议作为一种生存预后标记指示性较低的2,3]。孩子出生后,复苏是关键,以及仔细的体格检查排除其他结构性出生缺陷可能指向ARPKD以外的病因。我们的病人有严重的呼吸窘迫的交货时间。插管后,新生儿呼吸机设置要求较高,但持续低氧血症和高碳酸血随后发达双边pneumothoraces,所有相关的潜在的肺发育不全。生存在新生儿期有一个更有利的结果,约82%的10年生存率(12]

鉴于ARPKD的预后不良和严重程度,选择产前测试怀孕和胚胎植入前的基因诊断(PGD)任何后续怀孕必须在夫妇讨论已知携带者ARPKD突变。PGD使用单个胚胎基因组扩增与多个位移放大(MDA)和单体型分析小说短串联重复序列(STR)的标记PKHD1基因已成功完成过去已知的突变(13,14]。ARPKD临床表现有一个变量,但是在一个给定的家庭,患者通常显示类似的表型。受影响的新生在我们的案例中是第一个受影响的家庭成员。更多病例的ARPKD产前诊断,有持续的治疗研究在未来阻止疾病进展,但目前没有可用的。

我们这里强调的重要性,肾功能异常的产前诊断胎儿解剖超声波和常规ARPKD基因检测。因为其他条件可以模仿ARPKD,遗传面板的使用可能会成为基因检测的首选。我们的研究提供了一个详细的变化在产前胎儿生物统计学课程的围产期ARPKD小说拼接突变。在我们的例子中,羊水过少是不存在,直到29周的胎龄,anhydramnios紧随其后。越早诊断羊水过少或anhydramnios,可怜的新生儿结局的可能性越高。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

引用

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