特发性中枢性早熟与11mb相关德诺维9号染色体短臂远端缺失

摘要

我们报告了一个女孩德诺维发作性中央急诊青春期与智力残疾影响的9P的远端缺失。基因组宽阵列-CGH显示出约11 MB的末端缺失，允许将其核型定义为46;XX，DEL（9）（P23-PET）。据我们所知，这是第二次报告的案例与9P远端缺失有关的早期青春期。第三个案例将预焦青春期与更近端的9P删除Del（9）（P12P13,3）相关联。在我们的情况下，缺失区域包含超过40个基因，其中DMRT1是Gonad特异性的，并且具有性别二态表达模式和ERMP1，其在将体细胞和卵母细胞组织成离散滤色结构的大鼠中所需的。虽然我们不能排除我们德尔（9P）患者中的早期青春期是一个巧合的发现，但另外两名9P缺失和早熟青春期的报告确实表明了一种致病关系。

1.介绍

中央早期青春期（CPP）在女童和9年龄之前的8岁之前的性次级特征的外观典型定义[1]。它是由下丘脑-垂体-性腺轴的过早激活引起的。CPP可能是特发性的，也可能与颅内隐匿性病变有关，主要是下丘脑错构瘤或星形细胞瘤和非癌性中枢神经系统疾病[2那3.]。这种情况可能导致早期的骨骺成熟，损害最终高度以及心理压力[4.那5.]。

染色体9P缺失综合征（OMIM＃158170）是一种公认​​的实体，由不同患者在9P不同尺寸的一部分的组织单兆字节内引起的。它首先由Alfi等人描述。1973年[6.]。到目前为止，已经发表了大约180个案例[7.]。

正如Swinkels等人所描述的，单体9p综合征的最常见特征[8.]，包括发育和精神运动迟缓，三角头畸形，面中扁平，睑裂短，眉毛高拱，耳位低，鼻短扁平，鼻孔前倾，上唇薄，中唇长，上颚高，小颌，短颈，乳头过远，手指变细，脚扁平，肌张力减退，XY对象的发展性障碍。据报道，一致表型的关键区域位于9p22.3的一个300kb区域[8.]。大约一半的病例是由于德诺维9p的缺失，剩下的是由9p染色体衍生的不平衡易位。很少有9p远端缺失伴9q远端重复的病例报道，其中一些是由于亲本9号染色体倒置。

据我们所知，只有一个远端9P删除的案例[del9（p22pter）] [9.]第二种近9P删除[del9（p12p13.3）] [10.据报道，与早熟青春期有关。

在这里，我们举报了一个患有近期9P缺失的女孩，具有特发性中央急性青春期和精神损伤。

2.案例介绍

先证者是女孩。我们从她7岁零4个月开始跟踪她。她是唯一的非血亲健康的意大利父母的孩子。她出生时，母亲29岁，父亲31岁。在顺利的妊娠和分娩后，她在妊娠第40周出生。出生体重3350克(50百分位)，身长50厘米(50百分位)，头围35厘米(75百分位)。她患有新生儿黄疸，需要一天的光疗。她的精神运动发育迟缓:她在24个月大时就开始走路了。患有慢性便秘2年半。在6岁时，她出现了左腹股沟疝，手术复位。

她有中度智力障碍，社会适应能力良好，目前在一名家庭教师的帮助下进入一所公立学校就读。

在7年和4个月的年龄时，她被提到我们的小儿科内分泌学单位，用于评估早熟青春期，自7岁以上，单方面的幼儿园和青春期刺激。临床评估显示了几种面部异常（图1），包括低前线发线，低耳朵，膜，短鼻，长腓穴，宽口，薄薄的下唇和上唇。此外，注意到地理舌，牙齿拥挤，略微拱形腭，双边短4号和第5款梅古拉尔和跖骨，以及无人防御性贬值。她的身高128厘米（H-SDS +1.19），她的体重为28.3公斤（第90百分位数），BMI为17.3（BMI-SDS +1.35）。青春期阶段（根据Marshall和Tanner）[12.]为单侧B2、PH2和A2。根据Greulich和Pyle图谱，骨龄为10岁[13.]。可预测的成人高度（根据拜访和Pinneau方法）为154.5厘米（目标高度160.2厘米）。

激素检查显示，基础黄体生成素(LH)为0.1 IU/L，基础卵泡刺激素(FSH)为5.4 IU/L(正常的青春期前值:LH < 0.5 IU/L, FSH < 7 IU/L)，血清雌二醇(E2)水平略有升高26.2 pg/mL(正常的青春期前值< 15 pg/mL)。GnRH刺激试验显示黄体生成素和卵泡刺激素反应与青春期前相一致(黄体生成素峰值3.7 IU/L，卵泡刺激素峰值20.7 IU/L;正常青春期前值:LH < 7 IU/L, FSH 18.2±2.62 IU/L)。硫酸脱氢表雄酮(DHEA-S)值为0.6 mcg/mL，符合肾上腺素弓。盆腔超声检查(US)未见肿块，卵巢和子宫体积未增大，年龄正常。随后诊断为肾上腺素过早;然而，由于骨龄的提前和E2水平的升高，女孩随后被重新检查。

八个月后，8年后，患者展示了龙嘉体的进展，成为双边和普博尔德，而增长率仍然高于正常;GNRH刺激试验显示出普别特的LH响应（峰值11.8 IU / L），骨盆美国均显示出子宫的增加（6厘米^3.)和卵巢(2厘米^3.，双边地）。子宫是梨形的，基底和宫颈前卵体直径之间的比例为1。那个女孩被诊断为一个中央早熟青春期。脑MRI没有显示出任何异常，包括在下丘脑和垂体地区;因此，急诊青春期的起源被认为是特发性的。用GnRH类似物进行青春期的抑制治疗（每月3.75毫克，醋酸钠悬浮液）直至12岁。月经初潮于13.1岁（最终高度161.5厘米，H-SDS -0.11），其次是不规则的月经和多种细胞，需要期刊铁补充剂。在14岁时，她抱怨阴唇的单侧肥大，导致局部疼痛，刺激和心理社会窘迫，这需要唇膏。

额外的调查，多年来，表现出正常的肝，肾和甲状腺功能;荷尔蒙谱是正常的，除了催乳素的升高（最大57.4 ng / ml），这可能是没有MRI没有衰弱的腺瘤。由于缺乏特异性症状，即加乳糖和闭经，因此不需要对高抗催乳素血症的治疗。

脑电图显示右半球局灶性发作，不需要抗癫痫治疗。

3.细胞遗传学和全息阵列

标准核型显示正常的女性核型。

通过细分荧光检测染色体9的短臂的末端缺失[46，XX.IS.DEL（9P）（PVYS234B-9）]原位杂交（鱼类）分析（体积分布试剂盒）。

患者父母的常规细胞源和鱼类分析表明删除发生德诺维。

根据制造商的协议，使用人类基因组CGH Microarray Kit 4x44K（Agilent Technologies，Santa Clara，CA，USA）进行了基因组阵列-CGH。[14.]。该研究以女性基因组DNA库(Promega Ltd.)为参考，结果参考UCSC hg18 (NCBI Build 36)， 2006年3月。

该分析显示，染色体短臂的末端缺失约11mb [del（9）（p23-pter）]。近端断点是11,259549 MB（最后删除）和11,447340 MB（首先未删除）;该平台上的最后一个低聚体在204,367 kB局限质（图2）。

4.讨论

我们提出一个由于特发性中枢性早熟而引起我们注意的远端9p缺失的病例。

约180例单体9p综合征已被报道[7.]。呈现Del（9P）作为唯一异常的病例通常有一个德诺维突变[15.]，这是我们患者的情况。在大多数情况下，断点发生在9p21 [16.];然而，无论缺失的长度如何，许多临床特征都是相似的[15.]。

即使我们的患者与先前的Del（9P）病例不同，在没有Trigonocephaly，扁平鼻桥和大量数字螺纹的情况下，她也有许多具有经典9P-综合征的常见功能，如发育延迟和适度的精神发育迟滞，长灯光，拱形腭，低耳朵，低前线，心脏缺损和腹股沟疝。此外，她有一些物理特征，这不是9P-综合征的经典特征，如短的第四款摩托车和跖骨和地理舌头（表1）。

然而，在这种情况下，我们认为重要的是，我们的患者受到中部急诊青春期影响的事实，从7岁开始，需要抑制治疗。据我们所知，这是第二次报告的9P远端缺失相关青春期案例。第一个案例是1979年由Funderburk等人描述的一个男孩。[9.谁携带了一个德诺维[del9(第22位- > pt)]。该男孩的异常特征是从8岁10个月开始的早熟性青春期。在其他9p远端缺失的病例中没有提到性早熟，根据他们的年龄应该已经经历了青春期发育。多例del(9p)患者有外生殖器异常，如大阴唇发育不全、小阴唇突出[9.在这种情况下观察到的，如图所示。

在我们的患者中，超过40个基因包含在缺失区域。其中一些基因参与了胰岛素代谢途径。CPP女孩体内胰岛素和IGF1水平升高，提示CPP和胰岛素分泌之间存在因果关系[17.那18.]。不幸的是，我们的患者在发生CPP时没有研究胰岛素分泌。重排还包括DMRT1:该基因与该基因家族的其他两个成员聚在一起，具有共同的锌指状dna结合基元(DM结构域)。该基因表现出一种性腺特异性和性二型表达模式。当这个基因是半合子时，就会发生睾丸发育缺陷和XY女性化。最近对其功能的研究表明，DMRT1蛋白可特异性地控制Stra8，并在胎鼠卵巢中激活Stra8 [19.]。

关于我们Del（9P）患者中存在的急诊青春期有趣的基因是ERMP1（KIAA1815的FXNA大鼠同源物）。在大鼠中，将细胞和卵母细胞组织成离散滤色结构所需的该基因的蛋白质产物。在人类中没有报告ERMP1突变[20.]。

通过鉴别显示在新生大鼠卵巢中，Garcia-Rudaz等人。[20.]鉴定出一种新的cDNA，称为fxna (felix-ina)，在卵泡形成过程中表达。

显然，我们不能排除我们的del(9p)患者的性早熟是一个巧合的发现;尽管，另外两个9p缺失和性早熟患者的报告(一个男性有类似的缺失，一个女性有更近的9p缺失)确实表明了一种因果关系。

CGH阵列技术和荧光原位杂交分析(FISH)发现，除9p远端缺失外，患有多种遗传异常的患者中存在中度智力障碍和CPP的关联[21.-24.]。这种关联的分子基础尚不清楚，但可能是多种基因的畸变导致了这种关联。

利益冲突

所有作者宣布，他们没有与本文提到的公司的直接财务关系，这可能导致任何作者的利益冲突。

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