界定2 q32q35删除表型:两个明显的“近”和“远”综合症

文摘

我们报告三个间质缺失患者染色体的长臂2涉及乐队2 q32.1-q35。他们提供广泛的表型变异包括面部先天性畸形、腭裂、学习困难、行为问题和严重的心脏缺陷。微阵列分析确认1和2的8.6 Mb删除病人和病人的24.7 Mb删除3。我们讨论的基因区域包括删除MYO1B,gl,FRZB,SATB2,CPS1和比较表型与文献中报道。综上所述,这些数据表明,有一个谱系疾病的严重性,这样删除患者包括2 q32.1q32.2的地区,其中包括FRZB基因,显示一个明显温和表型相比,那些谎言进一步远端2 q32.3q35包含了SATB2基因。

1。介绍

间质缺失染色体的长臂2涉及2 q31q33地区负责大量的临床特征,包括面部先天性畸形、发育迟缓,未能茁壮成长,智力迟钝,行为障碍(1,2]。已经有大约40个病人描述的文学,但大量的这些情况并不高度解决,所以genotype-phenotype相关性已经很难。最近,分子核型分析,使得高分辨率描述这些缺失。范Buggenhout et al。3)所描述的四个独立的病人和临床异常报告可识别的模式。Rifai et al。4)和Cocchella et al。1)两个进一步病例报道,后者精炼的临界区综合症和识别候选基因来解释表型(5]。

这里描述的研究报告三个进一步案件2 q32q35间隙区域。病人1和她的母亲,病人2,区域2 q32.1q32.3的8.6 Mb杂合的删除。患者3带有24.7 Mb杂合的删除涉及该地区2 q32.2q35。

2。临床报告

2.1。患者1

渊源者(1)病人nonconsanguineous夫妇的第一个孩子。产前超声扫描在21-week正常妊娠。29 + 4周,血栓在开放性动脉导管,导致可怜的右心室功能和胎儿水肿;没有观察到结构畸形。进行羊膜穿刺术和显示正常男性的染色体组型。婴儿是由紧急剖腹产29 + 4周。尽管尝试复苏,婴儿死于一小时后交付。尸检证实,没有主要畸形,还证实几乎完全钙化的开放性动脉导管血栓闭塞,这表明它已经至少几个星期。高分辨率G联合分析血液样本在交货时间显示核型46,XY,德尔(2)(q32.2q33.1)见图1(一)。父母的血液样本显示,异常被母亲般地派生(数据未显示)。

(一)

(b)

2.2。病人2

的母亲(病人2)渊源者(患者1)出生在左路例矮小,经历了一系列的纠正手术导致开口处非常有限。她在学校学习困难和证实诊断为强迫症。她报告容易擦伤,但正常的伤口愈合。考试,她明显奔袭例矮小,柔软和hyperextensible皮肤,hyperextensible关节的证据。她的牙齿和口感都是正常的。没有明显的家族史学习或行为困难,裂或结缔组织疾病的症状暗示。

2.3。患者3

病人渊源者(3)是第一个出生的孩子nonconsanguineous新西兰毛利人的父母。有一个先天性心脏病的家族史(主动脉缩窄)孕产妇叔叔但没有其他先天性畸形或智力障碍的历史。怀孕是简单的除了在怀孕后期的增长放缓,这是临床监测。术语顺产的孩子出生的出生体重2700克(第三百分位数),头围33厘米长度(第五百分位数)和crown-heel 47厘米(第五百分位数)和8的阿普加分数1和5分钟。出生后不久就出现了黄萎病除了呼吸窘迫,考入呼吸支持的新生儿重症监护室。检查显示变形特性的小睑裂,telecanthus,小嘴巴,腭裂、小颌畸形,preauricular标签,和小外耳畸形。左髋关节不稳定。

超声心动图显示膜性室间隔缺损,小孔型心房中隔缺损,小PDA,严重的右心室容量超负荷和持续肺动脉高压。表象在颅超声提示胼胝体的后部分的不足,但在MRI胼胝体似乎是正常的,并没有其他结构异常。一个肾束超声波是正常的。双边白内障指出在眼科检查。臀部超声显示正常右臀部和左髋关节发育不良继发骨性。一个做喉镜检查和支气管镜检查是为了调查喘鸣,发现短会厌。

病人需要进行重症监护管理与持续气道正压和补充氧气由于呼吸衰竭。她不能容忍口服提要并要求nasojejunal提要,因为愿望的风险。10周时,她做了心脏修复手术心室中隔缺损。

高分辨率G-banded分析五周大婴儿的外周血样本显示核型46,XX,德尔(2)(q31q33)见图1 (b)。父亲的血液随后分析和发现是正常的(数据没有显示)。

2.4。分子核型分析

所有病人的EDTA血液样本请求分子核型分析以确定染色体2材料的损失的程度和提供更合理的遗传咨询。对病人进行全基因组拷贝数分析1和2使用了Affymetrix细胞遗传学全基因组2.7数组,而病人的分析3使用了Affymetrix CytoScan 750 K数组,根据制造商的指示。区域拷贝数变化的测定使用Affymetrix染色体分析套件软件(底盘)v.1.0.1(例1和2)和v.1.2.2(病人3)和解释的援助UCSC基因组浏览器(http://genome.ucsc.edu/;人类2009年2月GRCh37 / hg19组装)。

数组分析证实了最初的细胞遗传学的发现和提炼的断点在这两种情况下。患者1和2进行一个8.6 Mb杂合的删除涉及间隙染色体区域2 q32.1q32.3 (hg19坐标chr2: 183493891 - 192126191)。患者3进行24.7 Mb杂合的删除涉及间隙染色体区域2 q32.2q35 (hg19坐标chr2: 191306412 - 215985530)见图2。

(一)

(b)

(c)

图2

http://genome.ucsc.edu/ 示意图的病人中发现2号染色体区域包括删除报告在这里。面板(一个)显示了一个意符的染色体2。面板(b)显示了人类基因和基因RefSeq躺在这里的区域删除报道。面板(c)显示的位置和程度缺失患者1、2和3。面板的图像(a)和(b)取自UCSC基因组浏览器()。

3所示。讨论

间质删除涉及2 q31q33地区一直在前面描述的。本研究调查了三个额外的情况下:一个家族8.6 Mb删除2 q32.1q32.3患者左半面矮子,学习障碍和精神问题,和一个新创24.7 Mb删除2 q32.2q35患者心脏缺陷,腭裂,显著的变形特性。

3.1。患者1和2

分子描述显示近端断点号染色体上2在183 Mb和192 Mb的远端断点。病例报告之前完全包含删除区域的缺失,而其他情况下显示不同程度的重叠与被删除的区域(1,4- - - - - -8)见表1。常见的临床特征包括学习困难,面部先天性畸形,和行为问题。


	Rifai et al。4]	Cocchella et al。1]	费雷拉et al。5]病人1	Mencarelli et al。6]	病人2	Balasubramanian et al。7]病人2	患者3	范Buggenhout et al。3]患者3	Balasubramanian et al。76)病人	范Buggenhout et al。34)病人

断点	176637788 - 202728505	181278257 - 185623055	178121127 - 194943948	大约180000000 - 193000000	183493891 - 192126191	190915507 - 201302003	191014657 - 215693775	大约193000000 - 208000000	195531681 - 199625499	大约196000000 - 207000000

年龄	16个Y	25 Y	8 Y 9米	13 Y	36 Y	5 Y	6米	3 Y 8米	4 Y	11个Y 11米

精神发育迟滞/ 发育迟缓	严重的智力障碍	严重的先生	温和的先生	严重的先生	LD	轻中度先生	NS	严重的	NS	严重的

颅面	不对称,平坦的颧骨的骨头,高额头,双时间收缩	长	大窄额头,神经发育不全	长,高额头	有限的开口处,例矮小	高额头	小嘴巴	不对称	矩形,突出的额头	小

的眼睛	NS	距离过远,downslanting	泪囊炎	深套	NS	向下倾斜的,睑裂	双边白内障,telecanthus,睑裂	泪囊炎,缺损	重要的右眼远视,内斜视的右眼	向下倾斜的睑裂

耳朵	NS	Retrorotated	NS	畸形的右耳	NS	轻微的单边霍奇金淋巴瘤	小外耳畸形,prelauricular标签	频繁的奥蒂斯媒体	反复出现的奥蒂斯媒体	发育不良的

牙齿	少牙	NS	NS	广泛,拥挤异常	正常的	拥挤的牙齿	NS	不正常的	牙齿拥挤	正常成人的牙齿

口感	软,裂成两半的小舌	高	高,窄	高	正常的	高	裂	高	狭窄和高拱	高

小颌畸形	NS	是的	NS	是的	NS	NS	是的	NS	NS	NS

皮肤和头发	头发长毛,稀疏。皮肤薄几乎lipoatroppic	浓密的头发,正常皮肤	厚,粗糙的皮肤、头发干燥	粗硬的头发,浓浓的眉毛	柔软而hyperextendable皮肤	好头发	NS	薄,稀疏的头发	湿疹	细的白色的头发

心脏	NS	NS	NS	NS	NS	NS	膜性室间隔缺损、小孔型心房中隔缺损,小PDA,严重的右心室容量超负荷	小房间隔缺损	心杂音	NS

行为	NS	咄咄逼人的	积极的和不可预测的幽默,不受控制的饮食习惯	咄咄逼人,多动、焦虑、自我切割	强迫症	没有一个	NS	情绪变化、活跃、自闭症等行为	自闭症等特性,多动	没有行为问题

演讲	没有积极的演讲	没有积极的演讲	活跃的演讲	没有积极的演讲	正常/主动讲话	几句话	NS	唐老鸭的演讲	十个字的词汇	唐老鸭的演讲

NS:未指定;房间隔缺损:心室中隔缺损;PDA:专利导管arteriosis;LD:学习障碍。

删除区域包含40个基因(图2),但只有少数被认为是临床意义重大。有许多可能的候选基因的行为表型包括gl138280年基因(人类),编码的主要酶参与谷氨酰胺转化为谷氨酸。这种酶的意义来自它可能暗示行为干扰中谷氨酸作为神经递质(9]。此外,MYO1B基因(606537年人类)编码一种蛋白质,参与过程关键神经元发育和功能如细胞迁移、神经突产物,和膜泡运输10]。

中涉及的基因定义的颅面畸形病人2不太清楚。裂或高口感和面部不对称或颅面畸形归因于haploinsufficiency的SATB2(608148年人类)SUMO1601912年基因(人类)(11,12),但这两个基因地图立即删除地区的近端。更有可能的是候选人FRZB605083年基因(人类),编码frizzled-related蛋白(高分子基),这是一个对手Wnt8-signalling通路参与肢体和颅面skeletogenesis [13]。

有趣的是,删除1和2包含了的病人MSTN基因(人类601788),这是一个负调节肌肉增长的哺乳动物,和丧失突变增加骨骼肌(14]。Schuelke et al。15)报告MSTN基因突变与肥厚性肌肉一对母子。Prontera et al。8)认为,“肌肉表型”的情况下更为明显显示2 q31.2q32.3删除相比有更多的远端删除包括德尔(2)(q32.2q33)。这些工人认为肌肉构建模式中发现他们的患者可能是一个有用的临床处理来识别这种综合症患者。然而,类似的案例报道Mencarelli et al。6),而不像Prontera描述的情况等。8),病人2没有显示定义的肌肉。

最后,COL3A1(12018年人类)COL5A2(120190年人类)基因位于删除区域,这对于胶原蛋白亚基编码。这些基因功能丧失的突变负责恰当牵拉(EDS)类型,III, IV (16- - - - - -18]。前一个案例报告显示四个haploinsufficiency的成年病人COL3A1基因易感性相关的血管动脉瘤和动脉破裂19]。虽然病人2确实显示了一些轻微的EDS的特点,她没有表现出任何的证据血管破坏和EDS当前没有被调查。

3.2。患者3

这种情况下代表了第二大删除2问地区迄今为止在文献中报道的近端和远端断点映射到区间191 Mb到215 Mb,携带大量的基因。一些此前报告病例进行删除,完全包含删除地区的病人3 (3,7,20.),而其他的重叠与被删除的区域(4,5,21,22]。常见的表型特征的情况下删除地图完全在病人中的间隔3面部先天性畸形,腭裂,心脏缺陷,小颌畸形,耳朵异常,(表和喂养困难1)。删除部分包含许多基因与这些临床表现有关。其中最重要的是SATB2608148年基因(人类)这对dna结合蛋白质编码。FitzPatrick et al。23]证明易位2 q33.1与腭裂可能会破坏两个人的表达SATB2基因。Haploinsufficiency的SATB2基因的最可能的原因是在这些易位腭裂患者。Britanova et al。12)也证明了和老鼠在下巴和口感形态发生缺陷。有人建议,haploinsufficiency的SATB2基因占发育迟缓,裂/高拱形口感,甚至面部先天性畸形和精神问题24]。

删除区域内的其他基因的病人3CPS1265380年基因(人类)与家族性新生儿持续肺动脉低血压(25]。Loscalzo et al。22]报道的德尔(2)与多个心脏异常和(q32q34)CPS1不足,建议其余的突变CPS1轨迹可能占表型的患者。而病人3持续低血压,它最有可能造成心脏血管的生理失调。

的CRYG基因簇(人类123660年、123670年、123680年和123690年)编码的蛋白质结晶伽马占三分之一的晶状体蛋白质。这些基因参与白内障形成的突变(26]。李等人。27确定了的杂合的突变crygb基因在小鼠体内,特别是改变γ的亚细胞分布密度核白内障晶状体蛋白和结果。这些作者认为突变晶状体蛋白选择性地干扰蛋白质的相互作用会导致白内障。由于病人3岁,一个精确的行为表型还未确定病人虽然很可能将开发一个基于先前报告病例。

4所示。结论

综上所述,这些案件涉及染色体2 183493891 - 215985530个基点的区域只有一个小区域重叠的大约0.8 Mb。表1显示了一个以前公布的情况下,选择从这些和其他报告的病例中我们可以做很多的结论。

删除患者1和2与其他已报告在文献中常见的地区的重叠(chr2: 181 - 183 Mb),它包含了FRZB基因。这些情况下表现出轻微的临床表型,尽管不同长度的删除。杂合的删除患者躺在这2问(包括近端地区FRZB基因)可以归结为一般表型的LD /先生,某种形式的颅面先天性畸形和行为障碍的一种形式。积极的和适当的语言很少是正常的,似乎是罕见的心脏异常,异常的生齿是罕见的。

患者3中的删除和之前报道的情况下(3,4,7,20.,21),似乎形成了一个常见的第二组删除2问地区(包括远端SATB2基因)。这些患者可以归结为有更严重的表型的LD /先生,某种形式的颅面先天性畸形,和行为障碍的一种形式。在这些情况下,积极的和适当的言论也很少正常,不正常的牙齿是很常见的,似乎有患心脏异常。

分子核型分析提供了一个更高级别的分辨率比传统的细胞遗传学分析。它提供了更精确的断点数据以及定义基因被删除的区域。这导致更准确的预测的表型以及更好的遗传咨询的病人。基因型表型的相关性删除2 q32q35地区显示两个新兴综合症。至关重要的是,确认和解决这些症状都是由于小数量的报告的病例中,病人的年龄差距,缺乏详细的医学报告。

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