Trichorhinophalangeal综合症I型:两个小说,不同患者TRPS1基因的突变

文摘

背景。Trichorhinophalangeal综合症(TRPS)是一种常染色体显性骨骼发育不良造成的缺陷包括TRPS1基因。三种类型(TRPSs I, II, III)描述,表现出的共同三合会的头发,颅面骨骼异常。TRPS II包括额外的精神发育迟滞特性和多个外生骨疣。病例报告。我们描述一个零星TRPS类型我的孩子两个小说废话致病性TRPS1基因的突变,无论是heterozygosity-c。1198 c > T (Gln400X页)和c。2086 c > T (p.Arg696X)。这些突变被发现在她的父母。临床表现包括典型的头发和面部特征,以及轻微的骨骼异常。讨论。有很大变化的TRPS即表现疾病的临床表现可以微妙,但骨骼异常暗示TRPS我不仅仅是一个美学问题。临床和基因诊断允许足够的跟踪和及时的治疗程序。当单一突变是足够的对于疾病的发作,我们的病人提出了两个不同的人。

1。介绍

Trichorhinophalangeal综合征(TRPS)是一种罕见的常染色体显性遗传的骨骼发育不良,TRPS1基因缺陷引起的。这个基因位于染色体8 (8 q24.1) (1),编码转录抑制因子参与头发发展和软骨细胞调制(2]。

综合症的主要临床特征包括罚款、缓慢增长的头发,前额发际线高,和稀疏的眉毛外侧;颅面特征与典型的梨形的鼻子,长而平坦的人中,上唇薄,后退的下巴,和突出的耳朵;指骨的锥形epiphyses-resulting指过短或clinodactyly-and其他骨科异常,如髋关节畸形和身材矮小(3- - - - - -6]。

描述了三种类型的trichorhinophalangeal综合症:TRPS我(在线孟德尔遗传在人(人类)190350),TRPS II(150230年人类),和TRPS三世(190351年人类)(7,8]。TRPS我,吉迪恩,于1966年第一次描述了(3),可能是由于几个删除或TRPS1基因的突变4,7]。TRPS II或Langer-Giedion综合症,相邻基因综合症是由于丧失功能的副本TRPS1和EXT1基因。它不同于TRPS我的精神发育迟滞和多个软骨外生骨疣,除了TRPS表型(9]。TRPS三世有相似的临床特征与严重TRPS我礼物指过短(由于短掌骨)和生长迟缓4]。

到目前为止,已经有几百例TRPS被描述在文献中,涉及几十个不同的突变(4,10- - - - - -16]。可能有一些人仍然未确诊的,可以轻微的临床特征。我们给一个孩子的情况下两个小说和不同的突变,而不是以前报道。

2。案例展示

一个4岁的女孩被观察到的小鼻子创伤后的急诊室。创伤性损伤临床检查是阴性但披露蒜头鼻,薄和头皮短发,从未减少过。她被称为一个儿科咨询进一步调查先天性畸形。

她诞生于年轻、健康、nonconsanguineous父母和有一个不起眼的个人历史,除了慢性鼻塞和打鼾。

她足够的增长(在10日体重在5日,身高,头围在第75百分位数)和精神运动的发展。她体格检查显示一个圆润的鼻子,以及长人中,薄薄的嘴唇,宽阔的额头上,稀疏的眉毛外侧。她提出了一个较轻的皮肤比她的家人,蓝眼睛和金色头发(图1)。她的指甲有一个柔软的一致性;5脚趾甲据报道有一个非常缓慢的增长速度和从未需要削减。双边向内弯曲的第二脚趾是唯一骨科异常发现。她有一个运动过度的行为在观察。

影像学研究显示异常的近端和中间指骨脚趾和手指(图2)。骨龄是两年半在她身后的实足年龄。

她的父母和她哥哥体现了疾病表型。考虑到临床特点,诊断零星的TRPS 1型被认为是很有可能。

基因分析是通过基因测序的5编码外显子及其侧翼intronic TRPS1基因序列。两个小说废话致病性突变确定了外显子4、heterozygosity-c。1198 c > T (p.Gln400X)和c。20.86C>T (p.Arg696X) (the authors can provide additional data related to the primer sets and PCR conditions for DNA sequencing analyses of the TRPS1 mutations they determined in this study). None of these mutations were found in her parents.

病人被称为一个耳鼻喉科学咨询和执行adenoamigdalectomy临床受益。没有听到赤字被确认。

她也在一个整形咨询评估,其他类型的骨骼畸形,即臀部,被排除在外。目前,在6岁的时候,她的osteoarticular系统只有轻微影响,显示短掌骨和轻微的腿的长度不平等(1厘米),以及两国第二脚趾向内弯曲。

她的运动过度的行为变得更加明显,因为她进入小学。注意缺陷/多动障碍(ADHD)是诊断和她被哌醋甲酯,与直接的临床改善。正式的认知评估评估由格里菲思的精神发展Scales-Extended修改:2至8年(GMDS-ER 2 - 8)透露她的年龄的正常发展。

3所示。讨论

3.1。TRPS1基因缺陷和临床表现

TRPS1,识别和绘制于2000年由摩et al。1),编码一个141 kd蛋白由1281个氨基酸组成的,至少有一个核定位信号和不同的锌指图案的组合,包括IKAROS-like和GATA-like绑定序列。它的功能作为一个转录因子,压制GATA-regulated基因(8]。

它已经表明,TRPS I型与缺失有关,胡说八道,错义突变等位基因之一TRPS1 [4,7]。突变,截短蛋白(缺乏核本地化信号)不能进入细胞核和发挥其功能的现象称为haploinsufficiency [13]。相比之下,更严重的TRPS三世表型被发现是只与错义突变叫TRPS1锌指;由此产生的异常蛋白质可能与野生型TRPS1 multimeric转录控制复杂,施加一个显性负效果(4)——解释了为什么一个完整删除的叫锌指有温和的后果比错义突变。

当前日期,超过50个突变被发现(4,10- - - - - -16),他们中的大多数负责零星病例。我们所知,我们的病人的礼物有两个小说TRPS1基因的突变。他们都是无意义突变,可能导致过早终止密码子和异常截断TRPS1蛋白质,缺乏c端地区,包括叫锌手指。分子研究执行不能区分是否在两个序列的变化独联体(在相同的等位基因共存)反式(每一个等位基因呈现不同的突变)。然而,当孩子表现典型TRPS我杂合的患者的表型,也许他们说的是独联体,表现为一个单一的突变。在这种情况下,我们无法确定这两个突变是pathogenic-perhaps是良性的。此外,性腺的镶嵌性的父母不可能被排除在外。

单一的纯合性突变TRPS1基因被描述在文献[4]。Ludecke发现只有一个突变(2681交易),但没有正常TRPS1等位基因在一个人从一个家庭的影响。病人呈现几乎没有头发和几个骨骼异常,像严重的TRPS三世。他的母亲,为错义突变杂合的,体现TRPS我表型。

3.2。Trichologic异常

TRPS Trichologic异常,一个关键的临床特征,从几乎正常头发严重口渴,在这种情况下,头皮可能完全秃头(5,12,17]。在许多患者头皮头发的增长慢于在健康个体和仍然相对较短。稀疏的头发也会影响侧眉毛,睫毛,胡子,腋窝,阴毛12]。组织学检查头皮活检,由塞茨et al .,表明稀疏头发的印象主要是由于个人毛发稀疏,而不是一个重要的减少毛囊(12]。

薄、脆弱和缓慢增长的指甲,因为在我们的病人,也描述了(18]。额外的指甲的变化TRPS我包括纵纹,球拍指甲的外观、白甲病和凹甲(12]。

3.3。骨骼畸形

骨骼异常TRPS我相差很大在家庭之间甚至同卵双胞胎(4]。最典型的放射异常包括指骨(主要是中间的),由一个扩大,不规则metaphyseal结局,与锥的形状或倒V,薄和变形补充松果体,这通常会导致过早的融合生长板(4,19]。其他管状骨,如掌骨,同样可以影响(19- - - - - -21]。病人的手和脚看起来短而粗短,指弯曲或变量测角(尺、径向或双方,在不同层次上)的至少一个手指或脚趾。

锥形松果体(cse)往往没有检测到2岁(4),虽然轻微metaphyseal concavity-a表现未来CSEs-can有时被认为在生命的第一年(21]。锥形松果体是经常发现在其他骨骼发育异常,也可以发生在其他正常儿童(19,20.),在这种情况下,主要影响的远端指骨拇指和中间指骨的小指头19]。在4岁的时候,我们的病人面对metaphyseal凹性在几个趾骨的手指和脚趾。

骺TRPS变化导致产后,进步生长迟缓(4]。骨骼年龄通常落后于实足年龄,直到青春期,然后加速,尽管假释成人身高通常低于50百分位(3,4,12]。生长激素缺乏和其他内分泌干扰,但他们的协会与底层TRPS仍不确定(12]。

髋关节畸形,如髋举办,髋麦格纳,或内翻、开发在超过70%的患者4]。在儿童,TRPS可能模仿Perthes疾病(5];在老年患者中,髋关节异常经常像退行性关节病。严重的骨质疏松症等骨骼异常,(11和额外的牙齿17),已被描述。定期观察这些病人,包括骨骼和关节检查,是至关重要的。

3.4。TRPS和注意缺陷/多动障碍

患者TRPS我和亚微观的删除或TRPS1点突变通常有正常的智力(3,4,7]。当治疗多动症,病人呈现正常的认知功能。我们在文献中没有发现任何报告临床TRPS I型和神经行为障碍之间的联系。童年是一个常见的障碍,这可能是一个巧合。

3.5。最后的评论

临床检查仍是诊断TRPS患者最重要的工具。考虑到广泛的变量表现,确诊TRPS的很多情况下我可能持续到一个更严重影响家庭成员的礼物与经典的表型。

虽然目前还没有治疗治疗这种情况,及时的整形手术可能正确的功能残疾或慢性关节痛。整形手术也可以提供,有严重的先天性畸形或审美原因。

突变分析允许运营商和随后的遗传咨询的识别。的分子研究我们的病人增加了两个列表中发现的突变TRPS病人。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

作者要感谢教授塞吉奥Castedo TPRS1分子研究的病人和她的父母在GDPN-GENETICA书E记录产前教授大夫塞尔吉奥•Castedo S.A.

引用

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