患有自闭症谱系障碍的女孩新创X; 19平衡易位

摘要

平衡的x -常染色体易位是罕见的，女性携带者是一个临床异质性的患者群体，具有表型正常的女性，复发性流产史，性腺功能障碍，x连锁疾病或先天性异常，和/或发育迟缓。我们调查了一位患有新创X; 19易位。这名6岁的女孩因多动、社交障碍、模仿语的刻板和重复使用语言、不听从父母/照顾者的命令、难以安抚的情绪爆发和对物体的部分持续痴迷而接受了评估。这女孩的认知功能正常。她的测量在正常范围内，在身体、神经或畸形检查中未发现其他异常。常规细胞遗传学分析显示a新创平衡易位，核型46,X,t(X;19)(p21.2;q13.4)。复制带显示出对正常X染色体失活的明显偏好。通过FISH和光谱核型(SKY)证实了易位。尽管异常表型与新创平衡的染色体重排可能是一个基因在某一断点的破坏、亚显微缺失或复制或位置效应(X)的结果;常染色体易位与其他独特的危险因素有关，包括X连锁疾病、功能性常染色体单体或由复杂的X染色体失活过程导致的功能性X染色体二体。

1.介绍

平衡的x -常染色体易位是罕见的，女性携带者是一个临床异质性的患者群体，具有表型正常的女性，复发性流产史，性腺功能障碍，x连锁疾病或先天性异常，和/或发育迟缓。由于转录沉默可以扩散到常染色体染色质中，导致功能单体，因此人们倾向于选择正常染色体的失活[1，2]．

在一项与英国临床细胞遗传学协会(ACC)合作的研究中，共报告了104例x -常染色体易位的女性，其中只有4例涉及19号染色体[2]．患者出现不同的断点:46,X,t(X;19)(p11.2;q13.3)新创；46岁,X, t (X; 19) (q28; p13.3)新创；46岁,X, t (X; 19) (p11.23; p13);46岁,X, t (X; 19) (p10; q10) [2]．

本研究调查了一位患有a新创X;19易位。

2.病人，材料和方法

2．1．病人

该6岁女童因多动、社交互动障碍、缺乏社交主动性和社交或情感互惠性、刻板和重复使用模仿语、不听从父母/照顾者的命令、伤心欲裂、对物体的部分持续痴迷等原因接受了评估。这女孩的认知功能正常。她是一对没有血缘关系的年轻健康夫妇的独生女。家里没有其他类似的病例。她足月出生(剖腹产)，体重3800克，体长50.5厘米。她1岁零4个月时开始走路，2岁零6个月时开始说话。通过语言和教育治疗，病人的病情有所好转。她在6岁4个月大时接受检查，身高123厘米(p 50-75)，体重23,000克(p 50-75)，头围50.5厘米(p 2-50)1)．临床检查未见躯体、神经或形态异常。血液学及激素检查正常。脑电图显示正常。骨龄8岁10个月(实足年龄6岁4个月)。脑部核磁共振成像正常。基于聚合酶链反应的测定CGG重复FRAXA位点显示两个正常等位基因。

2．2．细胞遗传学分析

2.2.1。条带

淋巴细胞暂时培养后获得中期染色体扩散，并对载玻片进行GTG、CBG和复制显带。

2.２.２.鱼

FISH仅用于验证X染色体，使用商业上获得的总染色体地高辛标记探针(Oncor^r美国马里兰州盖瑟斯堡P5222-DG.5)。按照说明书进行杂交，然后用fitc标记的抗地高辛检测，碘化丙啶计数(终浓度0.3)μ不变色的g / mL)。

2.2.3。光谱核型分析(天空)

SKY使用了应用光谱成像公司(ASI, Carlsbad, CA, USA)的SKY试剂盒。载玻片处理、基因修饰后检测和清洗是按照标准协议和制造商的说明进行的[3.]．载片采用20 mM Tris-HCl pH 8.0, 90%甘油，含2.3%抗褪色，1,4，二氮杂双环-(2.2.2)辛烷(ONCOR Inc.， Gaithersburg, MD, USA)。光谱图像获取和分析SD 200光谱bioimaging系统(ASI有限公司、MigdalHaemek、以色列)附加到蔡司显微镜(Axioplan 2)通过C-mount光学头组成的一个特殊的傅里叶转换分光光度计(萨尼亚克常见路径干涉仪)测量光谱,以及一台用于成像的冷冻ccd相机。通过自定义滤光片集(Chroma Technology, Brattleboro, VT, USA)激发，允许所有染料同时激发和测量，没有任何图像移位。光谱图像的生成是通过获取约100帧相同的图像来实现的。每两帧之间的区别仅仅在于干涉仪中扫描器控制器所产生的光程差(OPD)。图像存储在计算机中，使用SKYVIEW (ASI, Carlsbad, CA, USA)软件进行进一步分析。在测量各染色体光谱的基础上，应用光谱分类算法。DAPI图像通过DAPI专用光学滤波器从所有分析的中期获取。

3.结果

常规GTG条带显示a新创核型46,X,t(X;19)(19qter→19q13.4::Xp21.3→Xqter;19pter→19q13.4::Xp21.3→Xpter)(图2)．CBG染色显示9qh是复制的。额外的FISH和SKY分析证实了这种易位，这是由gtg -条带确定的(图)2)．正常的X染色体优先失活，如复制带所示。

4.讨论

施米特和杜萨特[4表明，在Xp (Xp22)和Xq (Xq28)远端，我们可能会观察到易位断点。然而，我们的患者在Xp21.2中有一个断点。这与另一项研究一致，该研究显示了一个明显的随机断点分布，除了在Xq22的过度代表性[2]．

Armah等[5作者描述了一例发生在怀孕期间的肾细胞癌(RCC)的染色体X和19,t(X;19)(p11.2;q13.1)易位的病例。Xp11.2易位与RCC之间存在关联。另一报告肝黏结性肿瘤易位(X;19)(q13;q13.3) [6]．我们的患者有明显的Xp和19q断点。

在另一项与本研究非常相似的研究中，一名平衡互惠易位患者46,XX,t(X;19)(p21;q13)具有相关特征，包括身材矮小、单侧肾脏发育不全、肱囊肿和Diamond-Blackfan贫血(DBA) [1]．后者是一种罕见的纯红细胞发育不全，一个DBA位点已定位于染色体19q13.2。19q13.4断点可以解释我们的患者没有贫血。

Dystrophin基因定位于Xp21.2-p21.1。这种基因和肌萎缩症与自闭症有关[7]．在本研究中未发现明显的肌肉紊乱。

自闭症还与15q1-q13位点的细胞遗传学异常有关，许多病例报告已经描述了该位点的重复、缺失和倒置[8]．Muhle等人[8]表示γ-氨基丁酸(GABA)受体基因簇(位于15q11-q13)与自闭症发病机制密切相关，因为它参与了兴奋性神经通路的抑制。在另一项研究中，对一种名为155CA-2的gabrb3标记进行了关联分析，使用的是一组80个自闭症家庭的传播不平衡测试(TDT) [9]．这些作者认为，在15q11-q13中GABA受体基因复合物的遗传变异可能在自闭症中发挥作用。

在我们的病例中，患者可能在X或9号染色体的断点处经历了亚显微缺失。表观遗传和/或位置效应也不能排除。倾斜的X线失活可以允许较少的临床特征。

与…相关的异常表型新创平衡的染色体重排可能是一个基因在某一断点的破坏、亚显微镜缺失或复制或位置效应的结果，而x -常染色体易位与其他独特的风险因素有关，包括x -连锁疾病、功能性常染色体单染色体、或由复杂的x染色体失活过程产生的功能性x染色体二体。

致谢

感谢Jeremy Square博士，女王大学教授SKY技术和本文的技术审查。作者感谢João Antonio Priolli e Silva，博图卡图生物科学研究所遗传学系，São巴西圣保罗州立大学(UNESP)博图卡图，SP，博图卡图，对手稿准备发表的支持。

参考文献

1. P. Gustavsson, G. Skeppner, B. Johansson et al，“Diamond-Blackfan贫血症与一个从头平衡互惠X;19易位的女孩，”医学遗传学杂志第34卷第3期9，第779-782页，1997。视图:谷歌学术搜索
2. J. Waters, P. Campbell, a . Crocker，和C. Campbell，“平衡的x -常染色体易位在女性中的表型效应:对英国实验室报告的104例病例的回顾性调查”人类遗传学，第108卷，第108号4，页318-327,2001。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. E. Schröck, S. Du Manoir, T. Veldman等人，“人类染色体的多色光谱核型分析”，科学，第273卷，第2期5 .第2页，第2 - 3页，1996。视图:谷歌学术搜索
4. M. Schmidt和D. Du Sart，“X染色体的功能性二体影响细胞选择，从而影响具有平衡X常染色体易位的女性的X失活模式:122例回顾”美国医学遗传学杂志，第42卷，第2期2，页161-169,1992。视图:谷歌学术搜索
5. H. B. Armah, a . V. Parwani, U. Surti, and S. I. Bastacky，“发生在怀孕期间的Xp11.2易位肾细胞癌，涉及染色体19的新易位:一个病例报告和文献综述，”诊断病理学，第4卷，第4期。1、2009年第15条。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. J. T. Yustein, S. Rednam, A. A. Bertuch等，“腹部未分化小圆细胞肿瘤伴独特易位(X;19)(q13;q13.3)”，儿科血液与癌症第54卷第5期7，页1041-1044,2010。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. V. J. Hinton, S. E. Cyrulnik, R. J. Fee等，”。自闭症谱系障碍与肌营养不良的关系小儿神经学号，第41卷。5, pp. 339-346, 2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. R. Muhle, S. V. Trentacoste和I. Rapin，《自闭症的遗传学》，儿科，第113卷，第113期。5，页472 - 486,2004。视图:谷歌学术搜索
9. J. D. Buxbaum, J. M. Silverman, C. J. Smith等人，“GABRB3多态性与自闭症之间的关联”，《分子精神病学》，第7卷，第5期3，页311 - 316,2002。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

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