家庭内部变化的早发性糖尿病由于INS突变

文摘

目的。本研究的目的是描述两个兄弟姐妹的临床特点和他们的父亲携带C95Y突变在胰岛素(INS)基因。方法/结果。丹麦病人,他的妹妹,和他的父亲被发现携带C95Y preproinsulin分子的突变导致永久性新生儿糖尿病。所有三个确诊前29周的年龄,出生与正常出生体重、术语和迦得为阴性,ICA, IA-2和IAA自身抗体。每日胰岛素需求后的前六个月诊断U < 0.5公斤⁻¹一天⁻¹两个孩子。父亲,胰岛素治疗40年来,两国preproliferative视网膜病变。结论。这三个案例进一步证实引起糖尿病的基本特征INS突变与proteotoxic效果。我们得出这样的结论:患者类似的特性必须追究的突变INS基因。

1。介绍

新生儿糖尿病(ND)是一种罕见的单基因疾病,临床上可分为两种形式,瞬态新生儿糖尿病(TNDM)和永久性新生儿糖尿病(PNDM),由多个基因缺陷引起的。最近的研究估计PNDM的发生率为1在大约200000 - 250000活产1- - - - - -3]。PNDM最常见的原因是突变基因编码的两个子单元ATP-sensitive钾通道(K_{三磷酸腺苷}胰腺β细胞的),KCNJ11和ABCC8,约占50 - 10%的情况下,分别。然而,杂合的,占主导地位的胰岛素基因的突变(INS)也经常发现PNDM患者,约占15 - 20%的情况下(4- - - - - -7]。

虽然杂合的,功能(有毒)的突变INS基因主要发现在infancy-onset糖尿病患者(即。,within six months from birth), patients identified with these mutations may present with a wide heterogeneity of diabetes presentation with age of onset varying from 0 to 20 years of age [4- - - - - -8]。第一个发表的报告描述10的杂合突变Støy等人INS在16个基因渊源者新生儿糖尿病患者(6]。大部分的渊源者确诊之前6个月的年龄,但他们中很少有人诊断6个月至1岁;此外,一个父亲被诊断在30岁温和的2型糖尿病。这项研究已经被其他报纸之后确认异质性发病糖尿病表示随着年龄的不同,从0到20岁4,5,7,8]。科伦坡等人相比PNDM由于患者的临床结果INS或KCNJ11突变,发现检测或高c -肽水平,接近于正常出生体重、发病年龄及以上疾病的患者复发的特点INS突变与病人携带KCNJ11突变(7]。

这里我们报告一个家庭的临床特点与C95Y突变INS基因和晚发型糖尿病并发症的评估在成年人的家庭成员。

2。患者和方法

2.1。主题

我们研究了儿子和一个白色的白人男性的女儿来自新西兰,嫁给了一个丹麦的女人,而胰岛素基因突变之前一直被科伦坡et al。7]。

2.2。方法

INS基因测序是由速记员糖尿病中心实验室后根措夫特、丹麦沙砾堕落等描述的方法。6]。

残余β细胞功能(评估刺激c -肽)测量4周后开始(在患者和52周)通过提振测试(6毫升/公斤提高Sustacal(美国美赞臣,埃文斯维尔))。执行的测试是在早上至少8小时后禁食。在DCCT协议同意,毛细管葡萄糖测量0时刻和静脉c -肽和葡萄糖摄入增加后90分钟。

3所示。结果

病人,28-week-old男孩,non-consanguineous所生的第一个孩子的父母,被称为美国斯特鲁普大学医院,烦渴、多尿症。家族病史包括父亲被诊断出患有PNDM与2型糖尿病病人的曾祖父。产前时期是简单的。他出生在术语,通过正常的阴道分娩(表1)。体检是不起眼的。糖化血红蛋白(HbA1c)在入学是13.5%(参考范围4.3 - -5.8)。他所有T1D-related测试呈阴性反应的自身抗体,也就是说,胰岛细胞自身抗体(ICA), 65年谷氨酸脱羧酶抗体(迦得65),胰岛瘤antigen-2抗体(IA-2A)和胰岛素自身抗体(IAA)。DNA测序确定相同的INS/ C95Y突变之前发现在他的父亲7]。他最初接受皮下胰岛素剂量U < 0.5公斤⁻¹一天⁻¹(每天两次),直到5个月后发病,我们观察到在糖化血红蛋白(表波动1)。因此,他第一次转向多个每天注射(MDIs)在两岁然后胰岛素泵治疗三岁。

他的妹妹在10周被诊断。她出生在学期正常怀孕后,阴道分娩(表1)。血糖测量由她的母亲是在家里15更易/ L。在入学体检的。糖化血红蛋白测定血红蛋白总量的5.4%,被认为是不正常,由于胎儿血红蛋白的存在。她负了所有T1D-related自身抗体,我们证实,她继承了INS从她父亲/ C95Y突变。她开始每天两次皮下胰岛素与血糖随后立即改善。像她的弟弟,她的胰岛素需求发生后第一个月的疾病< 0.5公斤⁻¹一天⁻¹。然而,一年后,她在MDIs胰岛素剂量增加,在两岁半,她转向胰岛素泵治疗(表1)。

父亲,现在40岁,被诊断出患有糖尿病时,12周时昏迷入院与严重的分析。他与胰岛素和水化和治疗后出院两个单位的胰岛素剂量每天一次(在出现未知的重量)。从发病时间缺乏其他临床信息。他为T1D-related测试呈阴性反应的自身抗体检查后第一次35年的疾病。在34岁的时候,他从两个每日注射胰岛素的方案与改进后MDIs糖化血红蛋白从9.5%到7.7%(表1)。他的经历很晚preproliferative并发症糖尿病视网膜病变的进步阶段双边和单方面黄斑病变。目前没有迹象表明微型飞行器或macroalbuminuria和临床神经病变的证据。他是没有药物血压正常的人。

3.1。家族的基因

孩子们的母亲,父亲的三个姑姑和爷爷奶奶没有携带胰岛素基因的突变(图1),这大概是新创的父亲。

4所示。讨论

我们已经描述了一个家庭有三个成员的临床特征带着一个杂合的C95Y PNDM胰岛素基因的突变。进一步的临床表型特征INS区分这些患者从突变携带者是有用的KCNJ11突变携带者。位于C95Y突变preproinsulin的链分子,破坏三个不变的二硫桥(图之一2),导致错误折叠的蛋白质。它曾被建议积累(退化)异常折叠胰岛素的胰腺β细胞内的内质网(ER)导致持续的ER应激和随后的β细胞死亡的凋亡,导致胰岛素生产/分泌降低,最终导致高血糖症(7,9- - - - - -11]。

病例的临床特征描述报告的平均年龄119天;所有三个病例在术语和出生体重达到了孕龄,证实了之前的研究INS突变携带者(4,5,7,9,10]。异构表现在家庭,父亲表现出严重的分析在12周,病人呈现“仅仅”温和高血糖(血清血糖9.4更易/ L)在28周,表明更快的胰腺β细胞死亡的父亲或更高的胰腺细胞质量的儿子。Oslowski和铀源建议展开蛋白质反应(UPR),功能作为二进制胰腺β细胞的生存和死亡之间切换可能抵消信号通路持续ER应激(导致胰岛素生产细胞的凋亡)(12]。他们推测,UPR可以通过几种机制,恢复中断ER内的体内平衡,促进细胞的生存。我们相信,这种机制可能在我们的病人手术。此外,父母的警觉性diabetes-specific症状可能导致早期诊断和预防的分析了儿子。

我们的三个案例需要每日胰岛素剂量较低(小于0.5 U公斤⁻¹一天⁻¹),直到第一个六个月后诊断,但随后开发了一些代谢不稳定(表1)。他们都受益于一个更密集的治疗方案,评估他们的糖化血红蛋白值比较糖化血红蛋白的治疗目标,已设定在7.5%13]。中位数胰岛素剂量要求孩子们目前0.50 U公斤⁻¹一天⁻¹(5和3.5岁),父亲的胰岛素需要0.59公斤⁻¹一天⁻¹比平均水平要低,这有点胰岛素需求0.66公斤⁻¹一天⁻¹2 - 9岁儿童Hvidore报告的儿童糖尿病研究小组(13]。

有趣的是,我们发现父亲preproliferative视网膜病变,糖尿病晚期并发症没有描述的病人携带INS突变。这个结果在方差与一个成年人案件INS基因突变R89C(也称为R65C) (7),只显示小背景性视网膜病变后40年的糖尿病,和另一个病人同样的突变,显示了轻微,nonproliferative视网膜病变32年后的疾病(Barbetti F,个人沟通)。莫滕森等人发现,分析在诊断与贫穷残留胰腺β细胞功能诊断后12个月(14]。父亲的preproliferative视网膜病变可能是由于在发病严重破坏胰腺β细胞的结合,和有限的β细胞的再生在第一个三十年的他的成年生活15)导致短暂的缓解期,血糖控制不佳。然而,父亲一直在提供更长一段时间每天两次胰岛素疗法,这可能对他的视网膜病变的发展产生重大影响。

总之,筛查突变INS必须考虑基因与早发性家庭,autoantibody-negative糖尿病。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

缩写

DCCT:	糖尿病控制和并发症试验
分析:	糖尿病酮症酸中毒
呃:	内质网
迦得65:	谷氨酸脱羧酶65抗体
糖化血红蛋白:	糖化血红蛋白
国际宇航科学院:	胰岛素自身抗体
IA-2A:	胰岛瘤antigen-2抗体
ICA:	胰岛细胞自身抗体
K三磷酸腺苷:	钾、三磷酸腺苷
M:	突变
MDIs:	多个每天注射
ND:	新生儿糖尿病
PNDM:	永久性新生儿糖尿病
TNDM:	瞬态新生儿糖尿病
近年来:	1型糖尿病
U公斤−1一天−1:	单位每天每公斤
UPR:	展开的蛋白质反应
Wt:	野生型。

承认

作者感谢家庭的合作。

引用

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