突变的甲状腺激素受体β R320P引起对甲状腺激素的抵抗综合征

抽象的

31岁日本男性患者，有房颤病史，血清游离甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸水平升高，促甲状腺素水平正常。在他儿子身上也发现了同样的异常激素模式。这些数据表明该患者及其儿子均有甲状腺激素抵抗综合征。通过对这两名患者的DNA进行外显子测序，发现两名患者的THRB基因均存在杂合突变:第9外显子G1244C，导致R320P替代。因此，THRB突变引起的甲状腺激素抵抗综合征(RTHβ)被诊断。基因的突变到目前为止还没有发现精氨酸与脯氨酸的比值。总之，在这里，我们描述了第一个RTH病例β这与R320P突变有关。

1.介绍

甲状腺激素是代谢和生理功能所必需的各种器官，如心脏，脑，肝脏和骨骼。过量的甲状腺激素活性导致心率增加，增加神经烦躁，升高的能量消耗和骨质疏松症。为了发挥其功能，甲状腺激素需要与甲状腺激素受体α结合（TRα）或beta（trβ）.甲状腺激素抵抗综合征(RTH)是一种因基因突变导致患者对甲状腺激素敏感性降低的病理状态[1］．在大多数RTH病例中，突变发生在TRβ．TRβ在垂体腺中表达，确定血清甲状腺素（T4）水平的设定点。因此，降低了TR的灵敏度β结果血清甲状腺激素水平代偿性升高。因此，在表达TR的组织中β最主要的是，甲状腺激素敏感性的降低被甲状腺激素的增加所平衡。然而，增加的甲状腺激素在表达TR的组织中表现出过多的激素作用α它具有正常的甲状腺激素敏感性。RTH的体征和症状包括身材矮小、注意缺陷障碍和静息性心动过速[2］．RTH的发病率估计为每4万至5万名活产婴儿中有1例[3.］．多数RTH病例为杂合子thr突变和常染色体显性遗传。在今天的临床环境中，RTH经常被怀疑来自甲状腺功能检查的异常结果。血清游离甲状腺素T4和/或游离三碘甲状腺原氨酸(T3)和未抑制促甲状腺激素(TSH)水平升高是该实体的主要特征[4］．

在这篇文章中，我们报告一个由小说引起的家族性RTH病例thr突变,R320P。

2.案例展示

一名31岁的日本男性患者访问了我们的诊所，以寻求甲状蛋白学家的专家意见。他的病史包括特应性皮炎和心房颤动，当他21岁和25岁时，他收到了心脏导管消融。虽然他升高的甲状腺激素水平在27岁时明显明显，但尚未确定精确的原因。患者身高168厘米，重64.8千克（体重指数为23.0千克/ ；他身高的理想体重是62.1千克）。他的血压为137/79 mmHg，脉搏率为115 / min，常规。他的实验室数据显示出血清血清的血清水平升高，T3和正常水平的TSH。甲基酚蛋白和TSH受体的自身抗体是阴性的。超声检查显示弥漫性甲状腺肿（体积为28ml），其显示均匀异种。在常规血液测试中，血清水平的脂质，蛋白质和电解质在正常范围内（表1）.


加拿大广播公司				甲状腺功能测试
白细胞（×10²/毫米^3.)	112	白蛋白(g / dL)	3.8	TSH (μ国际单位/毫升)(0.4 - 4)	1.982
中性粒细胞(%)	59.0	AST (IU / L)	15	游离T3 (pg/mL) [2.1-3.9]	4.99
嗜酸性粒细胞(%)	16.1	ALT (IU / L)	13	Free T4 (ng/dL) [0.85-1.85]	2.76
嗜碱粒细胞(%)	0	γ-GTP（IU / L）	18	TRAB（IU / L）[<0.9]	0
淋巴细胞（％）	17.8	LDL-Cho (mg / dL)	97.	TGAB（IU / ml）[<5]	0.51
单核细胞(%)	7．1	甘油三酸酯(mg / dL)	92.
红细胞（×10⁴/毫米^3.)	518.	HDL-CHO（MG / DL）	41
血红蛋白(g / dL)	14.7	包子(mg / dL)	14.9	甲状腺功能测试（儿子）
血细胞比容(%)	44.1	肌酐(mg / dL)	0．8	TSH (μ国际单位/毫升)	3.013
血小板(×10⁴/毫米^3.)	37.6	表皮生长因子受体(毫升/分钟)	95.1	免费t3（pg / ml）	6.18
		Na(毫克当量/ L)	137	自由T4 (ng / dL)	2.95
生物化学		K(毫克当量/ L)	4.1
总蛋白(g / dL)	7.3	cl（meq / l）	One hundred.

因为他33个月大的儿子血清游离T4和游离T3水平也升高，而TSH水平正常(附表1），我们怀疑他们有第一个;因此，我们检查了他们的序列thr基因。索引病人和他的儿子都表现出相同的杂合种系突变thr基因:鸟嘌呤被改变为细胞苷（图1）.这个点突变导致替代野生型氨基酸残基精氨酸到脯氨酸。我们无法进一步检查其他家庭成员，因为首例患者的父母已经死亡，无法联系到他的兄弟姐妹。

3.材料和方法

3.1。DNA提取和桑格测序

获得患者知情同意。从外周血白细胞中提取基因组DNA。外显子4到10thr使用先前报道的义和反义引物对基因进行测序[5］．

3．2．一致性分析

使用Genetyx（Genetyx Corp.，Shibuya-Ku，Japan）进行比较野生型和患者的基因组序列。人体TR.β将沉积在NCBI [NM_000461.4]的编码序列被认为是野生型人类thr．根据命名法的指导thr基因突变(6]，确定了突变体核苷酸和氨基酸残基的位置。

4.讨论

人类有两个TR基因，thra.和thr，分别位于染色体17和3中。通过替代剪接处理，这两个基因表示为四种功能性同种型，即TRα1、TRβ1、TRβ2, TRβ3.TRα在胚胎阶段，1在大脑中表达最高，在肾脏、骨骼肌、肺、心脏和肝脏中表达较低。TRβ1主要在大脑、肝脏、肾脏、心脏和甲状腺(TR)表达β2主要表达于甲状腺激素、视网膜、耳蜗和TRβ3主要在肾脏、肝脏和肺部表达[2，7，8］．

自第一个以来已经报告了超过2,000名属于约500个Rth家族的个人thr于1989年发现突变[9］．大部分突变发生在配体结合域(ligand-binding domain, LBD)和活化功能域(activation function 2, AF2)的三个热点区域，即234^th-264年^th, 316年^th-347年^th, 429^th-454年^thTR的氨基酸残基β［8］．这些热点分布在外显子7到10中thr基因。在本报告中，我们展示了TR的新突变R320Pβ．据我们所知，这种突变尚未涉及到迄今为止。精氨酸是一种具有长侧链的亲水性氨基酸;相反，脯氨酸是疏水性氨基酸，其具有含有5-碳环的小侧链。这精氨酸残基位于TR的LBD中β蛋白质。其他突变精氨酸，即，R320L [5], R320H [10， R320C [10]，先前报道。

自从分子鉴定以来，RTH几乎一直被用来描述一种涉及突变的疾病thr基因;然而，最近也发现了其他基因的突变。除了thr，一小部分RTH病例是由单羧酸转运体8 (MCT8) [11，12]和secis结合蛋白2 (SBP2)基因13］．此外，通过杂合突变抗甲状腺激素thra.(现在称为“仅仅α)于2012年首次报道[14，15］．RTH的症状α包括Bradycardia，神经发育延迟，骨骼发育不良，疑难虑和便秘[14，15］．最近在RTH中的这些新突变的发现呼吁甲状腺素学家修改Rth的命名;根据这一修订版，第一个α和rth.β被提出作为由thra.和thr分别为(4］．

结论

总之，我们描述了一个R320P突变的家族性RTH病例β．据我们所知，迄今尚未报告野生型精氨酸的脯氨酸替代。

的利益冲突

提交人声明有关本文的出版物没有利益冲突。

参考文献

S. Refetoff, L. T. DeWind, L. J. DeGroot，“家族综合征合并聋哑症、骨骺愚蠢、甲状腺肿和异常高的PBI:可能的靶器官对甲状腺激素的耐药，”临床内分泌与代谢杂志，第27卷，第2期。2, 279-294页，1967。查看在：出版商的网站|谷歌学术
B. K. Singh和P. M. Yen，“临床医生的理解导致甲状腺激素的抗性导致Tralpha和Trbeta同种型中的受体突变，”临床糖尿病和内分泌学，第3卷，第4卷。8, 2017。查看在：谷歌学术
S. H. LaFranchi, D. B. Snyder, D. E. Sesser等人，“T4筛查浓度升高新生儿的随访”小儿科杂志，卷。143，不。3，pp。296-301,2003。查看在：出版商的网站|谷歌学术
S. Regetoff，J.H.Bassett，P. Beck-Peccoz等，“分类和提出的甲状腺激素作用遗传缺陷的命名，细胞输送和新陈代谢”临床内分泌与代谢杂志， vol. 99, pp. 768-770, 2014。查看在：谷歌学术
M. Adams, C. Matthews, T. N. Collingwood, Y. Tone, P. Beck-Peccoz, K. K. Chatterjee，“29个对甲状腺激素有广泛性和垂体抵抗的家族的遗传分析。”鉴定甲状腺激素受体β基因的13个新突变，临床调查杂志(第94卷第40期)2, 506-515页，1994。查看在：出版商的网站|谷歌学术
P. Beck-Peccoz, V. K. K. Chatterjee, W. W. Chin等人，“甲状腺激素受体β基因突变对甲状腺激素抗性的命名”，临床内分泌学，第40卷，不。5, 697-700页，1994。查看在：出版商的网站|谷歌学术
S.-Y。Cheng, J. L. Leonard和P. J. Davis，“甲状腺激素作用的分子层面”，内分泌评论，卷。31，不。2，pp.139-170，2010。查看在：出版商的网站|谷歌学术
颜培明，《甲状腺激素作用的生理和分子基础》，生理评论，卷。81，没有。3，pp。1097-1142，2001。查看在：出版商的网站|谷歌学术
S. Refetoff，《对甲状腺激素的抵抗:几种导致对甲状腺激素敏感性降低的缺陷之一》自然临床实践内分泌和新陈代谢，第4卷，第4期。1, 2008。查看在：出版商的网站|谷歌学术
R. E. Weiss, M. Weinberg和S. Refetoff，“在不相关的家族中，甲状腺激素普遍抗性的相同突变发生在甲状腺激素受体β基因的胞嘧啶鸟嘌呤富区。对15个家庭的分析临床调查杂志，卷。91，没有。6，PP。2408-2415,1993。查看在：出版商的网站|谷歌学术
A. M.杜米特雷斯库;Liao, T. B. Best, K. Brockmann, S. Refetoff，“一种结合甲状腺和神经系统异常的新综合征与单羧酸转运体基因突变相关，”美国人遗传学杂志(第74卷第1期)1，页168-175,2004。查看在：出版商的网站|谷歌学术
E. C. H. Friesema, P. a . Grueters, H. Biebermann等人，“甲状腺激素转运体突变与严重的X-linked精神运动发育迟缓之间的关联，”柳叶瓶第364卷第2期。9443，页1435-1437,2004。查看在：出版商的网站|谷歌学术
A. M.杜米特雷斯库;廖，M.S. Y. Abdullah等，“SecisBP2中的突变导致甲状腺激素代谢异常，”自然遗传学，第37卷，no。11，页1247-1252,2005。查看在：出版商的网站|谷歌学术
E. Bochukova, N. Schoenmakers, M. Agostini等人，“甲状腺激素受体α基因突变，”新英格兰医学杂志(第366卷，第66期)3，页243-249,2012。查看在：出版商的网站|谷歌学术
A. Van Mullem, R. Van Heerebeek, D. Chrysis等，“临床表型和突变TRα1，“新英格兰医学杂志(第366卷，第66期)15，pp。1451-1453,2012。查看在：出版商的网站|谷歌学术

内分泌学中的病例报告

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