单核细胞在动脉粥样硬化的入口和出口:生化和生物力学驱动过程

文摘

按照“伤害”的响应理论,单核细胞进入内膜受炎症信号,胆固醇和转换成泡沫细胞,和出口斑块决定了动脉粥样硬化的进展。多种细胞因子和受体参与单核细胞已报告招聘如CCL2 / CCR2, CCL5 / CCR5, CX3CL1 / CX3CR1,出口的巨噬细胞像CCR7 / CCL19 / CCL21斑块。有趣的是,一些神经指导分子如Netrin-1和Semaphorin 3 e已经被证实对单核细胞迁移的抑制作用。在单核细胞招聘和迁移的过程,生物力学性能影响因素(例如,膜流动性,可变形性,和刚度)的单核细胞,如胆固醇、淀粉样蛋白-β肽(β)和脂多糖(LPS),以及单核细胞的生物力学环境暴露,细胞外基质硬度、机械拉伸,血液流动,和高血压,后者部分中进行了讨论。直到现在,几个小干扰rna (siRNAs)单克隆抗体和拮抗剂CCR2一直在设计和前途的效率显示动脉粥样硬化治疗。趋化因子或寻求更多可能的生化因素会影响单核细胞的生物力学特性,并揭示底层机制,将有助于未来的研究。

1。介绍和概述

心血管疾病(心血管病)是全球发病率和死亡率的主要原因(1]。世卫组织的数据显示(2018)缺血性心脏病和中风,成为世界上最大的杀手在过去15年,2016年总计为1520万人的死亡。像大多数心血管疾病的主要原因2),动脉粥样硬化会导致许多临床表现包括心肌梗死、脑血管意外、周围性血管疾病。虽然动脉粥样硬化的病因是复杂的,与个人的基因密切相关,饮食,生活方式,代谢,免疫功能,证明了巨噬细胞发挥重要作用在动脉粥样硬化病变的发展,作为他们进入皮下空间受炎症信号,胆固醇和转换成泡沫细胞,以及退出组织确定动脉粥样硬化的进展(3,4]。然而,入口和出口的机制,调节巨噬细胞从斑块在很大程度上仍是个未知数5]。在目前的审查,我们整理细胞因子受体,和生物力学因素影响单核细胞进入的入口和出口,从动脉粥样硬化斑块,我们还讨论了潜在的治疗方法针对后者部分中单核细胞的迁移。

2。动脉粥样硬化

2.1。动脉粥样硬化的发生和发展

动脉粥样硬化是一种疾病与多个相关的慢性炎症细胞包括单核细胞、内皮细胞(ECs),血管平滑肌细胞(VSMC)、单核细胞巨噬细胞、树突细胞和调节性T细胞(TREG),并且可以通过cholesterol-engorged巨噬细胞在动脉斑块的存在6]。最初,当内皮摄动等风险因素干扰血液流动,高血浆低密度脂蛋白(LDL)浓度、高血压、毒素从香烟7),或者细菌抗原和膜组件,内皮细胞可以激活和释放一系列的趋化因子,如细胞间粘附molecule-1 (ICAM-1)和血管细胞粘附molecule-1 (VCAM-1)。因此,单核细胞被招募到动脉壁;然后,他们分化成巨噬细胞,低密度脂蛋白,并最终成为内膜泡沫细胞(8]。泡沫细胞可以通过分泌炎症导致斑块不稳定分子和细胞外基质降解蛋白酶(9]。的脂质核心、凋亡泡沫细胞会通过执行过程称为efferocytosis吞噬巨噬细胞主要是防止死亡的积累脂质核心的细胞碎片。不幸的是,在大多数情况下,巨噬细胞吞噬长期不能海湾所有死细胞,所以核心形成坏死。坏死核心长大和纤维帽变得稀疏,易损斑会容易破裂,随后导致冠状动脉血栓形成(4]。

2.2。细胞因子参与了动脉粥样硬化的发生和发展

动脉粥样硬化过程的起始和进展,细胞因子产生深远的影响在所有阶段通过调节相关的细胞迁移10]。直到现在,十八信号趋化因子受体已确定,50岁以上的趋化因子配体被发现在人类11]。细胞因子参与了动脉粥样硬化斑块形成包括白介素- 1 (IL), 2, IL-3, IL - 4, IL-5, IL - 6, IL-9, IL - 10、IL - 12, IL-13, IL-15, IL-17,地震,IL-20, IL-25, IL-27, IL-33, IL-37,肿瘤坏死因子(TNF),αTGF -β,干扰素(IFN)α干扰素-β干扰素-γ生长分化因子- (GDF -) 15日粒细胞集落刺激因子(g - csf)集落刺激因子(gm - csf)、巨噬细胞集落刺激因子(csf)和肿瘤坏死factor-related凋亡诱导配体(TRAIL) [10]。而趋化因子(小家族细胞因子)参与动脉粥样硬化进展CC-chemokine配体(CCL) 2, CCL3, CX3C-chemokine配体(CXCL) 4, CCL5,处于受控,CX3CL1, CCL17, CXCL8, CXCL10, CCL20, CCL19, CCL21,巨噬细胞移动抑制因子(10]。在目前的审查,我们将给出一个详细描述的趋化因子单核细胞或细胞因子相关的入口和出口,从斑块在动脉粥样硬化的进展。

3所示。细胞因子受体和其他生化因素参与单核细胞迁移

它已经意识到干预措施鼓励出口的单核细胞治疗动脉粥样硬化斑块可能是一种很有前途的治疗方法(4]。然而,更好的理解细胞因子调节单核细胞迁移和底层机制是挑战的第一步。

3.1。单核细胞亚群

在老鼠血液中的单核细胞,一般分为两种类型,Ly6C^高和Ly6C^低(图1)。Ly6C^高单核细胞表达高水平的CC趋化因子受体- 2 (CCR)和被认为是炎症的促炎的招聘网站,占整个的50%的单核细胞池,和他们的水平提高高脂血症(12]。这些单核细胞可以渗透到组织分化成Tip-DC, M1-type,或经典激活巨噬细胞,吞噬病原体调节炎症和蛋白质水解,产生抗菌产品(13]。应该注意的是,Ly6C^高单核细胞衍生的M1巨噬细胞浓度在斑块进展(8],NADPH氧化酶的活化系统中移除病原体感染能引起组织损伤和影响伤口愈合。对应于人类单核细胞,Ly6C^高小鼠单核细胞CD14相似⁺CD16^{- - - - - -}在人类单核细胞亚型。然而,在人类,CD14⁺CD16^{- - - - - -}单核细胞占整个的95%单核细胞池,这是远远高于Ly6C的比例^高单核细胞在小鼠体内。

相反,Ly6C^低单核细胞与一个典型的高表达CX3C-chemokine受体1 (CX3CR1),而不表达CCR2据信进行自我调节的功能,因为他们巡逻的鲁米那一边的小血管内皮。此外,Ly6C^低单核细胞CD14对应^低CD16⁺在人类单核细胞子集,这被认为是M2巨噬细胞的前体细胞。M2巨噬细胞被认为是抗炎,因为他们有一个抗炎细胞因子,它们可以吞噬细胞凋亡M1巨噬细胞(8),导致炎症的决议;此外,胶原蛋白的分泌增加,促进组织修复(14]。

3.2。细胞因子受体/单核细胞负责招聘

3.2.1之上。CCL2 / CCR2

第一个分子一直在动脉粥样硬化发病机理研究是趋化因子配体2 (CCL2),也称为单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1),它与趋化因子受体2型受体(CCR2)。CCL2趋化因子是由多种细胞类型,包括单核细胞、巨噬细胞、平滑肌细胞、内皮细胞在动脉粥样硬化斑块(15]。在分子水平上,CCL2属于碳碳趋化因子通常包含四个完全保守的半胱氨酸残基与两个二硫键在这些小的蛋白质。伴地区,残留1 - 6为化学引诱物活动至关重要,其中Asp-3证明特别是发挥关键作用(16]。而其他氨基端通过绑定接触较少葡糖氨基葡聚糖(笑话),被“埋”的二聚体,甚至四聚物的形式(17),导致绑定的受体的抑制作用18),导致CCL2受体结合特异性及其活动的监管。

CCL2由小诱导CCL2编码基因,这是位于染色体17 q11 [19]。CCL2的表达可以由多个刺激在转录水平升高,包括肿瘤坏死因子-α(TNF -α)、移行细胞(IFN -γ),血小板源生长因子(PDGF)和压力因素,而被视黄酸、糖皮质激素,雌激素(20.]。这些不同的刺激有一个共同点,他们可以影响促炎核转录因子(NF -κBκB),一个关键的转录因子(21),进而调节的基因表达CCL2 [19]。

许多动物实验表明,高水平的CCL2与动脉粥样硬化的风险,这是符合临床的观察急性冠状动脉综合征患者,患者更高层次的CCL2测试(22)有不良预后的风险更高23]。在根据这个,动脉粥样硬化模型像缺少CCL2基因敲除低密度脂蛋白受体的老鼠们注入了24)或CCR2剥夺模型生成跨越老鼠缺乏CCR2和apo E-null老鼠发展严重动脉粥样硬化(25对动脉粥样硬化预防)显示一个有前途的影响。事实上,这种现象已经在老鼠的封锁CCL2通过使转染n端缺失突变CCL2基因有限的发展既存的根hypercholesterolemic小鼠主动脉粥样硬化病变(26]。

在动脉粥样硬化的发生和发展,CCL2函数作为一个方向线索贩卖单核细胞在内皮(27]。绑定后与其受体CCR2 Ly6C表示^高单核细胞,它引导这些细胞迁移到皮下空间,这被认为是最早的步骤(血管硬化28]。更具体地说,CCL2施加其影响通过绑定到g蛋白耦合受体CCR2 Ly6C^高单核细胞或其他目标细胞。激活受体CCR2才能触发一系列细胞活动,例如,the monocytes inositol triphosphate formation, intracellular calcium release, and protein kinase C activation [27),导致胶细胞骨架的变化和细胞外基质之间的相互作用和细胞表面产生运动18]。此外,研究证实,CCR2还可以促进骨髓释放Ly6C^高单核细胞血液循环,因此,提高Ly6C的招聘^高单核细胞(29日]。

3.2.2。CCL5 / CCR5和CX3CL1 / CX3CR1

除了CCL2 / CCR2, CCL5 / CCR5和CX3CL1 / CX3CR1也参与招聘的单核细胞(13]。已经表明,结合这三种趋化因子的抑制导致Apo E-deficient小鼠动脉粥样硬化斑块减少90% (30.]。此外,在相同的实验,减少斑块的大小CX3CR1-deficient, CCL2-deficient,和CCL2 / CX3CR1-deficient老鼠是28%,36%,和48%,分别对普通Apo E-deficient动脉粥样硬化模型,这表明CCL2 / CCR2和CX3CL1 / CX3CR1是独立的调节器在动脉粥样硬化进展。事实上,CCL2 / CCR2在Ly6C主要功能^高单核细胞贩运[31日),从骨髓外渗,支持滚动和循环单核细胞通过内皮细胞层的渗透。然而,所有这些过程是integrin-activation依赖。相反,CX3CL1及其特定受体CX3CR1允许公司的单核细胞粘附血管内皮和平滑肌细胞独立于整合素的活化(32]。此外,一些研究人员相信CX3CR1促进Ly6C^高从骨髓细胞生存通过抑制细胞凋亡,因此,影响单核细胞进入斑块的数量(14]。

另一方面,Ly6C的条目^低单核细胞斑块是CX3CR1独立(31日]。在这个过程中,CCR5是证明是关键,以及抑制CCR5信号导致的数量显著减少循环单核细胞尤其是在动脉粥样硬化的后期,这与减少病灶大小(33]。机制可能是CCR5 / CCL5 Ly6C中起着重要作用^低招聘到内膜。在那之后,Ly6C^低单核细胞分化成巨噬细胞M2-type [14],它可以吞噬凋亡M1巨噬细胞,导致炎症的分辨率和稳定斑块(8,34]。

3.3。细胞因子/巨噬细胞的受体参与出口的斑块

单核细胞招聘和其进入皮下空间是一个早期的动脉粥样硬化事件起始。改造后巨噬细胞,这些细胞低密度脂蛋白,导致泡沫细胞,呆在那里,开车动脉粥样硬化的进展。因此,寻找影响因素的出口巨噬细胞从斑块可能是一个有前途的战略建立了动脉粥样硬化的回归。幸运的是,人们发现CCL19的监管下,CCL21,及其受体CCR7、巨噬细胞可以退出的动脉粥样硬化病变35]。

最著名的趋化因子受体CCR7是一种自适应免疫系统,扮演了一个重要的角色在促进归航的T细胞和DCs淋巴组织(11从动脉粥样硬化,促进巨噬细胞的出口地区(36,引导这些细胞的进入和定位在次级淋巴器官(SLOs)。CCR7表达在许多免疫细胞包括胸腺细胞的子集,T细胞、B细胞、DCs、巨噬细胞37),中性粒细胞。CCR7在巨噬细胞的表达是至关重要的减少斑块中的巨噬细胞数量,促进动脉粥样硬化的回归,通过与特定的配体CCL19和CCL21 [38,39]。

CCL19和CCL21趋化因子广泛存在于淋巴器官和通常被认为是“自我平衡的。“与其他炎症引起的趋化因子,它们是由基质细胞在正常生理条件下初级和二级淋巴器官。CCL21也可以由淋巴内皮细胞(lec)外围组织。CCR7的配体,结构,功能,和监管机制创新领导力的19岁,CCL21有很大的不同。CCL21被认为是一个主要的矩阵和内皮cell-bound趋化因子,因为它有一个不同寻常的扩展c端尾显示高亲和力葡糖氨基葡聚糖(笑话)细胞外基质和其他元素。这些matrix-bound CCL21促进趋化迁移的细胞和细胞粘附40),特别是在剪切力下。相比之下,CCL19缺乏这个扩展的c端尾巴,更以可溶性形式本地可用。应该注意的是,CCL21也可以施加影响以可溶性形式和CCL19一样,而这种可溶性形式仅诱导趋化作用但没有附着力。

尽管CCL19和CCL21公认为稳态趋化因子在生理条件下,他们可以在某些炎症情况下被诱导。不恰当的表达CCL19和CCL21会带来戏剧性的效果,导致组织三级淋巴器官形成CCL21a和CCL21b转基因小鼠(41]。生产CCL21可以诱导lymphotoxin-dependent和lymphotoxin-independent方式(42),而似乎CCL19 lymphotoxin-dependent的感应。在淋巴间质淋巴毒素诱发CCL19和CCL21a主要,这感应与淋巴毒素的存在。已经证明和CCL19 CCL21a缺席在二级淋巴器官的老鼠缺乏膜淋巴毒素或TNF -α由于这些趋化因子介导的损伤,淋巴组织之间的相互作用诱导细胞和基质细胞器官。此外,正如我们前面所提到的,炎症信号可以诱导CCL21a生产,例如,皮下注射IL-1b和TNF -αCCL21的mRNA水平增加淋巴内皮细胞(43]。然而,lymphotoxin-independent CCL21b在外围组织的表达。应该注意,CCX-CKR基质细胞上表达也有低亲和力CCL19 CCL21,虽然它不调解细胞迁移。通过竞争结合CCL21和CCL19, CCX-CKR可以削弱CCR7的角色。

为了调查CCR7的角色/ CCL19 CCL21在动脉粥样硬化进展,plaque-containing动脉段从apo E-deficient小鼠移植到野生型受体normolipidemic小鼠诱导动脉粥样硬化的回归。结果表明,斑块大小减少了40%,同时减少了75%的斑块中泡沫细胞含量,增加肝X受体的mRNA水平和泡沫细胞胆固醇流出因素ABCA1和SR-BI, VCAM表达水平降低或MCP-1,和增强的信使rna和蛋白质水平的趋化因子受体CCR7在野生型收件人normolipidemic老鼠35]。另一方面,废除CCR7使用抗体配体CCL19 CCL21导致病变的大小和泡沫细胞含量Apo E-deficient老鼠保存(35),证实CCR7的关键作用调节巨噬细胞从斑块出口。此外,药物激活核受体肝X受体(LXR)被证实是成功的在动物模型诱导动脉粥样硬化病变回归通过上调CCR7在巨噬细胞的表达44]。

3.4。细胞因子发挥抑制对单核细胞/巨噬细胞迁移的影响

3.4.1。Netrin-1

最近的一项研究从范·吉尔et al。5]表明Netrin-1及其受体uncoordinated-5同族体B受体(UNC5b)血小板抑制巨噬细胞的出口。Netrin-1,一种神经指导分子,帮助神经系统找到正确的神经通路(9]。人们普遍在许多细胞中表达45)如内皮细胞(14)和泡沫细胞。作为Netrin-1 chemorepulsive受体,Unc5b主要是分布在白细胞子类,包括单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞。

Netrin-1类似于细胞外基质的结构层粘连蛋白的蛋白质。其伴包含两个域:第四域和域V,可以绑定到删除在结直肠癌(DCC)和UNC5家庭受体(46]。不同的受体结合的氨基端将导致不同的影响。例如,绑定DCC细胞表面受体,有些神经元所吸引;而与UNC5受体,其他神经元被排除在外。序列的剩余carboxy-terminal Netrin-1 (C-domain)是基本的氨基酸丰富。

除了它的功能作为一种信号,让神经元迁移,Netrin-1可以在动脉粥样硬化中发挥重要作用。人们已经发现,Netrin-1和它的一个受体UNC5b强劲表达在动脉粥样硬化斑块在体外和体内5]。此外,Netrin-1由泡沫细胞施加不同的影响单核细胞分泌和冠状动脉平滑肌细胞:它能灭活巨噬细胞迁移和同时防止其出口的牙菌斑,同时增强了chemoattraction冠状动脉平滑肌细胞,因此,smc招聘归纳为内膜,促进病变进展。已经证明在小鼠骨髓细胞中删除Netrin-1将减少动脉粥样硬化病变的大小和复杂性,这种现象是与巨噬细胞的移民从斑块有关。因此,Netrin-1成立一个巨噬细胞移动通过其受体抑制剂UNC5b [9,47]。可能机制为什么Netrin-1 UNC5b及其受体表达在动脉粥样硬化斑块atherosclerosis-induced炎症导致缺氧,进而调节转录因子- 1释放,随后,这个转录因子- 1诱导的生产Netrin-1 UNC5b及其受体(48]。

通过创建一个扩散Netrin-1梯度跨内皮细胞层(49](类似于由内皮细胞分泌CCL2),或通过演示Netrin-1绑定内皮细胞表面,研究者证明Netrin-1可以抑制单核细胞趋化作用。这一现象可能归因于Netrin-1的绑定α6β4和α3β如图所示1整合素,胰腺上皮细胞(50),因此,抑制CCL2 / CCR2-mediated单核细胞贩运。然而,还需要进一步的研究来发现潜在的机制。

应该注意的是,范·吉尔的工作成果证明Netrin-1在动脉粥样硬化的进程起着有害的作用,通过抑制巨噬细胞出口,因此,保留在斑块,加速动脉粥样硬化的进展(5]。然而,也有研究表明Netrin-1可以为动脉粥样硬化的发展做出有益的贡献通过防止单核细胞迁移到内膜(51,52]。这种差异可能是由于动脉粥样硬化阶段Netrin-1施加影响。另一种解释是,细胞来源产生Netrin-1 [53)是不同的。总之,Netrin-1由内皮细胞抑制单核细胞进入斑块。而Netrin-1巨噬细胞会自己留存的斑块。

3.4.2。Semaphorin 3 a和Semaphorin 3 e

有四个主要类型的神经指导分子控制的运动神经元,新血管的形成,和迁移的细胞外的神经系统,即Netrins,缝,Semaphorins [54],Ephrins [55]。Netrin-1一样,他们中的一些人也参与了免疫系统的调节(56]。

科学家们试图找出是否有其他神经指导分子相似或相反的影响动脉粥样硬化(57]。他们比较的表达神经指导分子atheroprone(内在曲率)和athero-protected主动脉弓(曲率)地区使用定制mRNA数组。原来Netrin-1的表达,这被认为可以限制单核细胞的迁移,降低了48%的曲率比外曲率。可能,Semaphorin 3也下调了约53%的atheroprone内在曲率的外在曲率(57]。蛋白质测试发现Semaphorin 3在内皮细胞表达athero-protected外曲率,而几乎没有作用3表达内心的主动脉内皮细胞的曲率。这些结果表明,Semaphorin 3可能施加的影响类似于Netrin-1在动脉粥样硬化的早期阶段。

事实上,Semaphorin3A是一种分泌蛋白和大家庭的一个成员的Semaphorins一般400 - 1000氨基酸残基组成的58),特征“sema-domain”由约500 cysteine-rich氨基酸(59]。Boyden室试验,Semaphorin3A显示抑制作用在新鲜分离人外周血单核细胞迁移到CCL1 CX3CL1剂量依赖性的方式,取决于其受体Neuropilin-1 [60]。根据这些结果,我们可以推测,Semaphorin 3和Netrin-1可以作为屏障,防止单核细胞粘附和迁移到动脉内膜动脉粥样化形成的早期阶段。然而,是否3作用还能抑制巨噬细胞的迁移在后期仍然是未知的。

3班的另一个成员Semaphorins Semaphorin 3 e,一个高度保守的,分泌,和矩阵蛋白,是巨噬细胞中高度表达,特别是在M1巨噬细胞,和像Netrin-1似乎有类似的功能,导致斑块(巨噬细胞聚集61年]。发现Semaphorin 3 e有效抑制腹膜巨噬细胞迁移趋化因子如CCL19 CCL21体内,扮演着一个重要的部分在促进炎性巨噬细胞的淋巴结。执行一个主动脉弓移植实验在ApoE−−老鼠,从高脂肪饮食主动脉拱门ApoE−−小鼠移植到要么ApoE−/−(发展环境)或WT老鼠(回归环境);移植三天后,老鼠牺牲,移植主动脉拱门收获了芯片测试。结果显示基因表达水平的Semaphorin 3 e斑块的进展是6倍高于斑块在回归62年),与降低斑块大小和巨噬细胞的内容。Netrin-1机制、3 Semaphorin Semaphorin 3 e图所示2。

不同细胞因子和神经指导分子之间的机制参与动脉粥样硬化的进展总结表1。

3.5。其他生化因素参与单核细胞/巨噬细胞迁移

3.5.1。NF -κB

核factor-kappa (NF - BκB),炎症中心,是一个至关重要的许多基因的转录因子参与动脉粥样硬化的进展,如il - 1α、il - 6、引发、gm - csf (63年),肿瘤坏死因子-κ(64年),il - 1β(65年],platelet-activating因素[66年),细菌超级抗原(67年],紫杉醇[68年),干扰素γ和脂多糖69年),以及MCP-1 / CCL-2 [70年1 -],巨噬细胞炎性蛋白质α(MIP1α)/ CCL-3 [71年]。此外,NF -κB也可以增加肿瘤坏死因子的分泌α,这可能反过来激活下游信号通路(72年),调节单核细胞/巨噬细胞迁移在动脉粥样硬化的过程。

完善,大量的生化因素可能影响单核细胞/巨噬细胞的迁移是通过NF -介导的κB信号通路。你们et al。73年]报道CCL18 /磷脂酰肌醇转移膜相关蛋白3 (PITPNM3)可以通过NF -诱导VCAM-1的表达κ激活,这可能会进一步促进单核细胞粘附和迁移。马等。74年)表明,棕榈酸(PA)能够通过NF -移植MCP-1的表达κB通路,然后诱导单核细胞的迁移。t .螺旋体(75年可以通过NF -增强单核细胞的迁移κB信号通路的调节平衡的金属蛋白酶(MMP) /金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)。此外,其他因素包括Rho-kinase 2 (ROCK2) [76年),H₂O₂(77年),尿酸(UA) [78年,低氧诱导因子- 1 (HIF-1) [79年]诱导单核细胞/巨噬细胞迁移通过一个类似的方式。抑制剂等单核细胞迁移lobeglitazone [80年),IMM-H007 (H007) [81年],lysophosphatidic酸(LPA) [76年),β-elemene [82年),而巨噬细胞移动抑制因子(MIF) (83年)都与NF的失活有关κB信号通路。

此外,NF -κB信号通路还参与分化的单核细胞/巨噬细胞在动脉粥样硬化的进展。据Binesh et al。84年),切口胞内域研究所可以由NF -κB抑制,进而降低巨噬细胞分化。他进一步证明(85年],薯蓣皂苷配基的分化调节单核细胞而不是通过抑制巨噬细胞的分化诱导其分化M2巨噬细胞,因此,预防促进动脉粥样硬化。此外,低氧诱导因子(79年]报道是一个关键因素可以调解的形成泡沫细胞通过调节巨噬细胞通过NF -流出途径κB信号通路。相反,芍药苷(PF) [86年不仅可以抑制MCP-1的表达,对单核细胞分化和迁移的影响,还通过NF -阻止泡沫细胞的形成κB信号通路。

3.5.2。oxLDL

早期的研究表明,氧化低密度脂蛋白(oxLDL)能促进单核细胞的分化84年,85年],巨噬细胞的趋化作用[87年),但抑制他们的出口88年,89年]。最近的研究表明,oxLDL主要诱导单核细胞分化M1巨噬细胞,是促炎(90年和认为迁移能力较低91年]。研究从Binesh et al。90年]表明,M1的单核细胞的分化和偏振相关巨噬细胞可能是过度的NF -κB和镍镉。Anand先生et al。87年]指出oxLDL提供微环境中的氧化应激刺激上皮细胞过表达炎性细胞因子和NF -κB,这可能会进一步提高单核细胞/巨噬细胞的浸润如上所述[92年]。林等。93年)报道,oxLDL可以促进高机动组蛋白的分泌B1 (HMGB1)通过caveolin-1和NF -内皮细胞κB信号通路,从而进一步结合HMGB1受体和toll样受体4 (TLR4)位于巨噬细胞细胞表面,巨噬细胞参与招聘、渗透和M1型极化。根据王的研究,oxLDL可能影响巨噬细胞的迁移lectin-like ox-LDL receptor-1 (LOX-1),这个过程的差别是与对这些calpain-1 upregulation calpain-2,一家calcium-dependent蛋白酶参与细胞迁移。在LOX-1基因敲除小鼠,不良现象可以被观察到,斑块中巨噬细胞的积累显著减少。然而,潜在的机制仍不清楚。

4所示。生物力学与单核细胞迁移

重要的是要注意,单核细胞的粘附和迁移,早期动脉粥样硬化的起始步,是由粘附分子的表达及其配体如我们上面所讨论的,以及机械单核细胞和内皮细胞之间的相互作用。所以,单核细胞的生物力学性能影响因素和生物力学环境将影响最终的单核细胞迁移行为将在下一节中讨论。

4.1。外在因素影响单核细胞生物力学性能与移民有关

以下4.4.1。胆固醇

最近,一些研究表明,一些细胞因子单核细胞迁移的调控可能归因于其生物力学特性的变化。萨哈(94年)和他的同事修改使用甲基-单核细胞的细胞胆固醇β环糊精(MβCD)和MβCD-cholesterol复杂,研究了扩散行为的变化,趋化作用,单核细胞的迁移能力,和可变形性。他们发现单核细胞的迁移能力与胆固醇水平呈正相关,这可能归因于cholesterol-induced单核细胞生物力学属性的变更包括细胞可变形性和趋化性降低而增加细胞传播行为由胆固醇耗竭。后来,他们(95年)使用相同的方式来检查胆固醇和单核膜流动性之间的关系以及底层机制。他们证明了胆固醇浓缩导致1.7倍减少膜流动性和杨氏模量比未经处理的控制。这些现象可能与脂质筏中断和蛋白激酶C (PKC)的激活(96年,97年),进而导致f -肌动蛋白聚合,因此,改变细胞刚度(98年)和细胞扩散能力(99年,One hundred.),导致细胞可变形性的变化。然而,他们在一个扩展研究单核细胞生物力学性质的变化实际上是由于改变细胞膜的属性而不是重组细胞骨架的101年]。总的来说,这些研究表明,膜流动性增加由于胆固醇消耗可以降低非特异性粘附力,促进单核细胞粘附和迁移。

4.1.2。淀粉样蛋白-β肽(β)

除了胆固醇带来的影响,淀粉样蛋白-β肽(β)也可以改变内皮细胞的生物力学性质从而增强单核细胞迁移(102年- - - - - -104年]。Askarova et al。105年观察到f -肌动蛋白聚合在内皮细胞β寡聚物治疗,可以减少在latrunculin和洛伐他汀治疗。此外,结果从原子力显微镜(AFM)和定量免疫荧光显微镜(QIM)显示β治疗会增加内皮细胞的粘附能力和杨氏模量,同时减少膜系绳的力量形成( )和刚度。有趣的是,这些变化也可以通过latrunculin中断和洛伐他汀治疗。因此,它是合理的推测β可能在内皮细胞诱导应力纤维的形成,进而改变细胞的生物力学行为,影响单核细胞与单核细胞以及它们的交互,因此跨内皮迁移层。

4.1.3。脂多糖(LPS)

Ravetto et al。106年)培养的人早幼粒细胞白血病HL60细胞相比,参与细胞的力学性能与脂多糖(LPS)的治疗。他们发现,有限合伙人可以诱导增加这些单核细胞的弹性压缩模量到73 - 340%,同时减少25 - 88%的细胞的剪切模量。此外,f -肌动蛋白聚合和结构性重组也被观察到。总的来说,这些结果表明,有限合伙人可以改变单核细胞的生物力学特性,调节细胞骨架重组可能导致这促进细胞粘附和血球渗出LPS-induced炎症。

在所有,我们可以得出这样的结论:生化因素,如胆固醇、β,有限合伙人可以改变单核细胞和内皮细胞的生物力学特性,包括细胞可变形性,膜流动性,信息连接,和膜系绳的力量形成,影响f -肌动蛋白聚合和细胞骨架重组。这些生物力学性质变化最终影响单核细胞的粘附和迁移穿过内皮单层。

4.2。生物力学环境参与单核细胞/巨噬细胞粘附、迁移和保留

4.2.1。准备细胞外基质(ECM)刚度

除了本身的生物力学属性,机械环境也可以影响单核细胞粘附和迁移。研究从Adlerz et al。107年]表明基质弹性可以调节单核细胞和巨噬细胞在体外的行为。当培养基质模仿健康的动脉硬化(1 - 5 kPa)领域的巨噬细胞从一个球体略有增加,而增加大约八上培养时硬基质(280 kPa - 70 GPa)增强扩散和迁移率。此外,单核细胞/巨噬细胞培养上硬基质表达更多的附着力复合物有助于粘附过程(108年]。作为动脉粥样硬化斑块的刚度可以范围从1到250 kPa:脂质(1 kPa),细胞纤维化(10 kPa), hypocellular纤维化(60 kPa),弹性(80 kPa)钙化(250 kPa)的地区,我们推测,动脉粥样硬化进展使船硬进而促进单核细胞增殖和迁移。Kothapalli et al。109年)使用β-aminopropionitrile (BAPN)抗动脉硬化apoE零老鼠,发现动脉粥样硬化斑块中巨噬细胞的数量明显减少。

4.2.2。机械拉伸的静脉

相邻的机械拉伸静脉也可以调节单核细胞的激活。刘翔的团队(110年)移植nonengineered颈静脉到腹主动脉增加静脉拉应力,同时使用一个工程静脉移植物以相对较低的拉应力为控制。结果表明,激活单核细胞的数量增加nonengineered静脉而设计的;与此同时,ICAM-1集群也观察到。

4.2.3。血流剪切应力诱导

动脉粥样硬化倾向于发生在分支或与振荡(OSS)或低弯曲动脉壁剪切应力(LSS) [111年- - - - - -113年]。这atheroprone剪应力导致单核细胞粘附和迁移的规定可以被描述如下。一方面,这些atheroprone剪应力可以上调粘附分子的表达和激活(VCAM-1, ICAM-1, P-selection)和单核细胞化学引诱物蛋白质(MCP-1)内皮细胞(114年- - - - - -116年),这将促进单核细胞招聘和附着力117年- - - - - -119年]。另一方面,LSS或者OSS可以增加促炎介质如c反应蛋白的分泌,il - 6, GRO-a(或处于受控),和IP-10(或CXCL10)在动脉粥样硬化斑块120年,121年),这可能引起M1巨噬细胞极化通过增加RelA (NF - p65亚基的表达κB)和c-Jun n端激酶(122年)和激活炎症介质在动脉粥样硬化(123年]。此外,另一项研究表明,扭转剪切应力和LSS只能调节基因的表达,促进内皮细胞增殖,但扭转剪切应力可以诱导单核细胞粘附[124年]。

4.2.4。高血压

动脉粥样硬化,高血压是一个著名的风险因素和一些研究指出,血压也可能参与单核细胞/巨噬细胞行为的监管。随着压应力,它可以减少A类清道夫受体的表达(sra),动脉粥样硬化的重要脂蛋白受体(125年- - - - - -127年),通过诱导单核细胞SRA amplitude-dependent地转录和翻译(128年]。更重要的是,pressure-induced循环应变能增加ICAM-1的表达,增强单核细胞和内皮细胞之间的依恋129年,130年]。

应该注意的是,单核细胞和巨噬细胞对hypertension-related生物力学刺激高度敏感。只有微小的刺激能即早基因的上调表达,c-fos和c-jun等,但不是ets-1 [131年单核细胞[]和IEX-1基因132年]。更重要的是,单核细胞和巨噬细胞的变形可能上调PU.1[的表达131年),及其与c-jun交互中扮演重要角色的规定巨噬细胞分化[133年- - - - - -136年]。此外,hypertension-related机械应力可以调节基质金属蛋白酶(MMP)的分泌单核细胞,如金属蛋白酶- 1、MMP-3, TIMP-1,但不是MMP-9 [131年),以及MCP-1引发内皮细胞(132年,137年- - - - - -139年]。

它已经表明,他汀类药物对动脉粥样硬化疗法也可以降低血压(140年- - - - - -142年]。因此,我们可以推测,他汀类药物对动脉粥样硬化治疗的有效性可能部分归因于其压下降效果进而诱发积极的机械环境调节单核细胞/巨噬细胞的行为,维持稳定的斑块。

5。潜在的治疗方法针对斑块巨噬细胞

治疗策略,减少动脉粥样硬化斑块或招募巨噬细胞促进巨噬细胞凋亡,efferocytosis,或移民,提出了高效的动脉粥样硬化动物模型和一些临床实验。可能需要有选择地提供小干扰rna (siRNAs)或其他小分子通过使用纳米粒子或重组脂蛋白斑块。

5.1。治疗方法针对CCL2和CCR2

阻塞CCR2 /招聘CCL2-mediated单核细胞治疗方法包括使用siRNAs [143年],单克隆抗体、CCR2拮抗剂药物抑制(144年),和MCP-1抑制剂。

5.1.1。siRNAs

携带rna (siRNAs)被证明是有益的在心肌梗死治疗atherosclerosis-prone动物模型通过Leuschner et al。145年,146年]。他们报告说,政府的目标nanoparticle-encapsulated siRNA CCR2沉默降低体内炎症在自身免疫性心肌炎,与Lys6C减少有关^高单核细胞炎症部位和迁移的抑制骨髓粒细胞巨噬细胞祖细胞进入血液。

5.1.2中。单克隆抗体

几个单克隆抗体CCR2正在研制治疗心血管疾病由动脉粥样硬化引起的,一个著名的明星mln - 1202。一个对照临床研究执行测试mln - 1202对心血管疾病的治疗效果,在循环的高敏c反应蛋白水平,为建立生物标志物与冠状动脉疾病相关的炎症,进行评估(147年]。结果表明,CCR2堵塞mln - 1202确实降低了血清c反应蛋白。此外,血清CCL2水平增强,CCL2减少循环单核细胞的水平。这些现象可能归因于mln - 1202和CCR2的相互作用,抑制CCL2绑定,因此,受体介导间隙CCL2, CCL2水平调控的主要方式在人类中,被挡住了。在老鼠身上,CCR2拮抗剂也可以防止出口CCR2-sensitive从骨髓单核细胞。然而,这种现象的潜在机制仍不清楚。

5.1.3。拮抗剂:Propagermanium (PG)、tlk - 19705, GSK1344386B, PA508

药物propagermanium (PG) 3-oxygermylpropionic酸聚合物,在日本被称为慢性乙型肝炎的药物,虽然它也是CCR2拮抗剂。它已经表明,PG可以减少动脉粥样硬化在载脂蛋白E基因敲除小鼠通过抑制巨噬细胞浸润(148年]。应该提到,与抗体,PG有着独特CCR2敌对活动,因为它有选择性地抑制CCR2-mediated单核细胞迁移而不影响CCL2 / CCR2绑定或CCL2-stimulated Ca^{2 +}动员(149年]。

基于这种药物,Okamoto et al。149年)开发了一个小型但相似的分子,名叫tlk - 19705,这也是一种很有前途的药物治疗动脉粥样硬化。动物模型的结果确实表明,动脉粥样硬化病变的面积显著下降。此外,GSK1344386B作为另一个CCR2拮抗剂也显示的能力减少动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞内容选择性CCR2抑制(150年]。此外,CCL2突变PA508 CCL2竞争者,可以结合CCR2没有功能激活和,因此,减少CCL2-mediated炎症单核细胞招聘(151年]。

5.1.4。CCL2抗体

中和抗体被用来阻止CCL2在动物模型(152年),而他们却抑制巨噬细胞浸润带了一些潜在的副作用如新血管形成障碍和免疫系统功能受损。

,阻止单核细胞招聘通过CCR2在动脉粥样硬化进展似乎是一个有效的策略。然而,应注意仔细CCR2以来广泛表达于淋巴细胞,这意味着对单核细胞招聘抑制治疗策略可能同时带来副作用的免疫系统。此外,副作用,脱靶效应和附加影响其他受体时还应该考虑治疗方法(153年]。事实上,一些治疗可以有毒145年),例如,tak - 779,双CCR2和CCR5拮抗剂,显示抑制效应不仅在CCR2还CCL5 / CCR5。此外,时机也针对趋化因子受体可能也是一个问题。CCL2扮演着一个重要的角色在动脉粥样硬化的初始阶段,和堵塞CCL2 / CCR2初可以抑制单核细胞招聘,虽然不可避免地影响单核细胞的转化成M2稳定的巨噬细胞在以后的阶段,因此,可能会进一步影响动脉粥样硬化的回归(14]。

总结了针对上述治疗表2。

5.2。治疗方法针对CCR7和Semaphorin3A

在老鼠的最近的研究显示,低密度脂蛋白受体相关蛋白1消耗巨噬细胞加速动脉粥样硬化斑块的形成,由于增强细胞凋亡的细胞,减少efferocytosis,夸张的过渡炎症M1表型。然而,upregulation CCR7意外会加速动脉粥样硬化的回归在骨髓移植实验154年]。提出了几个因素影响CCR7表达的(156年]。已经证明,在ox-LDL-treated Raw264.7巨噬细胞,CCR7基因表达下调(45)mRNA和蛋白水平。此外,它已被观察到移植小鼠模型中血浆non-HDL水平下降,而HDL水平恢复(157年],伴随着减少血小板含量CD68(+)细胞(主要是巨噬细胞)产生增强的移民的巨噬细胞和诱导趋化因子受体CCR7。值得注意的是,他汀类药物也提出CCR7表达诱导体内,促进斑块回归通过移民CCR7-dependent CD68 +细胞的方式(155年]。此外,UNC5b Netrin-1一直的受体CCR7表达也显示与pcDNA3.1-UNC5b质粒治疗后下降,同时增加与siUNC5b治疗后(45]。

研究表明,当地的交付Semaphorin 3可以作为一种新的治疗选择预防支架内再狭窄,抑制体内血管损伤后新生内膜增生(158年]。这可能是解释其抑制平滑肌细胞迁移的能力。然而,在动脉粥样硬化发展其潜在的作用是等待被发现。

6。结论和未来的发展方向

根据“应对伤害”假说,招聘和迁移的单核细胞在动脉粥样硬化发展发挥重要的作用。已报告一些细胞因子/趋化因子参与调节单核细胞招聘像CCL2 / CCR2, CCL5 / CCR5和CX3CL1 / CX3CR1,这些细胞的出口从斑块像CCR7 / CCL19 / CCL21,和迁移阻塞Netrin-1和Semaphorin3A等。直到现在,这些细胞因子/趋化因子已经被充分研究过,像CCR2 / CCL2 CCR7,但一些刚刚开始为人所知,如Netrin-1和Semaphorin3A。更重要的是,在单核细胞招聘和迁移的过程,生物力学也参与其中。一方面,单核细胞本身的生物力学性能与膜流动性,可变形性,和刚度将受到一些外在或内在的影响因素,如胆固醇、淀粉样蛋白-β肽(β)和脂多糖(LPS)。另一方面,单核细胞位于生物力学环境,如细胞外基质的硬度,拉伸在邻近的静脉血液流剪切应力,和高血压,都参与单核细胞监管。不幸的是,当我们寻求治疗方法来鼓励巨噬细胞从既定的斑块出口,我们把我们的眼睛在细胞因子。寻求更多的可能因素将影响单核细胞的生物力学,发现其潜在的机制将有助于未来的研究。

数据可用性

没有数据被用来支持本研究。

附加分

关键信息。单核细胞的入口和出口,从斑块确定动脉粥样硬化的进展。

多种细胞因子和受体参与单核细胞招聘如CCL2 / CCR2, CCL5 / CCR5, CX3CL1 / CX3CR1,出口的巨噬细胞像CCR7 / CCL19 / CCL21斑块。一些神经指导分子如Netrin-1和Semaphorin 3 e还显示单核细胞迁移的抑制作用。

单核细胞的生物力学性能影响因素,如胆固醇、淀粉样蛋白-β肽(β)和脂多糖(LPS)和生物力学环境影响单核细胞迁移行为。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突,关于这篇文章的出版。

确认

这项工作由财政补贴支持中国的国家自然科学基金(31870940号,11772036,11872096,和11421202)和基础研究基金为中央大学。

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