三种类型的Striational抗体在重症肌无力

文摘

重症肌无力(MG)是由抗体反应主要是乙酰胆碱受体的突触后神经肌肉接点的网站。广泛的临床表现和相关特性允许分为亚型基于MG自身抗体的地位。Striational抗体与抗原表位反应的肌肉蛋白肌,阿诺定受体(RyR)和Kv1.4,经常发现在MG患者晚发性和胸腺瘤。Antititin anti-RyR抗体是由酶联免疫吸附试验和免疫印迹。最近,一个方法的检测anti-Kv1.4自身抗体已经成为可用的,涉及所有MG患者的12 - 15%。striational抗体的存在与MG组更严重的疾病。Anti-Kv1.4抗体是一个有用的标记潜在发展的致命的自身免疫性心肌炎和响应对钙调磷酸酶抑制剂。检测striational抗体提供了更具体的和有用的MG患者的临床资料。

1。介绍

收购重症肌无力(MG)瀑特异性自身免疫性疾病通常由antiacetylcholine受体(乙酰胆碱受体)或antimuscle-specific酪氨酸抗体较少的神经肌肉接头(1]。一些MG患者抗体绑定cross-striational模式骨骼和心脏肌肉组织部分。他们被称为“striational抗体。“这些自身抗体识别抗原表位在骨骼肌蛋白质包括肌球蛋白、肌动蛋白、辅肌动蛋白,和细丝蛋白(2- - - - - -5]。特别是,三种类型的striational抗体包括肌,阿诺定受体(RyR), Kv1.4已被许多研究人员调查。这三个striational抗体的检测可以提供更具体的临床信息和与MG患者的亚型有关。在本文中,我们描述这三种类型的striational抗体的特点。

2。分子结构

肌是一个巨大的蛋白质(3000 kD)在骨骼和心脏肌小节。百分之九十的肌质量是包含在一个重复的结构两种不同的100 -渣重复(6]。Anti-titin抗体在MG患者的血清首次被发现Aarli等人于1990年(7]。自身抗体肌现在由一个商业化酶联免疫吸附试验(ELISA)。肌的主要免疫原性区域叫做重症肌无力titin-30 (MGT-30)和位于附近的A / i带结(8- - - - - -10]。

RyR是一个位于肌浆网的钙释放通道。有两种形式的RyR骨骼(RyR1)和心脏(RyR2)。RyR是一个含有5035个氨基酸的蛋白质分子量为565 kD。它由4同源子单元,可以构建一个四聚物与中央通道(8]。Anti-RyR抗体在1992年首次被Mygland等人利用免疫印迹蛋白质的抗体的存在从兔骨骼肌肌浆网11]。虽然心脏和骨骼肌RyRs抗原性上不同,anti-RyR MG患者的抗体和受体的亚型(交叉反应12]。几个抗原表位和N -糖基RyR1序列的识别和应用ELISA抗原肽。

电压门控钾通道(VGKC)由四个跨膜α子单元,结合人类——或者heterotetramers。Kv1.4是一个α亚基分子量为73 kD主要分布在大脑、周围神经、骨骼和心脏肌肉。Anti-Kv1.4抗体由我们集团在2005年首次被发现使用蛋白质免疫沉淀反应试验使用³⁵S-labeled横纹肌肉瘤(RD)细胞提取13]。我们不能检测anti-Kv1.4抗体通过免疫印迹或ELISA使用Kv1.4重组蛋白质。这一发现表明,构象表位检测anti-Kv1.4抗体可能是必要的。

3所示。抗体检测

毫克可以分为多个亚型根据自身抗体概要文件(1,8]。Striational抗体主要只在MG患者的血清检测,但不健康或患病的控制。Striational很少发现乙酰胆碱受体抗体antibody-negative毫克。striational抗体的血清阳性检查数量是不同的。一般来说,anti-titin抗体检测在20 - 40%的MG患者,anti-RyR 13 - 38%, anti-Kv1.4在12 - 15%8,14- - - - - -19]。众所周知,striational抗体与晚毫克组相关联。MG患者的发病年龄是大anti-titin抗体和最小的那些anti-Kv1.4抗体(8,14- - - - - -19]。很可能striational抗体的性别比例几乎相等。

Anti-titin抗体与older-onset MG密切相关,60 - 80%的MG患者在疾病发病年龄超过60年Anti-titin抗体(8,14- - - - - -17,19]。我们最近的研究表明,32%的迟发性的MG病例无胸腺瘤时anti-titin抗体阳性截止年龄早和晚发性MG之间被定义为50年(20.,21]。此外,可以有两个或三个striational抗体在单个MG病人。当我们测量anti-AChR、anti-titin anti-Kv1.4抗体在209年,日本MG病人,我们发现8 MG患者所有三个自身抗体阳性(19]。

迄今为止,anti-titin和anti-RyR抗体检测在许多MG病人在美国,欧洲和亚洲国家。自共同特征的MG患者anti-titin和anti-RyR抗体已经被描述,临床图片可能是常见的在不同的民族和免疫遗传的背景。另一方面,由于anti-Kv1.4抗体研究只在日本,进一步检查高加索MG患者是必要的。

4所示。免疫发病机理

没有证据表明striational抗体能导致骨骼肌结构变化(8]。然而,striational抗体可能表明存在病理过程,除了乙酰胆碱受体抗体介入NMJ传输缺陷,影响病人的肌肉细胞的功能。

一些免疫学证据包括补体激活striational抗体和T细胞增殖反应MGT-30已报告(22- - - - - -24];然而,这些结果并不证明任何致病作用的存在在MG striational抗体。MG患者的肌小节抗体的存在与肌肌病的证据(25]。Anti-titin抗体与白种人的MG患者的HLA DR7 [8,15,21]。DR3、DR7在白人反对对MG表型的影响。DR3有积极与早发性MG和迟发性的MG负关联,相反,DR7协会(1]。在日本人口DR3、DR7是非常罕见的。相比之下,DR9和DR2日本MG患者也有类似的协会的DR3、DR7分别在高加索患者(20.]。

Anti-RyR抗体引起RyR函数的变构抑制体外抑制Ca^{2 +}从肌浆网(26]。一些MG患者已被证明有兴奋收缩受损(英汉)耦合除了神经肌肉传递失败(27,28]。英汉耦合的机制是密切相关的RyR函数,和anti-RyR抗体可能会影响肌肉收缩。在这方面,一个27岁的MG患者anti-RyR抗体阳性,但不是anti-AChR,被证实是英汉耦合(受损29日]。除了anti-RyR抗体,抗体dihydropyridine受体或瞬时受体电位规范类型3,功能与RyR1 Ca^{2 +}释放,也发现在MG患者(30.,31日]。

另一方面,antineuronal VGKC抗体主要是不同于anti-Kv1.4抗体(肌肉VGKC)。自身抗体对神经元VGKC与收购neuromyotonia有关,莫氏综合症,和自身免疫性脑炎nonparaneoplastic边缘。这些疾病患者的血清主要目标Kv1α子单元:Kv1.1 Kv1.2或Kv1.6。这些亚基的表达形式Kv渠道大脑和肌肉之间的不同。最近,临床表现与神经VGKC自身免疫相关的神经系统表现一直在扩大(32]。然而,富亮氨酸,glioma-inactive蛋白质1被认定为小说自身抗原在边缘脑炎以前归因于神经VGKC [33]。

5。Thymoma-Associated毫克

大多数thymoma-associated MG患者(T-MG)展示抗体剖面与广泛striational抗体反应(1,8]。胸腺瘤的存在被认为MG的预后恶化,这些患者的症状通常是严重和不显著提高胸腺切除术(34]。260毫克的病人在我们的机构中,62名(24%)胸腺瘤。thymomatous MG病人的发病年龄是47±12年(19]。球参与和肌无力的危机更常见于T-MG比那些没有胸腺瘤患者。

的频率striational T-MG患者的抗体一般高。许多报告表明anti-titin抗体检测在T-MG 49 - 95%,与anti-RyR发现在70 - 80%的病例和anti-Kv1.4在40 - 70%的病例7,8,11- - - - - -20.]。高频率的striational抗体T-MG导致严重的MG症状。肌和RyR抗原表位已确定在胸腺瘤组织(35- - - - - -38]。此外,我们还证实,Kv1.4信使rna检测胸腺瘤组织(13]。人们普遍认为,对自身抗原的异常免疫t细胞是由胸腺瘤内的病原微环境(1,8]。免疫球蛋白striational自身抗体克隆胸腺B细胞产生的肌小节也建立了从T-MG患者39]。此外,c端区域的自身抗体RyR1 T-MG经常发现,可能导致肌肉功能障碍通过Ca的障碍^{2 +}释放(40]。Anti-RyR抗体被发现在自发的胸腺瘤模型大鼠(41]。临床上,striational抗体的存在的前纵隔和计算机断层扫描显示一个类似的MG患者的胸腺瘤的敏感性。肌和RyR抗体在一个年轻的MG患者强烈建议的胸腺瘤(8]。

6。临床表现

striational抗体的存在与MG组更严重的疾病。许多研究清楚地表明,疾病往往是更严重的MG患者发现每个striational抗体阳性比发现负(8,13,17,18,42- - - - - -44]。当疾病严重程度不同striational抗体相比,MG患者anti-Kv1.4抗体出现更严重的症状比anti-titin抗体(19]。同样,它也称MG患者anti-RyR抗体有更严重的表现比那些anti-titin抗体(18]。在anti-Kv1.4-positive患者中,球参与和肌无力的危机的频率分别为73%和31%,分别为(19]。此外,患者anti-RyR抗体有高的球,呼吸,和颈部参与在MG发病(18]。

另一个引人注目的发现是striational抗体和肌炎之间的关系和/或cardiomyositis相伴与MG (45,46]。谷蛋白心肌炎和/或肌炎患者在几毫克,尤其是thymoma-associated毫克。炎性肌病不仅导致肌肉无力的恶化,但也最严重的并发症在MG患者的课程。最近因为MG本身的死亡率显著下降,心脏介入MG病人可能是致命的。众所周知,心肌炎是伴随着thymoma-associated毫克,称为“Herzmyathenie”[46,47]。在这方面,Evoli等人报道,7 50 T-MG病例遭受突然死亡(34]。他们推测,这些例心肌炎的影响,虽然尸体解剖研究没有执行。

我们在5日本金融机构的调查显示,924 MG患者中,8例(0.9%)有炎性肌病(46]。毫克的发病年龄为55.3±10.3年。所有患者表现出严重的症状与球参与伴有肌无力的危机在侵袭性胸腺瘤合并5和4。心肌炎发现3例,肌炎6。心肌炎、发展13 - 211个月MG发病后,心力衰竭和心律失常的特点。骨骼肌的组织学结果显示CD8 +淋巴细胞浸润。七个病人至少有三种striational自身抗体。免疫调节治疗需要在所有患者有效的MG和炎性肌病,除了一个尸检的情况。

我们还证实,一些MG患者anti-Kv1.4抗体有患致命的心律失常,包括室性心动过速,病窦综合征,并完成心房心室块(图1)[48,49]。我们强调,特别要注意MG患者anti-Kv1.4抗体。虽然在心脏肌肉和各种Kv渠道表达了与电生理功能、自身抗体之间的关系Kv渠道和心律失常是没有完全阐明50]。我们正在调查Kv1.4心脏介入的自身免疫的机制。

7所示。治疗和管理

自MG患者striational抗体有严重症状,他们通常需要强有力的免疫抑制治疗。为了避免糖皮质激素的许多严重的副作用,我们更喜欢使用一个低或中等剂量的强的松和其他免疫抑制剂。在日本,两个钙调磷酸酶抑制剂(cni)、环孢霉素和他克莫司,被广泛使用,因为它们是正式批准为毫克药物治疗在日本在国民健康保险制度下。因为他克莫司作为增强剂RyR-related Ca^{2 +}从肌浆网发布,anti-RyR抗体与早期的他克莫司(药理作用40]。评估因素与响应相关参股了MG,我们回顾性分析了6个月的效果有限公司62 MG患者(51]。患者达到分数≥3分减少量化毫克或减少≥25%的每日剂量的强的松被视为反应有限公司。Anti-Kv1.4抗体被证明是与应答器有限公司。

MG患者的长期预后striational抗体尚未完全阐明。免疫疗法的副作用包括感染、糖尿病、中风、缺血性心脏病和癌症死亡率也可能是更重要的因素与MG比MG本身有关。striational抗体的检测可能是潜在有用的计划治疗策略。在T-MG anti-RyR抗体的存在,肌/ RyR nonthymoma MG表示预后不佳(43]。然而,一些迟发性的MG患者anti-titin抗体是局限于眼部反应长时间。进一步的研究是必要的证明之间的关联striational抗体和MG的长期预后。

8。结论

我们回顾了三种类型的特点striational抗体(表1)。虽然已经过去20年anti-titin抗体MG病人的发现,striational抗体的检测不是例行测试所有神经的临床管理。最近,出现了多种治疗MG,包括利妥昔单抗和抗原apheresis而其他疗法在MG(等待澄清效果及其作用1]。毫克的治疗应根据临床表现或亚型,个性化,需要综合评估患者的功能障碍和MG的影响他或她的日常生活。striational抗体的检测可以提供有用的信息分类和MG病人的管理。

确认

本文是由日本教育部的资助,科学,体育,和文化(没有。23591255)和神经免疫疾病研究委员会授予日本卫生部、劳动和福利。

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