三种EGFR翻译后调节因子MDGI、MIG6和EIG121在浸润性乳腺癌中的表达改变

摘要

表皮生长因子受体（EGFR）信号传导与在浸润性乳腺癌（中型散装容器）特别是在三阴癌（TNC）受体激活和失活之间的紧密平衡高度调控的过程。使用抗EGFR治疗的临床试验实际上虽然没有活化的改变（突变，扩增，或重排）的执行EGFR已被明确认识，以便确定新的有针对性的模式。我们探索了乳腺来源的生长抑制剂(MDGI)、雌激素诱导的基因121 (EIG121)和丝裂原诱导的基因6 (MIG6)，三种涉及EGFR时空调控通路的翻译后EGFR转运分子。我们量化MDGI，EIG121和MIG6实时定量RT-PCR检测440例ibc的mRNA水平，免疫组化检测88例ibc的蛋白水平。RT-PCR结果显示，在IBCs中，MDGI，MIG6和EIG121mRNA主要低表达(25.7%，45.0%，16.1%)，尤其是在TNC亚型中EIG121(60.3%)。我们还观察到的mRNA过表达MDGI和EIG121分别占12.7%和22.3%。这些改变的mRNA表达在蛋白水平被证实。这三个基因的表达模式与几个经典病理和临床参数之间存在一定的联系。只有EIG121被发现有预后意义（ )。这三个主要EGFR翻译后负调节的表达改变可能造成在中型散装容器的异常EGFR介导的致癌信号传导途径。MDGI，MIG6和EIG121表达状态还可以是靶向EGFR治疗的潜在有用的生物标记（敏感性或抗性）。

一。介绍

表皮生长因子受体(EGFR)是ErbB受体酪氨酸激酶(RTK)家族的创始成员。RTKs包含胞外配体结合结构域、跨膜结构域和胞内酪氨酸激酶结构域，通过细胞外配体结合介导细胞信号转导。RTKs的EGFR家族包括4个成员:EGFR/ErbB-1/HER-1、ErbB-2/HER-2/neu、ErbB-3/HER-3和ErbB-4/HER-4 [1-3]。结合配体后，EGFR家族蛋白通过受体同型二聚或异型二聚进行二聚，随后诱导酪氨酸激酶活性。活化的EGFR家族受体触发许多下游信号通路，如磷脂酰肌醇-3激酶(PI3K)、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、转录信号转换器和活化剂(STAT)、磷脂酶C (PLC)以及钙通道的调节。这些下游信号活动在形态形成、稳态和伤口愈合中控制增殖、流动性和分化。EGFR敲除动物的胚胎致死性和EGFR配体敲除动物的组织缺陷证明了EGFR在这些生理事件中的关键作用[4，五]. 许多癌，包括影响肺、结肠和肾脏的癌，其特征是过表达和/或基因改变，激活了EGFR[6-8]。EGFR信号激活与细胞毒性药物、激素和抗EGFR治疗的耐药性有关，是不良预后的一个指标。在IBCs特别是TNC亚型中，尽管没有明确发现活化的改变，包括EGFR突变、扩增或重排列，但使用抗EGFR疗法的临床试验实际上已经进行。此外，在IBCs中EGFR的表达水平并没有被证明与癌症反应性相关，最近的数据表明EGFRmRNA并不像之前报道的那样经常过表达，但与正常组织相比却以低表达为主[9]。因此，EGFR功能的完整了解了癌症生物学中的重要意义。此外，管理机制和对EGFR抑制剂的敏感性/抗性的分子基础的鉴定将有助于建立靶向疗法合理的基础。

EGFR信号转导是一个高度调控的过程，在受体的激活和失活之间有着紧密的平衡。然而，这个过程比最初看起来要复杂得多，因为最近发现的调节EGFR信号的各种机制。许多分子机制典型地影响EGFR信号传导，包括配体浓度、受体密度、激活受体的持续时间以及EGFR与下游效应器的距离。其中，内吞途径是EGFR的一个重要时空调节因子[10]。为了减少在短时间内特定的细胞膜蛋白质的水平，细胞内化从通过内吞作用的细胞表面蛋白质，并在溶酶体区室降解它。现在普遍认为，“内吞矩阵”是信令，管理在空间和时间信号分辨率的主组织者。因此，内吞作用影响，范围从增殖到细胞运动性关键细胞功能。最近的数据表明，癌症可能与亚细胞蛋白质定位，贩运和条块[变更11]。至少有三个机制已经提出来解释如何贩卖内吞途径放松管制可能有助于恶性转化，包括受体去磷酸化，从细胞表面去除受体和靶向配体 - 受体复合物降解。为了探索在中型散装容器内吞途径，我们分析了在EGFR封存（乳房源性生长抑制因子（MDGI），也称为FABP3），EGFR内溶酶体降解牵连三大EGFR贩卖分子（雌激素诱导的基因-121（EIG121），也称为KIAA1324）和EGFR抑制/去磷酸化（有丝分裂原诱导的基因-6（MIG6），也称为ERRFI1）。

本研究的目的是通过定量研究来确定新的治疗IBC的靶向模式MDGI，EIG121和MIG6mRNA水平在患者已知的临床和病理状态和长期结果的一系列440个中型散装容器。我们在一系列的88个中型散装容器还分析MDGI，EIG121和MIG6在蛋白水平。

2.材料和方法

2.1。病人和样品

我们获得了从1978年到2008年在法国圣克劳德的勒内胡格宁医院居里研究所治疗的440名患者的肿瘤样本。所有在2007年以前进入我们机构的患者均被告知其肿瘤样本可能用于科学目的，并有机会拒绝。自2007年起，进入本机构的患者均通过签署知情同意书进行批准。含有超过70%肿瘤细胞的肿瘤样本被认为适合分析。手术后立即将肿瘤样本放入液氮中直至RNA提取。符合以下标准:原发性单侧非转移性乳腺癌;完整的临床、组织学和生物学信息;术前无放疗、化疗;并在我们的研究所完成随访。患者每3个月进行一次体检，持续2年，然后每年进行一次。 Mammograms were performed annually. Median follow-up was 8.9 years (range 6 months to 29 years).

10例乳腺癌患者的正常乳腺组织与接受乳房美容手术的女性的正常乳腺组织相邻，作为正常RNA的来源。

组织学类型和积极的腋窝淋巴结数目均在手术时确立。中型散装容器是根据Scarff，Bloom以及理查德森（SBR）histopronostic系统评分。激素受体（HR）雌激素和孕激素受体（ER和PR）进行常规分析，在使用配位体结合测定冷冻肿瘤诊断的时间，直到1988年，酶免疫测定（ER-EIA单克隆，PGR-EIA单克隆，Abbott实验室，雅培公园，IL）1988和2000，然后在石蜡切片上免疫之间。酪氨酸激酶受体HER2状态进行常规免疫组化法（通过的2+案件FISH确认）进行分析。在这项研究中，肿瘤亚型状态，通过RT-PCR对冷冻样品[确认12，13]。根据HR (ER和PR)和HER2状况， ）再分为4个亚型:亚型1 (HR+ (ER+ or/和PR+)和HER2+) ( );亚型2（HR+（ER+和/或PR+）和HER-）( );亚型3 (HR- (ER-和PR-)和HER2+) ( );和亚型4对应于TNC亚型（ER-，PR-和HER2-）（ )。

2.2。RNA提取

如前所述，使用酸-酚胍从乳腺组织样本中提取总RNA [14]。琼脂糖凝胶电泳，溴化乙锭染色，并在紫外光下观察18S和28S RNA条带。

2.3。实时rt - pcr

量化值获得的周期数(Ct值)的荧光信号与指数增长增加PCR产品开始激光探测器探测到的ABI棱镜7900序列检测系统(优秀的应用生物系统公司,培育城市,CA),使用PE生物系统分析软件根据制造商的手册。每个反应混合物中添加的总RNA的精确量(基于光密度)及其质量(即两者都很难评估。因此，抄本待定基因（GenBank登录NM_003194）编码TATA盒结合蛋白（DNA结合蛋白复合物TFIID的成分）也被量化为内源RNA对照。每个样品标准化的基础上，其待定内容。待定被选择作为内源性控制，因为其转录本的中度流行和已知待定反假基因(反假基因导致污染基因组DNA的共放大，从而干扰RT-PCR，尽管在不同的外显子中使用了引物)[13]。结果,表示为 -fold差异的目的基因表达相对待定基因和被称为“N目标”确定为 ，ΔCt值的样本被减去的平均Ct值确定目标基因的平均Ct值吗待定基因。在这些mRNA和蛋白质序列中，我们已经分析了EGFR的表达[9]。MDGI，EIG121和MIG6mRNA表达归一化到管家基因待定（其编码TATA盒结合蛋白），并在10个正常乳腺组织中值相对表达水平是由于值1。MDGI，EIG121和MIG610例正常乳腺组织的mRNA表达水平为0.6～1.6。如先前的研究报告所述，阈值2被认为在乳腺癌组织中过度表达且小于等于0.5表达[9，15，16]。cDNA合成和PCR的条件进行了如先前所述[13]。

2.4。免疫组织化学

首次诊断时获得的福尔马林固定和石蜡包埋的组织块均取自病理科档案。部分3μ在厚度米切成与正常乳腺组织和中型散装容器的石蜡包埋的组织块切片机。组织切片脱蜡并通过一系列二甲苯和乙醇洗涤的再水化。免疫组织化学测定法中的一系列88个中型散货执行：亚型1（HR +（ER +和/或PR +）和HER2 +）（ );亚型2（HR+（ER+和/或PR+）和HER-）( );亚型3 (HR- (ER-和PR-)和HER2+) ( );和亚型4（ER-，PR-和HER2-）（ ）使用抗体的面板对EIG121（多克隆抗EIG121，稀释1/300，Novus公司生物制品™）;MDGI（多克隆抗MDGI，稀释1/50，春生物科技™）;和MIG6（多克隆抗ERRFI1，稀释1/50，Proteintech™）。阳性IHC反应定义为EIG121，MDGI，和一个MIG6细胞质染色。

根据制造厂数据表，使用正常的子宫内膜组织，结肠腺癌，和用于EIG121，MDGI和MIG6扁桃体炎组织，分别进行免疫组织化学阳性对照。在乳房组织中，我们使用终端ductulolobular单元（TDLU）作为内部阳性对照，我们证实了抗原修复被利用正确地，所有试剂混合并应用适当，抗体稀释液和染色的方法是正确的，并且孵育时间和温度是最佳的。我们还进行两个负试剂和内部阴性对照，以确保三种抗体的特异性和灵敏性，并且当初级抗体从协议除去排除附加的或非特异性染色。

在我们的系列，蛋白IHC强度评分（IHC分数0至3）是由肿瘤细胞进行比较来TDLU的正常上皮细胞归因。

2.5。统计分析

以目的基因(mRNA和蛋白)表达水平的中位数和范围来表征其分布。采用非参数检验，即卡方检验(2个定性参数之间的关系)和Spearman秩相关检验(2个定量参数之间的关系)，确定不同靶基因mRNA水平与临床参数之间的关系。差异在置信水平大于95%时被认为是显著的( )。

无转移的存活（MFS）被确定为初始诊断和第一转移的检测之间的时间间隔。生存分布采用Kaplan-Meier法估算，和存活率之间的显着差异是与数秩检验确定。

3.结果

结果通过RT-PCR（图获得1)表明,MIG6主要表达不足在我们的乳腺肿瘤系列（表达不足45.0％，过度表达5.5％;中值mRNA水平，0.53;范围，0.00-5.93），更特别是在HR + / HER2-亚型（51.2％）。观察到两个其他基因的过度表达两者与低表达：MDGI(低表达25.7%，高表达12.7%;mRNA中位水平，0.76;范围内,0.14 - -26.84)EIG121(低表达16.1%，高表达22.3%;mRNA中位水平，1.19;范围内,0.00 - -15.73)。MDGI和EIG121主要在两种HR+亚型中过表达。跨国公司表现出的高频EIG121低表达（60.3％）。表1也显示mRNA水平EGFR先前分析在相同系列的440个中型散货[9]。EGFRmRNA的表达不足，相对于正常乳腺组织中型散装容器（HR + / HER2 +：88.0％; HR + / HER2-：91.5％; HR-/ HER2 +：69.6％;和HR-/ HER2-：63.5％）。EGFR只有6.3%的三阴性(HR-/HER2-)肿瘤中mRNA过表达，而在其他3种亚型中几乎没有过表达(见表)1)。

通过免疫组化检测，在被检测的IBCs中，MDGI、MIG6和EIG121在蛋白水平上被证实表达改变( ）在不同的亚型中。在我们的88例IBCs中，3种抑制剂的蛋白低表达(IHC评分0)分别在19.4% (MDGI)、43.2% (MIG6)和19.4% (EIG121)中被鉴定。有趣的是，我们可以证实，在TNC亚型的IBCs中，EIG121低表达的比例为61.1%，而在HR+/HER2- IBCs中，MIG6低表达的比例为55.3%(表)2和图2和3). 这些在mRNA和蛋白质水平上获得的类似结果表明，这3个基因的调控主要是转录的。

来测试之间的关系EGFR，MDGI，MIG6和EIG121在440个IBCs系列中，我们对连续变量使用Spearman秩相关检验(补充表)1S） 只有微弱的正相关( ， ）之间EGFR和MDGImRNA水平，反映了这四个基因之间非常独立的相互作用。

我们试图之间的联系MDGI，MIG6和EIG121定性mRNA状态和标准的临床、病理和生物学因素。在IBCs中，PIK3CA状态的测定对IBCs的诊断、预后、耐药预测及临床诊断具有重要意义。PIK3CA突变在HR+乳腺癌中尤其常见，并通过活化AKT、避免凋亡和促进侵袭而成为致癌的有力驱动因素。PIK3CA在早期IBCs中，体细胞突变与较好的临床结果相关，并与紫杉醇、曲妥珠单抗和内分泌治疗的耐药性有关[17]。在我们的系列研究中，我们观察到EIG121转录和PIK3CA突变状态( ）(补充表2S-4S，分别地）。MDGImRNA水平高度与淋巴结状态（补充表相关联2S）。MIG6mRNA水平与淋巴结状态、ER状态和分子亚型显著相关(补充表)3S）。EIG121的mRNA水平显着与SBR组织学分级，淋巴结状态，ER和PR状态，分子亚型，以及相关联的PIK3CA突变状态（补充表4S）。一个简单的解释的高mRNA水平的观察到的正相关EIG121和PIK3CA突变的高mRNA水平EIG121也与雌激素受体阳性肿瘤有关已知雌激素受体阳性肿瘤中PIK3CA突变[16]。

最后，我们使用对数秩检验来确定无转移生存期(MFS)和肿瘤之间的关系MDGI，MIG6和EIG121基因mRNA水平。下调、正常和上调患者MFS的差异EIG121表达有统计学意义( ）（数字4). 预后最差的病人EIG121表达不足(5年RFS 56.9% (50.9-62.9);15年RFS占45.3%(38.6-52.1)，而预后最好的患者有显著性差异EIG121过表达（5年RFS 85.4％（81.8-89.0）; 15年MFS 68.8％（63.5-74.9））。第三个亚组与正常EIG121表达有一个中间结果（5年MFS 73.4％（70.7-76.1）; 15年MFS 57.1％（53.8-60.5））。MFS没有被其他两个基因的表达情况的影响，MDGI和MIG6。

4.讨论

在过去的25年中，场已经从观看的内吞作用的严格配体受体的负调节进化/复杂到现在欣赏它的复杂性在积极和消极调节受体效应器通讯[11]。除了引发下游信号传导途径的活化，EGF也结合导致配体 - 受体复合物经由网格蛋白或较不频繁地小窝或各种小分子量GTP结合蛋白（ARF6，RhoA的，和Cdc42）内化。配体化的EGFR单体沿着质膜二聚并移位，直到与胞内表面富含网格蛋白的膜结构域结合。这个结构域内陷形成一个包被网格蛋白的凹穴，凹穴夹紧形成包被网格蛋白的小泡。网格蛋白是从该初级囊泡棚以产生中间囊泡与保险丝和提供EGF / EGFR复合到初级内体（图五)。配体/受体复杂然后准备最终细胞命运:(i)早期内体成熟晚期内体和交付货物到溶酶体,(2)回收内体捏早期内体和配体和受体循环回到质膜,或(3)内体形式给其他受体胞内细胞器(线粒体和细胞核通过trans-Golgi网络和内质网)(18]。

每一种内吞途径对EGFR信号传导都有非常不同的结果。由于受体降解，流向溶酶体的交通导致信号减弱。再循环回质膜允许EGFR再刺激细胞外配体。EGFR通过高尔基体和内质网转运到细胞核，使EGFR作为转录调节因子参与细胞增殖、肿瘤进展、DNA修复以及化疗和放射抵抗[19]。此外，最近的数据表明，内吞途径对于适当的配体-受体复合物的空间定位，以激活下游效应子是至关重要的。抑制EGFR内吞作用会降低对MAPK和PI3K的信号传导效率和诱导细胞凋亡。此外，维持质膜上的EGFR活性，可以增强EGFR的磷酸化和DNA合成。因此，这个转运内膜系统不仅通过控制分类事件，如循环和运输到溶酶体室进行配体/受体降解，而且通过招募信号复合物的下游效应物，来决定信号反应的强度和持续时间。

我们以前的研究表明，与正常乳腺组织相比，肠易激综合征患者的EGFR在mRNA和蛋白质水平上均明显表达不足，而在TNC亚型中则有部分过度表达[9，确认一些数据[20]。在本研究中，为了进一步探究内吞网络对EGFR时空调控的影响，我们选择并分析了涉及EGFR隔离、降解和抑制的3个分子(即:MDGI，MIG6和EIG121）在从患者的已知临床，病理学和生物一系列440个单方面中型散装容器（包括PIK3CA突变和EGFR表达)状态和长期结果。

MDGI(also known as FABP3) is a small 15 kDa protein that belongs to the family of fatty acid-binding proteins (FABPs). This cytosolic molecule plays a role in differentiation of epithelial cells [21，22]。该MDGI基因通过在人乳腺癌细胞系，并且在一些原发性乳腺癌甲基化沉默，这提示肿瘤抑制的作用[23]。在乳腺癌细胞系中，MDGI起着EGFR亚细胞重定位中起重要作用进入细胞内池，其中所述受体是活性但在呈现抗EGFR抗体治疗低效[隔间3]。MDGI与整合素亚基相互作用，抑制整合素活性和细胞迁移和侵袭[24]. 在我们的系列中，我们记录了MDGI低表达在中型散装容器（通过RT-PCR和19.4％，通过IHC 25.7％），更特别是在TNC亚型（通过RT-PCR和27.7％，通过IHC 33.3％）。然而，我们也观察到的mRNAMDGI过表达在中型散装容器（在mRNA水平上为12.7％和在蛋白质水平13.6％）。MDGI当使用EGFR抗体时，诱导EGFR在细胞内积聚的过度表达可能是一种潜在的新的耐药分子机制。

MIG6(也称为RALT)是一种胞质蛋白，其中心位置的ErbB结合区(EBR)允许特异性结合ErbB受体家族成员，包括ERBB2/HER2 [25]。MIG6人类染色体1p36上的基因图谱，该地区的一个最经常在人类肿瘤基因组改变[目标26]。穿过其EBR以无活性变构构型（I）催化抑制MIG6禁止显示EGFR受体信号传导，（ii）通过RALT内吞域受体下调（RED）与内吞蛋白AP2和intersectins相互作用，（ⅲ）网格蛋白介导的内吞作用（CME）到晚期内涵体和通过其结合至SNARE蛋白突触8（STX8），和（iv）EGFR信号传导的下游抑制，包括的ERKs和AKT的活化以及细胞增殖和细胞迁移率的排序27-37]。MIG6具有重要的抑制功能，因为基因敲除小鼠是高度敏感的癌症的形成和MIG6表达在多种癌细胞[丢失27]. 此外，MIG6是EGFR诱导的反馈抑制剂（IFIs）之一。IFIs是近年来发现的一种重要的调节因子，可降低细胞表面的EGFR活性和表达。IFIs实际上被认为是EGFR有丝分裂信号的抑癌和守门人，是EGFR驱动的肿瘤发生的拮抗剂[34]。

在乳腺，导管形态既包括上皮细胞自主的，微环境，和旁分泌因子。在乳腺的发育最近的研究ERRFI1无小鼠显示，在EGF剥夺前，用特异性ErbB抑制剂AG825 (ErbB2)、吉非替尼(EGFR)或拉帕替尼(EGFR和ErbB2)治疗乳腺上皮细胞不能挽救EGF独立生存ERRFI1（编码MIG6)细胞三十]。MIG6在乳腺形态形成中也有p73依赖的促凋亡作用[31]。从而，MIG6调节乳腺上皮独立于其作为ErbB受体的负调节作用的细胞死亡。MIG6也已经涉及在复制衰老，和MIG6或药理学驱动EGFR抑制促进HPV-16感染宫颈上皮细胞的衰老[38]。这些结果表明，MIG6可以通过生长抑制、凋亡和衰老诱导等方式对细胞稳态产生不同程度的影响[38-41]。最近的一项研究证实，肺癌干细胞表达成反比EGFR和MIG6基因[42]。在子宫内膜癌，MIG6起着通过ERK2磷酸化的抑制促进上皮细胞凋亡的肿瘤抑制的作用[33]. 此外，MIG6调控上皮-间质转换相关激酶开关并介导EGFR的降低[35]。

在本研究中，我们发现，MIG6IBCs高表达低表达(RT-PCR为45%，IHC为43.2%)。MIG6低表达与淋巴结和ER阳性相关联。据我们所知，这是表达的频率和模式的一次描述MIG6在一个很大的IBC面板中。MIG6/EGFR比值可作为预测乳腺癌TKI反应的新生物标志物。

EIG121最初发现过表达在雌激素依赖性子宫内膜癌细胞系，从而导致细胞生长抑制和凋亡。最近的数据已经确定EIG121与质膜和高尔基体反面/晚期胞内体 - 溶酶体车厢增强长寿命蛋白质的溶酶体降解[相关的跨膜蛋白43]。此外，通过将EGFR与自噬体标记微管相关蛋白光链-3 (LC3)连接，EIG121可能在营养剥夺和暴露于细胞毒性化疗药物后的自噬中发挥重要作用。在自噬过程中，EIG121和LC3转运到相同的自噬小泡中，并通过溶酶体机制降解。之前的机制研究显示，EIG121位于内体-溶酶体间的晚期，并调节自噬，这是一种细胞在营养不足或化疗压力下激活的生存机制。研究表明，EIG121对暴露于血清饥饿和紫杉烷化疗的细胞具有抗凋亡诱导的保护作用[44]。IBCs,EIG121过度表达预示着生存率的提高，与目前的研究一致（图1). 我们的结果还显示EIG121低表达在TNC亚型（通过RT-PCR 60.3％和61.1％通过IHC），其通常具有不良预后。EIG121低表达也与SBR组织学分级III和ER和PR阴性有关。

总之，我们对EGFR和中型散装容器体途径目前的结果表明三个胞吞途径调节MDGI，EIG121和MIG6，分别在EGFR内化，降解和诱导抑制牵连的频繁改变表达。这些结果强调了在EGFR调控翻译后贩卖分子日益增加的重要性，并强调国际金融机构EGFR的新兴角色EGFR导致肿瘤发生的拮抗剂。这三个EGFR翻译后调节器的改变的表达可能是足够放开抑制和导致EGFR信号传导的缺乏终止内溶酶体降解。此外，在自体吞噬和MIG6的EIG121含义在凋亡和衰老可能创建在中型散装容器的异常EGFR介导的致癌信号传导途径，而不管表达的EGFR水平的。

总之，这些数据表明EGFR翻译后调节器表达的复杂模式，并建议MDGI，MIG6和EIG121表达规约然后可代表有用的生物标记，特别是在三阴性浸润性乳腺癌。在这三种分子，EIG121表达与MFS显著相关，因此可以作为egfr靶向治疗的相关生物标志物。

数据可用性

用来支持这项研究的结果的数据是可用的，请相应的作者。

的利益冲突

两位作者声明，他们没有相互竞争的利益。

致谢

这个手稿的结果从迪迪埃Meseure博士的论文所用的样品。这项工作得到了支持的科米特départementalDES上塞纳省德拉法甲国立驳癌症中心和协会倒拉RECHERCHE ENcancérologie德圣云（ARCS）。我们也感谢居里研究所，刘若英HUGUENIN医院的工作人员在标本采集和病人护理援助。

补充材料

补充1。表1S：之间的关系EGFR，MDGI，MIG6和EIG121440个IBCs的基因mRNA水平。

补充2。表2S：之间关系MDGI440例乳腺癌的转录水平和经典临床生物学参数。

补充3。表3S：关系MIG6440例乳腺癌的转录水平和经典临床生物学参数。

补充4。表4S：关系EIG121440例乳腺癌的转录水平和经典临床生物学参数。

参考文献

1. 王永平，“近膜片段活化EGF受体催化结构域的机制”，细胞卷。137，没有。7，第1293至1307年，2009年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
2. T. P. Garrett, N. M. McKern, M. Lou等，“与转化生长因子结合的表皮生长因子受体胞外结构域的晶体结构，”细胞，第110卷，第6期，第763-7732002页。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
3. J. L. Macdonald和L. J. Pike，“egf结合亲和性的异质性源于聚合系统中的负合作性，”美国国家科学院院刊第105卷，no。1，第112-117，2008。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
4. Z.王，P. A. Longo的，M.K。泰伦特等人，“机理见解的EGF受体的致癌形式的活化，”自然，结构和分子生物学第18卷，no。12，第1388-1393页，2011。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
5. d·f·斯特恩，“ERBB3/HER3和ERBB2/HER2在乳腺发育和乳腺癌中的二重奏，”乳腺生物学和瘤变杂志卷。13，没有。2，第215-223，2008。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
6. T. Mitsudomi和Y. Yatabe，《表皮生长因子受体与肿瘤发展的关系:EGFR基因和癌症,”FEBS杂志第277卷第1期2, 301-308页，2010。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
7. 一、 冈本，“表皮生长因子受体与肿瘤发展的关系：表皮生长因子受体靶向抗癌治疗，”FEBS杂志第277卷第1期2, 309-315, 2010年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
8. Yatabe, T. Takahashi, T. Mitsudomi，“表皮生长因子受体基因扩增与egfr突变的肺癌的肿瘤进展有关。”癌症研究第68卷，no。7，第2106-2111页，2008。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
9. D、 Mesure，S.Vacher，K.Drak Alsibai等人，“471例乳腺癌与10例正常组织相比的EGFR mRNA和蛋白表达谱：预测EGFR抑制剂有效性的候选生物标记物，”国际癌症杂志卷。131，没有。4，第1009至1010年，2012。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
10. D. C.悦和B. P. Ceresa，“被激活的EGFR的细胞定位决定了它在MDA-MB-468细胞的细胞生长的影响，”实验细胞研究卷。314，没有。18，第3415-3425，2008。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
11. E. Kostaras, G. Sflomos, N. M. Pedersen, H. Stenmark, T. Fotsis，和C. Murphy，“SARA和RNF11相互作用，ESCRT-0核心蛋白和调节降解性EGFR交易，”致癌基因，第32卷，第44期，第5220-5232页，2013年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
12. I. Bieche, P. Onody, I. Laurendeau等，“实时逆转录- pcr检测技术对erbb2临床应用的未来管理”，临床化学第45卷，no。1999年，第1148-1156页。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
13. I.别扯，B.冻糕，I. Laurendeau，I. Girault，M. Vidaud和R. Lidereau，“雌激素受体α和在散发性乳腺癌的β表达的定量，”致癌基因第20卷，no。56，第8109-8115页，2001。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
14. 乔姆钦斯基和萨基，"硫氰酸胍-苯酚-氯仿萃取的单步法分离RNA "，分析生物化学，第162卷，第1期，第156-159页，1987年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
15. K. D. Awadelkarim，C. Callens，C.罗斯等人，在散发性乳腺癌“PKC的定量家族基因通过qRT-PCR：证据表明PKCι/λ过表达是一个独立的预后因素，”国际癌症杂志卷。131，没有。12，第2852至2862年，2012。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
16. M. Cizkova，A. Susini，S. Vacher等人，“PIK3CA突变对乳腺癌患者和ER患者生存的影响α，基于PR和erbb的子组，"乳腺癌研究，第14卷，no。1，第28页，2012年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
17. D. Zardavas，L. TE Marvelde，R. L. Milne等，“肿瘤PIK3CA基因型及预后的早期乳腺癌：个体患者数据的汇总分析，”。临床肿瘤学杂志卷。36，没有。10，第981-990，2018。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
18. J. S. Rush, L. M. Quinalty, L. Engelman, D. M. Sherry，和B. P. Ceresa，“活化的表皮生长因子受体(EGFR)的内体积累诱导细胞凋亡，”生物化学杂志卷。287，没有。1，第712-722，2012。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
19. 内吞作用对表皮生长因子受体信号传导的空间调控，国外医学分子科学，第14卷，no。1，第72-87，2013。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
20. D、 M.Abd el Rehim，S.E.Pinder，C.E.Paish等人，“侵袭性乳腺癌中表皮生长因子受体（EGFR）家族成员的表达与共表达，”英国癌症杂志卷。91，没有。8，第1532至1542年，2004年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
21. H、 L.Wang和A.Kurtz，“通过传递MDGI衍生肽P108抑制乳腺癌生长”致癌基因第19卷，no。20，第2455-2460页，2000。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
22. 沈玉华，宋国辉，刘玉华等，“沉默FABP3抑制胚胎癌细胞增殖和促进细胞凋亡，”细胞生物化学与生物物理卷。66，没有。1，第139-146，2013。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
23. J.未婚夫，E.玛蒂拉，T. Pellinen等人，“乳腺衍生生长抑制剂涂改EGFR和西妥昔单抗诱导抗性的新形式的流量，”临床癌症研究第15卷第2期21, 6570-6581页，2009年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
24. J. Nevo, A. Mai, S. Tuomi等，“乳腺衍生生长抑制剂(MDGI)与整合素相互作用α亚基和整合活动和入侵抑留，”致癌基因第29卷，no。49，第6452-6463，2010。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
25. L.蒂诺，C. Pertica酒店，M.菲奥里尼等人，“抑制erbB-2的促有丝分裂和通过RALT转化活性，有丝分裂原诱导的信号换能器，其结合到所述的ErbB-2激酶结构域”，分子和细胞生物学第20卷，no。20，第7735-7750，2000。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
26. G. Ragnarsson，G. Eiriksdottir，J. T. Johannsdottir，J.G。乔纳森，V. Egilsson和S. Ingvarsson，“在不同的固体人肿瘤染色体1P杂合性丢失：与存活的关联，”英国癌症杂志卷。79，没有。9-10，第1468-1474，1999年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
27. Y、 -W.Zhang，B.Staal，Y.Su等人，“证据表明MIG-6是一个肿瘤抑制基因。”致癌基因第26卷，no。2，第269-276，2007。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
28. Ying H. Ying, H. Zheng, K. Scott等，“MIG6控制EGFR的贩卖和抑制胶质发育，”美国国家科学院院刊卷。107，没有。15，第6912-6917，2010。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
29. 一、 Ferby，M.Reschke，O.Kudlacek等人，“MIG6是表皮生长因子受体介导的皮肤形态发生和肿瘤形成的负调节因子。”自然医学卷。12，没有。5，第568-573，2006年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
30. S、 Anastasi，M.F.Baietti，Y.Frosi，S.Alema和O.Segatto，“RALT/MIG6进化保守的EBR模块介导了对EGFR催化活性的抑制。”致癌基因第26卷，no。57，第7833-7846页，2007。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
31. S.霍普金斯，E.林德罗特，O. Hantschel等人，“米格6是EGF受体的失活的一个传感器，该传感器直接激活的c-Abl的上皮动态平衡期间诱导细胞凋亡，”细胞发育卷。23，没有。3，第547-559，2012。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
32. Y. N.王和M. C.红，“核功能和表皮生长因子受体家族的细胞内贩卖机制”细胞和生物科学第2卷第1期1，第13页，2012。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
33. T. H.金，H. L.佛朗哥，S. Y. Jung等人，“在子宫内膜癌的发生和发展米格-6和PTEN消融的协同效应，”致癌基因第29卷，no。26，第3770-3780页，2010年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
34. J.金，Y.张，M.斯卡尔斯基等人，“微小RNA-148A是一种预后oncomiR该目标MIG6和BIM调节表皮生长因子受体和细胞凋亡的胶质母细胞瘤”癌症研究第74卷，no。5, 1541-1553页，2014。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
35. E. Izumchenko，X.昌，C. Michailidi等人，“转化生长因子β-miR200-MIG6通路编排EMT相关激酶开关，其对EGFR抑制剂诱导抗性，”癌症研究第74卷，no。14，第3995-4005，2014。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
36. Y. Frosi, S. Anastasi, C. Ballaro等，“RALT/MIG6通过激酶抑制和受体降解抑制EGFR的两层机制，”细胞生物学杂志第189卷，没有。3，第557-571页，2010。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
37. O. Segatto, S. Anastasi，和S. Alema，“通过诱导反馈抑制剂调节表皮生长因子受体信号传导”，[细胞科学第124卷第2期11, 1785-1793页，2011。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
38. C. D. Woodworth, L. P. Diefendorf, D. F. Jette等人，“erlotinib对表皮生长因子受体的抑制阻止人乳头瘤病毒16型对人宫颈细胞的永生化”病毒学卷。421，没有。1，第19-27，2011。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
39. 2 . Xie, L. Zhao, H. Chen, B. Jin, Z. Mao, and Z. Yao，“有丝分裂原诱导基因-6参与正常二倍体成纤维细胞衰老的调控，”细胞生物学第105卷，no。10，第488-499页，2013。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
40. S. Anastasi, L. Castellani, S. Alema和O. Segatto，“MIG6在抑制细胞增殖中的普遍作用，”细胞死亡和分化卷。21，没有。3，第345-347，2014。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
41. mig6和EGFR的相对表达与EGFR激酶抑制剂的耐药性有关。《公共科学图书馆•综合》，第8卷，第7期，第E68962013条。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
42. Z. Xiao, B. Sperl, S. Gartner等，“肺癌干细胞及其侵袭性子代，由EGFR/MIG6逆表达控制，指示一种新的NSCLC治疗方法，”Oncotarget，第10卷，第26期，第2546-2560页，2019年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
43. 《新型雌激素诱导基因》EIG121调节自噬，促进细胞在压力下存活。”细胞死亡及疾病卷。1，没有。4，文章E32，2010。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
44. D. S.噢，M.A. TROESTER，J. Usary。等，“雌激素调节的基因预测激素受体阳性乳腺癌存活，”临床肿瘤学杂志卷。24，没有。11，第1656-1664，2006年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索

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