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ACP.据/journal-id>

分析细胞病理学据/journal-title>

2210-7185.据/issn> 2210-7177据/issn>

Hindawi据/P.ublisher-name>

10.1155 / 2020/9268236据/一种R.T.icle-id> 9268236.据/一种R.T.icle-id>

研究文章据/subject>

改变了三种EGFR后期调节剂MDGI，MIG6和EIG121在侵袭性乳腺癌中的表达据/一种R.T.icle-title>

https://orcid.org/0000-0001-6730-6686据/contrib-id> Meseure据/surname> DIDIER.据/Given-names> ^1据/sup> ^2据/sup> ^3.据/sup>

德拉克·阿里巴伊据/surname> Kinan据/Given-names> ^4.据/sup> ^5.据/sup> Vacher据/surname> 苏菲据/Given-names> ^3.据/sup> 哈默姆据/surname> 拉娜据/Given-names> ^3.据/sup> 尼古拉。据/surname> 安德烈据/Given-names> ^1据/sup> callen据/surname> 席琳据/Given-names> ^3.据/sup> lerebours.据/surname> 弗洛伦斯据/Given-names> ^6.据/sup> Bieche据/surname> 伊万据/Given-names> ^3.据/sup> ^7.据/sup> Stankowska.据/surname> 这样L。据/Given-names>

^{1据/sup>

实验病理学杂志平台据/一种ddr-line>

Institut居里据/一种ddr-line>

F-75248巴黎据/一种ddr-line>

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Curie.fr.据/E.xt-link>} ^{2据/sup>

诊断和治疗内科据/一种ddr-line>

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F-75248巴黎据/一种ddr-line>

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Curie.fr.据/E.xt-link>} ^{3.据/sup>

药物替昔甙单位据/一种ddr-line>

部门的遗传学据/一种ddr-line>

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病理学部据/一种ddr-line>

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Rene于格南医院据/一种ddr-line>

f - 92210戳据/一种ddr-line>

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Curie.fr.据/E.xt-link>} ^{7.据/sup>

制药和生物科学学院据/一种ddr-line>

索邦巴黎引用据/一种ddr-line>

巴黎笛卡尔大学据/一种ddr-line>

F-75006巴黎据/一种ddr-line>

法国据/country>

univ-paris5.fr据/E.xt-link>}

2020.据/year>

20.据/day> 4.据/month> 2020.据/year>

2020.据/volume> 14.据/day> 06.据/month> 2019年据/year> 11.据/day> 11.据/month> 2019年据/year> 06.据/day> 03.据/month> 2020.据/year> 20.据/day> 4.据/month> 2020.据/year>

这是一篇在知识共享署名许可下发布的开放存取的文章，它允许在任何媒体上无限制地使用、传播和复制，只要原始作品被适当地引用。据/license-p>

表皮生长因子受体（EGFR）信号传导与在浸润性乳腺癌（中型散装容器）特别是在三阴癌（TNC）受体激活和失活之间的紧密平衡高度调控的过程。使用抗EGFR治疗的临床试验实际上虽然没有活化的改变（突变，扩增，或重排）的执行据italic> 表皮生长因子受体据/italic>已明确认识到以确定IBCS的新目标模式。我们探索了乳腺素衍生的生长抑制剂（MDGI），雌激素诱导的基因-121（EIG121）和促丝胶诱导的基因-6（MIG6），其中包括在EGFR时尚调节途径中涉及的三种后期改性EGFR贩运分子。我们量化了据italic> MDGI据/italic>那据italic> EIG121据/italic>，和据italic> 米格6.据/italic>通过在一系列440 IBCs和蛋白质水平中使用实时定量RT-PCR在MRNA水平下通过使用免疫组织化学在88 IBCS中使用免疫组织化学。RT-PCR获得的结果显示，在IBCS中，据italic> MDGI据/italic>那据italic> 米格6.据/italic>，和据italic> EIG121据/italic>mRNA主要是缺陷的（分别为25.7％，45.0％和16.1％），特别是在TNC亚型中据italic> EIG121据/italic>(60.3%)。我们也观察到mRNA过表达据italic> MDGI据/italic>和据italic> EIG121据/italic>分别为12.7％和22.3％的IBC。在蛋白质水平确认这些改变的mRNA表达。在这三种基因的表达模式和几种经典病理学和临床参数之间发现了一些链接。仅有的据italic> EIG121据/italic>发现有预后意义(据inline-formula> P.据/mml:mi> =据/mml:mo> 0.0038据/mml:mn> )．这三种主要的EGFR翻译后阴性调节因子的表达改变可以在IBCs中创建一个异常的EGFR介导的致癌信号通路。MDGI、MIG6和EIG121的表达状态也可能是靶向EGFR治疗中潜在有用的生物标志物(敏感性或耐药)。据/P.> 圣克鲁cancérologie研究协会据/funding-source> Comité départemental des Hauts-de-Seine de la Ligue national Contre le Cancer据/funding-source> 1.介绍据/T.itle> <p>表皮生长因子受体（EGFR）是ERBB受体酪氨酸激酶（RTK）家族的创始构件。腐牛，含有细胞外配体结合结构域，跨膜结构域和细胞内酪氨酸激酶结构域，通过细胞外配体结合介导细胞信号转导。EGFR系列RTKS由四名成员组成：EGFR / ERBB-1 / HER-1，ERBB-2 / HER-2 / NEU，ERBB-3 / HER-3和ERBB-4 / HER-4 [据xref ref-type="bibr" rid="B1"> 1据/xref>-据xref ref-type="bibr" rid="B3"> 3.据/xref>]。在配体结合后，EGFR家族蛋白质通过受体同源化或异二聚化二聚化，随后诱导酪氨酸激酶活性。活化的EGFR家族受体触发许多下游信号通路，例如磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K），丝裂原激活的蛋白激酶（MAPK），信号传感器和转录（统计）和磷脂酶C（PLC）的激活剂，以及钙的调节渠道。这些下游信号传导活性可控制形态发生，稳态和伤口愈合中的增殖，流动性和分化。EGFR在这些生理事件中的关键作用是通过EGFR淘汰动物的胚胎致死性和EGFR配体敲除动物中的组织缺陷所证明的据xref ref-type="bibr" rid="B4"> 4.据/xref>那据xref ref-type="bibr" rid="B5"> 5.据/xref>]。许多癌，包括那些影响肺、结肠和肾脏的癌，其特征是过度表达和/或激活EGFR的基因改变[据xref ref-type="bibr" rid="B6"> 6.据/xref>-据xref ref-type="bibr" rid="B8"> 8.据/xref>]。EGFR信号激活已与抗细胞毒性药物，激素和抗EGFR疗法有关，并且是预后不良的指标。在IBCS和特别是TNC亚型中，实际上实际进行了使用抗EGFR疗法的临床试验，尽管没有明确识别出包括EGFR突变，扩增或重排的激活改变。此外，IBCS中的EGFR表达水平尚未显示与癌症响应性相关，最近的数据表明据italic> 表皮生长因子受体据/italic>如先前报道的mRNA不经常过表达，但与正常组织相比，令人惊讶的主要是缺乏表达[据xref ref-type="bibr" rid="B9"> 9.据/xref>]。因此，全面了解EGFR的功能在肿瘤生物学中具有重要的意义。进一步明确对EGFR抑制剂敏感/耐药的调控机制和分子基础，将有助于为靶向治疗奠定合理基础。据/P.> <p>EGFR信号通路是一个高度调控的过程，在受体的激活和失活之间保持着紧密的平衡。然而，由于最近发现的各种调节EGFR信号的机制，这个过程比最初看起来要复杂得多。许多分子机制影响着EGFR信号转导，包括配体浓度、受体密度、活化受体持续时间以及EGFR与下游效应体的接近程度。其中，内吞途径最近成为EGFR关键的时空调节因子[据xref ref-type="bibr" rid="B10"> 10.据/xref>]。为了减少在短时间内特定的细胞膜蛋白质的水平，细胞内化从通过内吞作用的细胞表面蛋白质，并在溶酶体区室降解它。现在普遍认为，“内吞矩阵”是信令，管理在空间和时间信号分辨率的主组织者。因此，内吞作用影响，范围从增殖到细胞运动性关键细胞功能。最近的数据表明，癌症可能与亚细胞蛋白质定位，贩运和条块[变更据xref ref-type="bibr" rid="B11"> 11.据/xref>]。至少有三种机制被提出来解释内吞转运途径的解除如何有助于恶性转化，包括受体去磷酸化，从细胞表面移除受体，以及靶向配体-受体复合物进行降解。为了探索IBCs内吞通路，我们分析了三种主要的EGFR运输分子，涉及EGFR隔离(乳腺源性生长抑制剂(MDGI)也称为FABP3)， EGFR内溶酶体降解(雌激素诱导基因-121 (EIG121)也称为KIAA1324)，EGFR抑制/去磷酸化(有丝分裂原诱导基因-6 (MIG6)，又称ERRFI1)。据/P.> <p>本研究的目的是通过量化确定IBC治疗的新靶向模式据italic> MDGI据/italic>那据italic> EIG121据/italic>，和据italic> 米格6.据/italic>mRNA水平在患者已知的临床和病理状态和长期结果的一系列440个中型散装容器。我们在一系列的88个中型散装容器还分析MDGI，EIG121和MIG6在蛋白水平。据/P.> </sec> <sec id="sec2"> <title>2.材料和方法据/T.itle> <sec id="sec2.1"> <title>2．1.病人和样品据/T.itle> <p>我们从1978年到2008年，我们获得了440名患有440名患者的肿瘤样本，从1978年到2008年。预先在2007年之前进入我们所在机构的所有患者都被告知他们的肿瘤样本可能用于科学目的并拥有有机会下降。自2007年以来，进入我们所机构的患者也通过签署知情同意书也批准了批准。含有超过70％肿瘤细胞的肿瘤样品被认为适合于分析。手术后立即，将肿瘤样品置于液氮中直至RNA提取。患者符合以下标准：主要单侧非偶于乳腺癌;可用的完整临床，组织学和生物信息;没有术前放射治疗或化疗;并在我们的研究所完成后续行动。患者每3个月接受体检2年，然后每年一次。 Mammograms were performed annually. Median follow-up was 8.9 years (range 6 months to 29 years).据/P.> <p>从乳腺癌患者的邻近正常乳腺组织的十个标本从患有化妆品乳房手术的正常乳腺组织上用作正常RNA的来源。据/P.> <p>在手术时建立了组织学类型和阳性腋窝节点的数量。IBCS根据Scarff，Bloom和Richardson（SBR）的组织道索系统系统评分。在诊断使用配体结合测定的诊断时常规分析激素受体（HR）雌激素和孕酮受体（ER和PR），直到1988年，酶免疫测定（ER-EIA单克隆，PGR-EIA单克隆，Abbott Labories，Abbott Park1988年至2000年间，在石蜡切片中的免疫组织化学。免疫组织化学常规分析酪氨酸激酶受体Her2状态（通过2例鱼类确认）。在该研究中，通过冷冻样本的RT-PCR确认肿瘤亚型状态[据xref ref-type="bibr" rid="B12"> 12.据/xref>那据xref ref-type="bibr" rid="B13"> 13.据/xref>]。根据HR (ER和PR)和HER2状态，总人口(据inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M2"> <mml:mi> N据/mml:mi> <mml:mo> =据/mml:mo> <mml:mn> 440据/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)细分为4个亚型:亚型1 (HR+ (ER+或/和PR+)和HER2+ (据inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M3"> <mml:mi> N据/mml:mi> <mml:mo> =据/mml:mo> <mml:mn> 50.据/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>）;亚型2（HR +（ER +和/或PR +）和她 - ）（据inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M4"> <mml:mi> N据/mml:mi> <mml:mo> =据/mml:mo> <mml:mn> 281据/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>）;亚型3（HR-（ER-和PR-）和HER2 +）（据inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M5"> <mml:mi> N据/mml:mi> <mml:mo> =据/mml:mo> <mml:mn> 46.据/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>）;和与TNC亚型（ER-，PR-和HER2-）对应的亚型4（据inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M6"> <mml:mi> N据/mml:mi> <mml:mo> =据/mml:mo> <mml:mn> 63据/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)．据/P.> </sec> <sec id="sec2.2"> <title>２.２.RNA提取据/T.itle> <p>如前所述，使用酸-酚胍从乳腺组织样本中提取总RNA [据xref ref-type="bibr" rid="B14"> 14.据/xref>]。采用琼脂糖凝胶电泳，溴化乙酯染色，紫外光下显示18S和28S RNA条带，检测RNA质量。据/P.> </sec> <sec id="sec2.3"> <title>２.３.实时rt - pcr据/T.itle> <p>从循环数（CT值）获得定量值，在该循环次数（CT值）中，通过ABI棱镜7900序列检测系统的激光检测器开始检测与PCR产品的指数生长相关的荧光信号的增加（Perkin-Elmer应用生物系统，Foster City, CA), using PE Biosystems analysis software according to the manufacturer’s manuals. The precise amount of total RNA added to each reaction mix (based on optical density) and its quality (i.e., lack of extensive degradation) are both difficult to assess. Therefore, transcripts of the据italic> TBP.据/italic>基因(GenBank登录号NM_003194)编码TATA box-binding蛋白(dna结合蛋白复合物TFIID的组成部分)，作为内源性RNA对照。每个样本都是根据其据italic> TBP.据/italic>内容。据italic> TBP.据/italic>被选择为内源性控制，因为其转录本的适度流行和已知据italic> TBP.据/italic>逆转录假基因(逆转录假基因导致污染基因组DNA的共扩增，从而干扰RT-PCR，尽管在单独的外显子中使用了引物)[据xref ref-type="bibr" rid="B13"> 13.据/xref>]。结果，表示为据inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M7"> <mml:mi> N据/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>- 相对于靶基因表达的差异据italic> TBP.据/italic>基因并称为n据italic> 目标据/italic>”确定为据inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M8"> <mml:mtext> N据/mml:mtext> <mml:mi> T.据/mml:mi> <mml:mi> 一种据/mml:mi> <mml:mi> R.据/mml:mi> <mml:mi> G据/mml:mi> <mml:mi> E.据/mml:mi> <mml:mi> T.据/mml:mi> <mml:mo> =据/mml:mo> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mn> 2据/mml:mn> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mi> δ.据/mml:mi> <mml:mtext> Ctsample据/mml:mtext> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>的平均值减去目标基因的平均Ct值，得到样本的ΔCt值据italic> TBP.据/italic>基因。在这些mRNA和蛋白序列中，我们之前分析了EGFR的表达[据xref ref-type="bibr" rid="B9"> 9.据/xref>]。据italic> MDGI据/italic>那据italic> EIG121据/italic>，和据italic> 米格6.据/italic>mRNA表达归一化到管家基因据italic> TBP.据/italic>（编码塔塔盒结合蛋白），10个正常乳腺组织中的中值相对表达水平归因于1的值。据italic> MDGI据/italic>那据italic> EIG121据/italic>，和据italic> 米格6.据/italic>10例正常乳腺标本的mRNA表达水平为0.6 ~ 1.6。阈值为2则认为乳腺癌组织中过表达，≤0.5低表达，有文献报道[据xref ref-type="bibr" rid="B9"> 9.据/xref>那据xref ref-type="bibr" rid="B15"> 15.据/xref>那据xref ref-type="bibr" rid="B16"> 16.据/xref>]。cDNA合成和PCR条件如前所述[据xref ref-type="bibr" rid="B13"> 13.据/xref>]。据/P.> </sec> <sec id="sec2.4"> <title>2.4。免疫组织化学据/T.itle> <p>在初步诊断时获得的福尔马林固定和石蜡包埋的组织块被从病理学部门检索到的。第3节据italic> μ.据/italic>在厚度米切成与正常乳腺组织和中型散装容器的石蜡包埋的组织块切片机。组织切片脱蜡并通过一系列二甲苯和乙醇洗涤的再水化。免疫组织化学测定法中的一系列88个中型散货执行：亚型1（HR +（ER +和/或PR +）和HER2 +）（据inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M9"> <mml:mi> N据/mml:mi> <mml:mo> =据/mml:mo> <mml:mn> 13.据/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>）;亚型2（HR +（ER +和/或PR +）和她 - ）（据inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M10"> <mml:mi> N据/mml:mi> <mml:mo> =据/mml:mo> <mml:mn> 47.据/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>）;亚型3（HR-（ER-和PR-）和HER2 +）（据inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M11"> <mml:mi> N据/mml:mi> <mml:mo> =据/mml:mo> <mml:mn> 10.据/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>）;和亚型4（ER-，PR-和HER2-）（据inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M12"> <mml:mi> N据/mml:mi> <mml:mo> =据/mml:mo> <mml:mn> 18.据/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)，使用一组针对EIG121的抗体(多克隆anti-EIG121，稀释1/300,Novus Biologicals™);MDGI(多克隆抗MDGI，稀释1/50,Spring Bioscience™);和MIG6(多克隆抗errfi1，稀释1/50,Proteintech™)。免疫组化反应阳性定义为EIG121、MDGI和MIG6的细胞质染色。据/P.> <p>根据制造厂数据表，使用正常的子宫内膜组织，结肠腺癌，和用于EIG121，MDGI和MIG6扁桃体炎组织，分别进行免疫组织化学阳性对照。在乳房组织中，我们使用终端ductulolobular单元（TDLU）作为内部阳性对照，我们证实了抗原修复被利用正确地，所有试剂混合并应用适当，抗体稀释液和染色的方法是正确的，并且孵育时间和温度是最佳的。我们还进行两个负试剂和内部阴性对照，以确保三种抗体的特异性和灵敏性，并且当初级抗体从协议除去排除附加的或非特异性染色。据/P.> <p>在我们的系列中，通过将肿瘤细胞与TDLU的正常上皮细胞进行比较，归因于蛋白质IHC强度评分（IHC得分0至3）。据/P.> </sec> <sec id="sec2.5"> <title>2.5。统计分析据/T.itle> <p>靶（mRNA和蛋白）表达水平的分布以其中值和范围的特征表征。通过使用非参数测试来鉴定不同靶基因的mRNA水平与mRNA水平和临床参数之间的关系，即Chi-Square测试（2个定性参数之间的关系），以及Spearman等级相关性测试（2之间的关系定量参数）。置信水平大于95％的差异被认为是显着的（据inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M13"> <mml:mi> P.据/mml:mi> <mml:mo> 据据/mml:mo> <mml:mn> 0.05据/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)．据/P.> <p>无转移的存活（MFS）被确定为初始诊断和第一转移的检测之间的时间间隔。生存分布采用Kaplan-Meier法估算，和存活率之间的显着差异是与数秩检验确定。据/P.> </sec> </sec> <sec id="sec3"> <title>结果据/T.itle> <p>RT-PCR得到的结果(图据xref rid="fig1" ref-type="fig"> 1据/xref>)表明,据italic> 米格6.据/italic>在我们的乳腺肿瘤系列中主要是低表达(低表达45.0%，高表达5.5%;中位mRNA水平，0.53;范围为0.00-5.93)，尤其是HR+/HER2-亚型(51.2%)。另外两个基因均观察到过表达和低表达:据italic> MDGI据/italic>(低表达25.7%，高表达12.7%;中位mRNA水平，0.76;范围内,0.14 - -26.84)据italic> EIG121据/italic>(低表达16.1%，高表达22.3%;中位mRNA水平，1.19;范围内,0.00 - -15.73)。据italic> MDGI据/italic>和据italic> EIG121据/italic>主要在两个HR+亚型中过表达。跨国公司的发病率较高据italic> EIG121据/italic>underexpression(60.3%)。表格据xref rid="tab1" ref-type="table"> 1据/xref>还显示mRNA水平据italic> 表皮生长因子受体据/italic>以前在同一系列中分析了440 IBC [据xref ref-type="bibr" rid="B9"> 9.据/xref>]。据italic> 表皮生长因子受体据/italic>相对于正常乳腺组织，IBCs中mRNA低表达(HR+/HER2+: 88.0%;人力资源+ / HER2 -: 91.5%;人力资源- / HER2 +: 69.6%;和HR - / HER2 -: 63.5%)。据italic> 表皮生长因子受体据/italic>在三阴性(HR-/HER2-)肿瘤中，只有6.3%的mRNA过表达，而在其他3个亚型中几乎没有一个肿瘤(表)据xref rid="tab1" ref-type="table"> 1据/xref>)．据/P.> <fig id="fig1"> <label>图1据/label> <p>RT-PCR获得的结果显示据italic> 米格6.据/italic>主要在侵袭性乳腺癌中呈且特别是在HR + / HER2-亚型中的缺陷。另外两个基因均观察到过表达和低表达:据italic> MDGI据/italic>和据italic> EIG121据/italic>主要在两个HR+亚型中过表达。跨国公司的发病率较高据italic> EIG121据/italic>underexpression。据/P.> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/acp/2020/9268236.fig.001"></graphic> </fig> <table-wrap id="tab1"> <label>表1据/label> <p> <italic> MDGI据/italic>那据italic> 米格6.据/italic>那据italic> EIG121据/italic>，和据italic> 表皮生长因子受体据/italic>RT-PCR在乳腺肿瘤中的mRNA表达（据inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M14"> <mml:mi> N据/mml:mi> <mml:mo> =据/mml:mo> <mml:mn> 440据/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)．据/P.> <table> <thead> <tr> <th align="left">基因据/T.h> <th align="center">信使核糖核酸据/T.h> <th align="center">所有的肿瘤据break></break> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M15"> <mml:mi> N据/mml:mi> <mml:mo> =据/mml:mo> <mml:mn> 440据/mml:mn> </mml:math> </inline-formula> <break></break><0.5据inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M16"> <mml:mi> N据/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>> 2据/T.h> <th align="center">HR- / HER2-（TNC）据break></break> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M17"> <mml:mi> N据/mml:mi> <mml:mo> =据/mml:mo> <mml:mn> 63据/mml:mn> </mml:math> </inline-formula> <break></break><0.5据inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M18"> <mml:mi> N据/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>> 2据/T.h> <th align="center">人力资源- / HER2 +据break></break> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M19"> <mml:mi> N据/mml:mi> <mml:mo> =据/mml:mo> <mml:mn> 46.据/mml:mn> </mml:math> </inline-formula> <break></break><0.5据inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M20"> <mml:mi> N据/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>> 2据/T.h> <th align="center">HR + / HER2-据break></break> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M21"> <mml:mi> N据/mml:mi> <mml:mo> =据/mml:mo> <mml:mn> 281据/mml:mn> </mml:math> </inline-formula> <break></break><0.5据inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M22"> <mml:mi> N据/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>> 2据/T.h> <th align="center">HR + / HER2 +据break></break> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M23"> <mml:mi> N据/mml:mi> <mml:mo> =据/mml:mo> <mml:mn> 50.据/mml:mn> </mml:math> </inline-formula> <break></break><0.5据inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M24"> <mml:mi> N据/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>> 2据/T.h> <th align="center"> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M25"> <mml:mi> P.据/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>价值据inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M26"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗据/mml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula></th> </tr> </thead> <tbody> <tr> <td align="left" rowspan="2"> <italic> MDGI据/italic></td> <td align="center">地位据/T.d> <td align="center">25.7% 61.6% 12.7%据/T.d> <td align="center">33.3% 58.8% 7.9%据/T.d> <td align="center">23.9% 71.8% 4.3%据/T.d> <td align="center">26.0% 59.4% 14.6%据/T.d> <td align="center">16.0% 68.0% 16.0%据/T.d> <td align="center" rowspan="2">0.14（ns）据/T.d> </tr> <tr> <td align="center">水平据/T.d> <td align="center">0.76（0.14-26.84）据/T.d> <td align="center">0.62（0.15-26.84）据/T.d> <td align="center">0.83（0.20-4.78）据/T.d> <td align="center">0.75（0.14-18.16）据/T.d> <td align="center">0.96（0.29-7.73）据/T.d> </tr> <tr> <td align="center" colspan="8"> <hr></td> </tr> <tr> <td align="left" rowspan="2"> <italic> 米格6.据/italic></td> <td align="center">地位据/T.d> <td align="center">45.0% 49.5% 5.5%据/T.d> <td align="center">28.6％65.1％6.3％据/T.d> <td align="center">32.6% 50.0% 17.4%据/T.d> <td align="center">51.2％44.9％3.9％据/T.d> <td align="center">42.0% 56% 2.0%据/T.d> <td align="center" rowspan="2">0.0001据/T.d> </tr> <tr> <td align="center">水平据/T.d> <td align="center">0.53 (0.00 - -5.93)据/T.d> <td align="center">0.71（0.08-3.96）据/T.d> <td align="center">0.66 (0.13 - -5.93)据/T.d> <td align="center">0.49 (0.00 - -5.34)据/T.d> <td align="center">0.54 (0.00 - -3.86)据/T.d> </tr> <tr> <td align="center" colspan="8"> <hr></td> </tr> <tr> <td align="left" rowspan="2"> <italic> EIG121据/italic></td> <td align="left">地位据/T.d> <td align="center">16.1％61.6％22.3％据/T.d> <td align="center">60.3% 31.8% 7.9%据/T.d> <td align="center">13.0% 74.0% 13.0%据/T.d> <td align="center">7.5％66.9％25.6％据/T.d> <td align="center">12.0％58.0％30.0％据/T.d> <td align="center" rowspan="2"><0.0001.据/T.d> </tr> <tr> <td align="left">水平据/T.d> <td align="center">1.19（0.00-15.73）据/T.d> <td align="center">0.33（0.00-4.53）据/T.d> <td align="center">0.93（0.21-4.41）据/T.d> <td align="center">1.36（0.08-15.73）据/T.d> <td align="center">1.49（0.23-6.65）据/T.d> </tr> <tr> <td align="center" colspan="8"> <hr></td> </tr> <tr> <td align="left" rowspan="2"> <italic> 表皮生长因子受体据/italic></td> <td align="center">地位据/T.d> <td align="center">84.8％13.8％1.4％据/T.d> <td align="center">63.5％30.2％6.3％据/T.d> <td align="center">69.6％30.4％0.0％据/T.d> <td align="center">91.5％8.1％0.4％据/T.d> <td align="center">88％10.0％2.0％据/T.d> <td rowspan="2"></td> </tr> <tr> <td align="left">水平据/T.d> <td align="center">0.16（0.01-82.84）据/T.d> <td align="center">0.44（0.03-82.84）据/T.d> <td align="center">0.20（0.04-1.67）据/T.d> <td align="center">0.13 (0.01 - -7.30)据/T.d> <td align="center">0.15（0.03-2.58）据/T.d> </tr> </tbody> </table> <table-wrap-foot> <fn> <p> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M27"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗据/mml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>卡方测试:总据inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M28"> <mml:mi> P.据/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>值(据inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M29"> <mml:mi> N据/mml:mi> <mml:mo> =据/mml:mo> <mml:mn> 440据/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)．据/P.> </fn> </table-wrap-foot> </table-wrap> <p>MDGI，MIG6和EIG121通过使用IHC在测试的IBC总群体中确认了蛋白质水平的改变表达（据inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M30"> <mml:mi> N据/mml:mi> <mml:mo> =据/mml:mo> <mml:mn> 88据/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>）和在不同的亚型中。在我们的88 IBC系列中，在19.4％（MDGI），43.2％（MIG6）和19.4％（EIG121）中，鉴定了3种抑制剂的蛋白质倾向（IHC得分0）。有趣的是，我们可以确认在55.3％的人力资源+ / HER2- IBC中的61.1％的IBC中观察到EIG121 UNGERE表达，以55.3％据xref rid="tab2" ref-type="table"> 2据/xref>和数字据xref rid="fig2" ref-type="fig"> 2据/xref>和据xref rid="fig3" ref-type="fig"> 3.据/xref>)．这些在mRNA和蛋白水平上的相似结果表明，这3个基因的调控主要是转录。据/P.> <table-wrap id="tab2"> <label>表2据/label> <p>免疫组化在乳腺肿瘤中的MDGI、MIG6、EIG121和EGFR蛋白表达(据inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M31"> <mml:mi> N据/mml:mi> <mml:mo> =据/mml:mo> <mml:mn> 88据/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)．据/P.> <table> <thead> <tr> <th align="left">蛋白质据/T.h> <th align="center">所有的肿瘤据break></break> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M32"> <mml:mi> N据/mml:mi> <mml:mo> =据/mml:mo> <mml:mn> 88据/mml:mn> </mml:math> </inline-formula> <break></break>0 1 2/3据/T.h> <th align="center">HR- / HER2-（TNC）据break></break> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M33"> <mml:mi> N据/mml:mi> <mml:mo> =据/mml:mo> <mml:mn> 18.据/mml:mn> </mml:math> </inline-formula> <break></break>0 1 2/3据/T.h> <th align="center">人力资源- / HER2 +据break></break> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M34"> <mml:mi> N据/mml:mi> <mml:mo> =据/mml:mo> <mml:mn> 10.据/mml:mn> </mml:math> </inline-formula> <break></break>0 1 2/3据/T.h> <th align="center">HR + / HER2-据break></break> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M35"> <mml:mi> N据/mml:mi> <mml:mo> =据/mml:mo> <mml:mn> 47.据/mml:mn> </mml:math> </inline-formula> <break></break>0 1 2/3据/T.h> <th align="center">HR + / HER2 +据break></break> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M36"> <mml:mi> N据/mml:mi> <mml:mo> =据/mml:mo> <mml:mn> 13.据/mml:mn> </mml:math> </inline-formula> <break></break>0 1 2/3据/T.h> <th align="center"> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M37"> <mml:mi> P.据/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>价值据inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M38"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗据/mml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula></th> </tr> </thead> <tbody> <tr> <td align="left">MDGI据/T.d> <td align="center">19.4% 67% 13.6%据/T.d> <td align="center">27.7% 66.6% 5.7%据/T.d> <td align="center">10％70％20％据/T.d> <td align="center">19.1% 68% 12.9%据/T.d> <td align="center">15.3％61.7％23％据/T.d> <td align="center">0.77 (NS)据/T.d> </tr> <tr> <td align="left">米格6.据/T.d> <td align="center">43.2％46.6％10.2％据/T.d> <td align="center">22.2％61.1％16.7％据/T.d> <td align="center">30％60％10％据/T.d> <td align="center">55.3％38.2％6.5％据/T.d> <td align="center">38.4% 46.3% 15.3%据/T.d> <td align="center">0.27 (NS)据/T.d> </tr> <tr> <td align="left">EIG121据/T.d> <td align="center">19.4％57.9％22.7％据/T.d> <td align="center">61.1％33.3％5.6％据/T.d> <td align="center">20％70％10％据/T.d> <td align="center">6.3% 63.8% 29.9%据/T.d> <td align="center">7% 61.5% 31.5%据/T.d> <td align="center"><0.0001.据/T.d> </tr> <tr> <td align="left">表皮生长因子受体据/T.d> <td align="center">59.1% 26.1% 14.8%据/T.d> <td align="center">27.7％0％72.3％据/T.d> <td align="center">40% 60% 0%据/T.d> <td align="center">76.5％23.5％0％据/T.d> <td align="center">53.0％47.0％0％据/T.d> <td></td> </tr> </tbody> </table> <table-wrap-foot> <fn> <p> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M39"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗据/mml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>Chi Squared测试：总计据inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M40"> <mml:mi> P.据/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>值(据inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M41"> <mml:mi> N据/mml:mi> <mml:mo> =据/mml:mo> <mml:mn> 88据/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)．IHC评分0:表达不足;1分:正常表达;分数2/3:超表达。据/P.> </fn> </table-wrap-foot> </table-wrap> <fig id="fig2"> <label>图2据/label> <p>通过免疫组化在蛋白水平上证实了侵袭性乳腺癌人群中MDGI、MIG6和EIG121的结果(据inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M42"> <mml:mi> N据/mml:mi> <mml:mo> =据/mml:mo> <mml:mn> 88据/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)．在19.4% (MDGI)、43.2% (MIG6)和19.4% (EIG121)中发现了3种抑制剂的蛋白低表达。有趣的是，61.1%的TNC亚型中存在EIG121低表达，55.3%的HR+/HER2-亚型中存在MIG6低表达。据/P.> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/acp/2020/9268236.fig.002"></graphic> </fig> <fig id="fig3"> <label>图3据/label> <p>终末导管小叶单位(TDLU)和浸润性乳腺癌(IBC)的MDGI、EIG121和MIG6免疫组化评分(IHC)。(一)正常TDLU;(b) IBC: IHC评分1分;(c) IBC: IHC评分2分;(d) IBC: IHC评分3分;(e) IBC: IHC评分0分。据/P.> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/acp/2020/9268236.fig.003"></graphic> </fig> <p>来测试两者之间的关系据italic> 表皮生长因子受体据/italic>那据italic> MDGI据/italic>那据italic> 米格6.据/italic>，和据italic> EIG121据/italic>在440个IBCs序列中，我们对连续变量采用Spearman秩相关检验(补充表)据xref ref-type="supplementary-material" rid="supplementary-material-1"> 1据/xref>S)，仅发现弱正相关(据inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M43"> <mml:mi> R.据/mml:mi> <mml:mrow> <mml:mo> =据/mml:mo> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> +据/mml:mo> </mml:mrow> <mml:mn> 0.094据/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>那据inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M44"> <mml:mi> P.据/mml:mi> <mml:mo> =据/mml:mo> <mml:mn> 0.045据/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)之间的据italic> 表皮生长因子受体据/italic>和据italic> MDGI据/italic>mRNA水平，反映了这四种基因之间非常独立的相互作用。据/P.> <p>我们在介于之间寻求联系据italic> MDGI据/italic>那据italic> 米格6.据/italic>，和据italic> EIG121据/italic>定性mRNA状态和标准临床，病理和生物因素。在IBCS中，PIK3CA状态的测定对于诊断，预后，抵抗预测和治疗学非常重要。据italic> PIK3CA据/italic>通过AKT活化，凋亡，促进侵袭和侵袭，突变在HR +乳腺癌和致癌症的有效驱动程序中特别频繁。据italic> PIK3CA据/italic>体细胞突变与早期IBCs较好的临床结果显著相关，并与紫杉醇、曲妥珠单抗和内分泌治疗的耐药性相关[据xref ref-type="bibr" rid="B17"> 17.据/xref>]。在我们的系列研究中，我们发现EIG121转录本与据italic> PIK3CA据/italic>突变状态（据inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M45"> <mml:mi> P.据/mml:mi> <mml:mo> =据/mml:mo> <mml:mn> 0.00067据/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)(补充表据xref ref-type="supplementary-material" rid="supplementary-material-1"> 2据/xref>S-4S，分别地）。据italic> MDGI据/italic>mRNA水平与淋巴结状态高度相关(补充表)据xref ref-type="supplementary-material" rid="supplementary-material-1"> 2据/xref>s）。据italic> 米格6.据/italic>mRNA水平与淋巴结状态、ER状态和分子亚型显著相关(补充表)据xref ref-type="supplementary-material" rid="supplementary-material-1"> 3.据/xref>s）。据italic> EIG121据/italic>mRNA水平与SBR的组织学分级、淋巴结状态、ER和PR状态、分子亚型等显著相关据italic> PIK3CA据/italic>突变状态（补充表据xref ref-type="supplementary-material" rid="supplementary-material-1"> 4.据/xref>s）。观察到的高mRNA水平阳性关联的一个简单解释据italic> EIG121据/italic>和据italic> PIK3CA据/italic>突变是高水平的mRNA据italic> EIG121据/italic>也与雌激素受体阳性肿瘤有关据italic> PIK3CA据/italic>突变[据xref ref-type="bibr" rid="B16"> 16.据/xref>]。据/P.> <p>最后，我们使用log-rank检验来确定无转移生存(MFS)和据italic> MDGI据/italic>那据italic> 米格6.据/italic>，和据italic> EIG121据/italic>基因mRNA水平。下调、正常和上调患者MFS的差异据italic> EIG121据/italic>表达有统计学意义(据inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M46"> <mml:mi> P.据/mml:mi> <mml:mo> =据/mml:mo> <mml:mn> 0.0038据/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>）（数字据xref rid="fig4" ref-type="fig"> 4.据/xref>)．预后最贫困的患者据italic> EIG121据/italic>表达不足(5年RFS 56.9% (50.9-62.9);15年RFS 45.3%(38.6-52.1))，而预后最好的患者据italic> EIG121据/italic>过表达（5年RFS 85.4％（81.8-89.0）; 15年MFS 68.8％（63.5-74.9））。第三个亚组与正常据italic> EIG121据/italic>表达具有中间结果（5年MFS 73.4％（70.7-76.1）; 15年MFS 57.1％（53.8-60.5））。MFS不会受到另外两种基因的表达状态的影响，据italic> MDGI据/italic>和据italic> 米格6.据/italic>。据/P.> <fig id="fig4"> <label>图4据/label> <p>无转移生存(MFS)与据italic> MDGI据/italic>那据italic> 米格6.据/italic>，和据italic> EIG121据/italic>基因mRNA水平。下调、正常和上调患者MFS的差异据italic> EIG121据/italic>表达有统计学意义(据inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M47"> <mml:mi> P.据/mml:mi> <mml:mo> =据/mml:mo> <mml:mn> 0.0038据/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)．据/P.> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/acp/2020/9268236.fig.004"></graphic> </fig> </sec> <sec id="sec4"> <title>4.讨论据/T.itle> <p>在超过25年的时间里，该领域已经从将内吞作用视为严格的配体受体/复合物的负调节因子发展到现在认识到其在正向和负向调节受体效应通信中的复杂性[据xref ref-type="bibr" rid="B11"> 11.据/xref>]。除了启动下游信号传导途径的激活之外，EGF结合还使配体 - 受体复合物通过Clathrin或更少的Caveolae或各种小分子量GTP结合蛋白（ARF6，RhOA和CDC42）内化。伴随的EGFR单体沿着质膜沿血浆膜二聚体和折叠，直至与膜结构域结合，该膜结构域在细胞内面上富含克拉菊酯。该域名造成夹住型粘接坑，占据夹住坑，以形成夹住囊囊泡。Clathrin从该初级囊泡脱落，以产生融合的中间囊泡，并将EGF / EGFR复合物融合到早期内体（图据xref rid="fig5" ref-type="fig"> 5.据/xref>)．配体/受体复合物为其最终的细胞命运做好了准备:(i)早期核内体成熟为晚期核内体并将货物运送到溶酶体，(ii)回收核内体将早期核内体和配体及受体回收回质膜，或(iii)形成核内体，将受体传递给其他一些细胞内细胞器(通过反式高尔基网络和内质网的线粒体和细胞核)[据xref ref-type="bibr" rid="B18"> 18.据/xref>]。据/P.> <fig id="fig5"> <label>图5据/label> <p>EGFR后翻境调节器MDGI，MIG6和EIG121信号传导途径。EGF结合使配体受体复合物内化据italic> 通过据/italic>Clathrin。伴随的EGFR单体沿着质膜沿血浆膜二聚体和折叠，直至与膜结构域结合，该膜结构域在细胞内面上富含克拉菊酯。该域名造成夹住型粘接坑，占据夹住坑，以形成夹住囊囊泡。Clathrin从该初级囊泡中脱落，以产生融合的中间囊泡，并将EGF / EGFR复合物赋予早期内体。早期的内剂组成，然后成熟成晚期内部组，并将货物交给溶酶体。据/P.> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/acp/2020/9268236.fig.005"></graphic> </fig> <p>每个内吞路径对EGFR信号传导具有非常不同的结果。由于受体降解，对溶酶体的流量导致衰减信号传导。回收回到血浆膜允许EGFR通过细胞外配体进行重新刺激。通过Golgi装置和内质网对细胞核运输允许EGFR作为参与细胞增殖，肿瘤进展，DNA修复和化学和放射线和放射癖者的转录调节剂[据xref ref-type="bibr" rid="B19"> 19.据/xref>]。此外，最近的数据表明，内吞通路对于配体-受体复合物的适当空间定位以激活下游效应体至关重要。抑制EGFR内吞作用可降低MAPK和PI3K信号通路的效率并诱导凋亡。此外，维持质膜上活性的EGFR可增强EGFR的磷酸化和DNA合成。因此，这个转运内膜系统不仅通过控制分拣事件，如循环和运输到溶酶体室进行配体/受体降解，还通过招募信号复合物的下游效应体，来决定信号应答的强度和持续时间。据/P.> <p>之前，我们据表明，在IBCS相对于正常乳腺组织中，EGFR在IBC中的mRNA和蛋白质水平上显着表达，在TNC亚型中有一些过表达[据xref ref-type="bibr" rid="B9"> 9.据/xref>]，确认一些数据[据xref ref-type="bibr" rid="B20"> 20.据/xref>]。在本研究中，为了进一步通过内吞网络探索EGFR时尚调节，我们选择并分析了涉及EGFR螯合，降解和抑制的3个分子（即，据italic> MDGI据/italic>那据italic> 米格6.据/italic>，和据italic> EIG121据/italic>）来自患有患者的440个单侧IBC，临床，病理和生物学（包括据italic> PIK3CA据/italic>突变和据italic> 表皮生长因子受体据/italic>(表达)状态和长期结果。据/P.> <p>MDGI(又称FABP3)是一种15kda的小蛋白，属于脂肪酸结合蛋白(FABPs)家族。这种胞质分子在上皮细胞的分化中起作用[据xref ref-type="bibr" rid="B21"> 21.据/xref>那据xref ref-type="bibr" rid="B22"> 22.据/xref>]。这据italic> MDGI据/italic>在人类乳腺癌细胞系和一些原发性乳腺癌中，基因被高甲基化沉默，提示肿瘤抑制作用[据xref ref-type="bibr" rid="B23"> 23.据/xref>]。在乳腺癌细胞系中，MDGI在EGFR亚细胞重新定位中发挥着重要作用，进入容纳受体活性但在抗EgFR抗体治疗效率低下的隔室中的细胞内池中的重要作用据xref ref-type="bibr" rid="B3"> 3.据/xref>]。MDGI与整合蛋白α亚基相互作用，抑制整联素活动和细胞迁移和侵犯[据xref ref-type="bibr" rid="B24"> 24.据/xref>]。在我们的系列中，我们记录了据italic> MDGI据/italic>IBCS的曝光率（RT-PCR和19.4％，IHC），更特别是在TNC亚型（通过RT-PCR的33.3％和23.7％，通过IHC）。然而，我们也观察到mRNA据italic> MDGI据/italic>IBC中的过度表达（MRNA水平为12.7％，蛋白质水平为13.6％）。据italic> MDGI据/italic>诱导EGFR细胞内积聚的过度表达可以代表使用EGFR抗体时的潜在的新分子机制。据/P.> <p>MIG6（也称为RALT）是一种细胞溶质蛋白，其中心位于ERBB结合区域（EBR）允许特异性结合ERBB受体家族的成员，包括ERBB2 / HER2 [据xref ref-type="bibr" rid="B25"> 25.据/xref>]。据italic> 米格6.据/italic>人类染色体1p36的基因图谱，这是人类肿瘤中最常被基因组改变靶向的区域之一[据xref ref-type="bibr" rid="B26"> 26.据/xref>]。MIG6通过以下途径抑制EGFR受体信号:(i)通过其EBR催化抑制非活性变构结构;(ii)通过RALT内吞结构域(RED)与内吞蛋白AP2和交叉素的相互作用下调受体;(iii)网格蛋白介导的内吞作用(CME)到晚期核内体，并通过其与SNARE蛋白syntaxin 8 (STX8)的结合进行分类，以及(iv)下游抑制EGFR信号，包括激活ERKs和AKT以及增殖和细胞流动性[据xref ref-type="bibr" rid="B27"> 27.据/xref>-据xref ref-type="bibr" rid="B37"> 37.据/xref>]。MIG6具有重要的抑制功能，因为敲除小鼠对癌症形成高度敏感，而MIG6在各种癌细胞中表达缺失[据xref ref-type="bibr" rid="B27"> 27.据/xref>]。此外，MIG6是EGFR诱导反馈抑制剂（IFIS）之一。IFIS已被确定为重要的调节因子，其减少EGFR活性和在细胞表面的表达。IFIS实际上被认为是EGFR驱动的肿瘤的EGFR促进信号和拮抗剂的肿瘤抑制器和诊断者[据xref ref-type="bibr" rid="B34"> 34.据/xref>]。据/P.> <p>在乳腺中，导管形态发生涉及上皮细胞自主、微环境和旁分泌因子。近年来国内外对乳腺发育的研究据italic> ERRFI1据/italic>空白小鼠显示，在EGF剥夺之前，用特异性ErbB抑制剂AG825 (ErbB2)、吉非替尼(EGFR)或拉帕替尼(EGFR和ErbB2)治疗乳腺上皮细胞，未能挽救EGF独立生存据italic> ERRFI1据/italic>（编码据italic> 米格6.据/italic>)细胞据xref ref-type="bibr" rid="B30"> 30.据/xref>]。MIG6在乳腺形态发生中也有p73依赖的促凋亡作用[据xref ref-type="bibr" rid="B31"> 31.据/xref>]。因此,据italic> 米格6.据/italic>调节乳腺上皮细胞死亡，与其作为ERBB受体的负调节剂无关。MIG6也涉及复制衰老，并且MIG6或药理学驱动的EGFR抑制促进HPV-16感染的宫颈上皮细胞的衰老[据xref ref-type="bibr" rid="B38"> 38.据/xref>]。这些结果表明，MIG6可以通过生长抑制，细胞凋亡和衰老诱导可变地影响细胞稳态[据xref ref-type="bibr" rid="B38"> 38.据/xref>-据xref ref-type="bibr" rid="B41"> 41.据/xref>]。最近的一项研究证实，肺癌干细胞表达成反比据italic> 表皮生长因子受体据/italic>和据italic> 米格6.据/italic>基因(据xref ref-type="bibr" rid="B42"> 42.据/xref>]。在子宫内膜癌，MIG6起着通过ERK2磷酸化的抑制促进上皮细胞凋亡的肿瘤抑制的作用[据xref ref-type="bibr" rid="B33"> 33.据/xref>]。此外，MIG6协调上皮 - 间充质转换相关激酶开关并介导EGFR的减少[据xref ref-type="bibr" rid="B35"> 35.据/xref>]。据/P.> <p>在目前的研究中，我们发现据italic> 米格6.据/italic>在IBCs中，低表达率较高(RT-PCR为45%，IHC为43.2%)。据italic> 米格6.据/italic>低表达与淋巴结和ER阳性相关。据我们所知，这是频率和表达模式的第一次描述据italic> 米格6.据/italic>在一个大型的IBC。可以测试MIG6 / EGFR比例作为一种新的生物标志物，用于预测乳腺癌中的TKI反应。据/P.> <p>EIG121最初发现在雌激素依赖性子宫内膜癌细胞系中过表达，导致细胞生长和细胞凋亡的抑制。最近的数据已经确定了EIG121作为与血浆膜和反式 - 高尔基/晚剂体溶酶体组相关的跨膜蛋白，其增强了长寿命蛋白质的溶酶体降解[据xref ref-type="bibr" rid="B43"> 43.据/xref>]。此外，EIG121可以通过将EGFR与自噬骨组标记微管相关蛋白光链-3（LC3）连接到细胞毒性化学治疗剂中的营养剥夺和暴露于细胞毒性化学治疗剂中的重要作用。在自噬期间，Eig121和Lc3易输成相同的自噬体囊泡，并通过溶酶体机制降解。先前的机械研究表明，EIG121位于晚期内体溶酶体隔室并调节自噬，当通过缺乏营养或化学疗法强调时，蜂窝刺激机制激活。结果表明，EIG121赋予了对暴露于血清饥饿和用紫杉烷化疗治疗的细胞诱导细胞凋亡的保护[据xref ref-type="bibr" rid="B44"> 44.据/xref>]。在IBCS，据italic> EIG121据/italic>过度表达预测，与本研究一致（图据xref rid="fig1" ref-type="fig"> 1据/xref>)．我们的结果也显示了高频率的据italic> EIG121据/italic>TNC亚型的曝光率引起表达（60.3％，RT-PCR和IHC的61.1％），其预后差。据italic> EIG121据/italic>低表达也与SBR组织学分级III和ER和PR阴性有关。据/P.> <p>综上所述，我们目前对IBCs中EGFR和内体通路的研究结果显示，三种内吞通路调节因子MDGI、EIG121和MIG6的表达发生频繁改变，它们与EGFR的内化、降解和诱导抑制有关。这些结果强调了翻译后转运分子在EGFR调控中的日益重要的作用，并强调了EGFR IFIs作为EGFR驱动的肿瘤发生的拮抗剂的新兴作用。这三种EGFR翻译后调控因子的表达改变可能足以解除抑制和内溶酶体降解，导致EGFR信号的缺陷终止。此外，不管EGFR的表达水平如何，EIG121参与自噬和MIG6参与凋亡和衰老都可能在IBCs中创建异常的EGFR介导的致癌信号通路。据/P.> <p>总之，这些数据表明EGFR翻译后调节器表达的复杂模式，并建议MDGI，MIG6和EIG121表达规约然后可代表有用的生物标记，特别是在三阴性浸润性乳腺癌。在这三种分子，据italic> EIG121据/italic>表达与MFS显着相关，因此可以代表EGFR靶向治疗的相关生物标志物。据/P.> </sec> <back> <sec sec-type="data-availability"> <title>数据可用性据/T.itle> <p>用于支持本研究结果的数据可根据要求可从相应的作者获得。据/P.> </sec> <sec sec-type="COI-statement"> <title>利益冲突据/T.itle> <p>两位作者宣称他们没有相互竞争的利益。据/P.> </sec> <ack> <title>致谢据/T.itle> <p>这份手稿的结果来自Didier Meseure博士论文中使用的样本。这项工作得到了Comité départemental des上塞纳法国国家癌症防治协会和cancérologie de Saint-Cloud研究协会(ARCS)的支持。我们还感谢居里研究所-胡guenin医院的工作人员在标本采集和病人护理方面提供的帮助。据/P.> </ack> <sec sec-type="supplementary-material" id="supplementary-material-1"> <title>补充材料据/T.itle> <supplementary-material xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/acp/2020/9268236.f1.zip" id="supp-1" mimetype="application/zip"> <label>补充1据/label> <p>表1S:两者之间的关系据italic> 表皮生长因子受体据/italic>那据italic> MDGI据/italic>那据italic> 米格6.据/italic>，和据italic> EIG121据/italic>440 IBCS中的基因mRNA水平。据/P.> </supplementary-material> <supplementary-material xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/acp/2020/9268236.f2.zip" id="supp-2" mimetype="application/zip"> <label>补充2据/label> <p>表2S:两者之间的关系据italic> MDGI据/italic>440例乳腺癌的转录本水平和经典临床生物学参数据/P.> </supplementary-material> <supplementary-material xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/acp/2020/9268236.f3.zip" id="supp-3" mimetype="application/zip"> <label>补充3据/label> <p>表3S：之间的关系据italic> 米格6.据/italic>440例乳腺癌的转录本水平和经典临床生物学参数据/P.> </supplementary-material> <supplementary-material xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/acp/2020/9268236.f4.zip" id="supp-4" mimetype="application/zip"> <label>补充4据/label> <p>表4S:之间的关系据italic> EIG121据/italic>440例乳腺癌的转录本水平和经典临床生物学参数据/P.> </supplementary-material> </sec> <ref-list> <ref id="B1" content-type="article"> <label>1据/label> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 侏罗山脉据/surname> <given-names> N。据/Given-names> </name> <name> <surname> Endres据/surname> <given-names> n . 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E.据/Given-names> </name> <name> <surname> 张据/surname> <given-names> X。据/Given-names> </name> <name> <surname> Kuriyan.据/surname> <given-names> J。据/Given-names> </name> </person-group> <article-title> 表皮生长因子受体催化区域被近膜段激活的机制据/一种R.T.icle-title> <source> <italic> 细胞据/italic> <year> 2009年据/year> <volume> 137.据/volume> <issue> 7.据/issue> <fpage> 1293据/fpage> <lpage> 1307据/lpage> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.1016 / j.cell.2009.04.025据/P.ub-id> <pub-id pub-id-type="other"> 2-S2.0-67549145398据/P.ub-id> <pub-id pub-id-type="pmid"> 19563760.据/P.ub-id> </element-citation> </ref> <ref id="B2" content-type="article"> <label>2据/label> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 加勒特据/surname> <given-names> T. P.据/Given-names> </name> <name> <surname> McKern据/surname> <given-names> N. M.据/Given-names> </name> <name> <surname> LU.据/surname> <given-names> M。据/Given-names> </name> <name> <surname> elleman.据/surname> <given-names> T. C.据/Given-names> </name> <name> <surname> 亚当斯据/surname> <given-names> T. E.据/Given-names> </name> <name> <surname> lovrecz.据/surname> <given-names> 走。据/Given-names> </name> <name> <surname> 朱据/surname> <given-names> h·J。据/Given-names> </name> <name> <surname> 沃克据/surname> <given-names> F。据/Given-names> </name> <name> <surname> 弗雷克尔据/surname> <given-names> M. J.据/Given-names> </name> <name> <surname> Hoyne据/surname> <given-names> P. A.据/Given-names> </name> <name> <surname> Jorissen据/surname> <given-names> r . N。据/Given-names> </name> <name> <surname> 好的据/surname> <given-names> E. C.据/Given-names> </name> <name> <surname> 伯尼斯据/surname> <given-names> A. 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