先天性的遗传方面和特发性脊柱侧凸

文摘

先天性脊椎和特发性脊柱侧凸表示禁用的条件的。虽然先天性脊柱侧凸(CS)是由地貌成因的异常椎发展,特发性脊柱侧凸的原因(s)(是)可能不同,代表改变骨骼的生长,神经肌肉失衡,涉及大脑和脊椎之间的通信干扰,和其他人。两种情况下具有表型和遗传异构性问题,有助于理解他们的遗传基础,调查人员面临的困难。尽管这两种情况之间的差异有观察和实验证据支持常见的遗传机制。本文在CS的临床特征,并强调遗传和环境因素导致他们发生。预计,新兴的基因表型分层技术和改善两种情况下将促进改进的遗传基础的理解这些条件,使有针对性的预防和治疗策略。

1。介绍

发育生物学的进步使改进的理解脊柱开发和提供了贡献,增进我们的了解与先天的遗传和环境因素和特发性脊柱侧凸。本文将专注于脊柱侧弯的两种形式的特色和突出的研究集中在遗传和环境的发生机制。

2。脊柱侧凸的定义和流行病学

特发性脊柱侧凸(是)被定义为脊柱侧凸研究协会(http://www.srs.org/)作为横向弯曲的脊柱10°或更大的可以确定的原因。有证据表明,遗传和环境因素可能会发挥作用的发生都如她所述,尽管机制目前负责这是不确定。这个旋转畸形是向前弯曲测量位置的测斜仪,和scoliometer躯干旋转角(ATR)。

特发性脊柱侧凸的发病率是一般人群范围从2%到3%,不同大小的定义的曲线。人口的研究表明,11.1%的第一学位亲戚的影响,而只有2.4%的第二学位,第三阶段和1.1%的亲戚(1]。影响到16岁,0.6%的人会需要积极治疗与一个全职thoracolumbar-sacral矫正法(TLSO)或手术校正仪器(2,3]。子分类是基于年龄老的表现分为:(1)婴儿出生(3岁),(2)少年(3 - 11岁),和(3)青少年(11年及以上)。

这些子分类有时有用的临床,但没有建立遗传基础。特异性遗传标记没有被确认的是,当前的脊柱侧凸的概念是青少年之间的障碍不断发展年,青春期。因此,在本文中,术语使用在大多数情况下没有试图区分少年和青少年亚型。的发病率是可治疗的曲线定义为25°或更高更大比例的女性比男性2:1,分别。性别差异可能构成scoliotic曲线发展。

先天性脊柱侧凸脊柱弯曲(CS)是一种将存在一个潜在的先天性脊椎畸形(CVM)。

CVM的估计频率范围的总体的-0.5/1000 (0.134]。椎畸形最常见的包括hemivertebrae(椎骨)的一半,额外的椎骨,椎酒吧(异常椎在开发过程中分离),蝴蝶,楔形的椎骨见数据1和2。椎畸形可能代表一个孤立的发现,发生在协会与其他肾脏,心脏,或脊髓畸形,或发生的潜在综合症或染色体异常。解剖的胎儿无脑和脊髓脊膜突出表明颈椎和胸椎CVM的存在,表明相关病因神经管缺陷和CVM [5]。

常见症状与CVM包括以下:(我)Alagille综合征(外周肺动脉狭窄、胆汁淤积、面部先天性畸形);(2)Jarcho-Levin综合征(短树干侏儒症,多个脊椎和肋骨缺陷后肋融合);(3)Klippel-Feil综合征(短的脖子,低后发际线,和颈椎融合),例矮小(与颅面畸形包括小耳症);(iv)Goldenhar综合征(例矮小和epibulbar皮样的);和(v)VACTERL综合征(椎畸形肛门闭锁,心脏畸形,气管食管瘘,肾,和径向异常,和肢体缺陷)。

3所示。椎发展和基因

椎体来源于体节通过反复过程presomitic出芽的中胚层由周期性FGF表达,Wnt和Notch信号通路基因(8]。“时钟和波阵面”模型somitogenesis最初是库克和塞曼在1976年提出的9]。在这个模型中“时钟”代表一个振荡器连接presomitic中胚层细胞,和“波”代表了一个地区的“快速细胞变化”过渡到体节发生发展,可能是由某种类型的梯度。

类似的振荡机制在他/她/毛家人的基本helix-loop-helix转录阻遏物(bHLH)据报道在老鼠身上,鸡,和斑马鱼,提供证据保护振荡器在脊椎动物10- - - - - -13]。分子振荡调节切口、Fgf和Wnt信号通路的切口和Fgf基因在反相振动Wnt基因(14]。Wnt3a信号由控制振荡信号通路中的(15]。定期激活后切口1,切口胞内域研究所,裂解形成的切口1受体,把原子核。镍镉的多个目标基因转录激活包括毛/他/她的基因,极端分子(Lfng)和Notch-related ankyrn重复蛋白(Nrap) [14,16,17]。

条纹的基因的表达发生在响应周期时钟信号在一个地区称为决心方面,由反对定义维甲酸(RA), FGF,和Wnt信号梯度,后方回归胚胎拉长沿着前后轴(15,18,19)图3。曝光后presomitic中胚层的细胞高水平的FGF和Wnt活动使维护一个未分化的状态(20.,21]。确定以下方面,细胞能够应对分割时钟通过边界的激活特定基因Mesp2和成熟21- - - - - -23]。Wnt3a提供了一个至关重要的功能在时钟和波前部分与somitogenesis和通过Msgn1中起着重要作用的分割时钟通过监管缺口和Wnt信号通路24]。Wnt信号由于活跃,活跃的Wnt信号,Msgn1和Wnt目标表达。相位滞后允许Msgn1激活切口相关基因。RA中扮演一个重要的角色在保护脊柱对称通过其缓冲行动产生了不对称的左右通路通过节点的作用25]。由于大部分患者表现出脊椎曲线向右,一个潜在的缺陷在左右不对称假设[26]。

4所示。CVM致畸剂与

各种产妇在怀孕期间暴露包括饮酒(27),抗癫痫药物如丙戊酸(28- - - - - -30.],高热[31日),孕产妇胰岛素依赖型糖尿病和妊娠期糖尿病32- - - - - -34)曾被观察到与CVM的发生在动物模型和人类。葡萄糖代谢基因的单核苷酸多态性等GLUT1,HK1,和地蜡是假定与畸形的发生中观察到糖尿病胚胎病。发生的活性氧(ROS)已被建议作为一种机制来改变somitogenesis糖尿病胚胎病(35]。平面细胞极性基因的突变,CELSR1(Caherin, EGF滞后7通过g字受体1 - 3),已确定患者的神经管缺陷或尾发育不全(36]。平面细胞极性基因突变与身体轴缩短,扩大神经板,神经管缺陷(37]。CVM一直在观察实验动物暴露于我(Kr)阻滞剂(ⅲ类抗心律失常代理),锌缺乏饮食,有机磷农药毒死蜱fumonisins(环境毒素镰刀菌素moniliforme(f . verticilliodes),f . proliferatum和其他镰刀菌素种模具),怀孕期间(38- - - - - -40]。

鱼机械椎椎畸形和异常的性能暴露后产生的少年fourhorn饭桶,Myoxocephalus quadricornisl . tetrachloro-1, 2-benzoquinone,组件在漂白牛皮磨废水(41]。暴露在一氧化碳(42)和硼酸与HOX-mediated基因表达改变有关(43]。视黄酸,维生素a模拟,观察导致同源转化转换在老鼠和轴向骨骼截断主导hemimelia (dh)鼠标,暗示可能和维甲酸信号之间的关系dh基因(44]。增加轴向骨骼缺陷和细胞凋亡与抑制一氧化氮(NO)有关生产或没有发展的小鸡胚胎(45]。低出生体重、减少连续生产和复制行为缺陷单靠一氧化碳在动物模型已报告发生与怀孕期间吸烟(46,47]。香烟烟雾生成活性氧导致体节缺氧损伤可能导致CVM的发展。

CS的发生在同卵双胞胎48符合一个观察先天畸形的风险增加同卵和异卵双胞胎(49]。先天畸形和症状包括二氏,如Angelman贝威二氏综合征与辅助生殖技术(ART) (50]。甲基供体增长媒体的内容被认为是一个可能的机制,CVM发生在ART-assisted怀孕,和营养因素与发生在非艺术类怀孕,建议一个可能的表观遗传因素和CVM之间的关系。类似于其他出生缺陷,CVM往往代表着零星的出现使表观遗传因素调查的另一个合理的机制。

高热与CVM有关发展。热休克蛋白招募nonteratogenic剂量热时(< 2°C)提供保护蛋白质对后续损伤产生畸形的剂量的热(> 2°C)。热休克蛋白质附着在发现了活跃的网站,从而防止它们与其它功能受损的绑定总蛋白(51]。高热导致抑制细胞周期和凋亡。虽然负责改变somitogenesis与热有关的确切机制还不确定,切口/δ信号通路蛋白可能发生变更(s)和导致脊椎异常模式。

目前没有研究报道描述的相对贡献孕产妇暴露CVM的发展。在一系列的206、244活产,还是出生,和选择性终止妊娠,总共5例孤立hemivertebrae, 22例hemivertebrae与其他出生缺陷识别(52]。最常见的孕产妇暴露与CVM是母体糖尿病(5例),其次是孪生(2例)。

5。CVM的分类

CVM的分类方案是简单和统一是必要的临床医生和研究人员描述个人和集体CVM从表型和遗传病因学的视角。提出了CVM的分类方案,分别专注于不同的组件与CVM, CVM的发生包括发展基础,53,54CVM)综合征的诊断(即spondylocostal dysostosis, Klippel-Feil,等等)(54- - - - - -56),和继承方式57]。最近提议的飞行员分类系统的国际财团椎异常(CVM)和脊柱侧凸(ICVAS)概述了算法在图4(58]。一类脊椎分割缺陷(vsd)可能被定义为一个(SVSD)或多个(MVSD)。已知的症状如例矮小或VACTERL可能与SVSD有关。MVSDs被定义为广义当有10或更大的相邻椎体的参与,可能代表一种表型定义如spondylocostal dysostosis或spondylothoracic dysostosis,或一个未定义的表型。另外,MSVD可能定义的区域分布和被关联到一个或未定义的表型。因为之前使用的术语“Jarcho莱文综合症”与大范围的不一致有关骨骼特征,不加选择地使用,ICVAS建议这一项没有被使用。高度的国际观察员可靠性指出了该分类系统,它提供了一个基础为未来的世代类似CVM表型的遗传分析。

6。单基因CVM

Notch信号中的突变基因已确定在两个单基因CVM的形式。Spondylocostal dysostosis (SCD)是一种常染色体隐性障碍,偶尔与常染色体显性遗传。放射学,SCD的特点是相邻椎分割缺陷除了肋骨异常图5。影响个人有不成比例的身材矮小,以缩短躯干和突起的腹部。相关功能包括脊柱侧凸和轻度呼吸道妥协。突变DLL3一个Notch通路信号基因,确定在阿拉伯-以色列和巴基斯坦的使用同线性转换分析59]。在缺口信号通路基因突变,包括MESP2(60),LFNG(61年),而HES7,随后被确认(62年]。术语“卵石滩”标志是指形态异常椎体,其特征是一个平滑的、圆的轮廓,通常与的存在有关DLL3突变(63年]。左椎动脉发育不全已报告在一个个人的复合杂合的突变的影响HES7(158 d / V186Y)。

Spondylothoracic dysostosis (STD)是一种常染色体隐性疾病椎分割与临床表型的不成比例的身材矮小,增加胸前后直径。性病有射线照相的外观特征融合后肋的存在,也称为“蟹像胸”,如图6(64年]。有一定程度的呼吸妥协由于短胸廓的存在。性病是由MESP2基因的突变引起的,并且有一个流行的1/12,000波多黎各的人口,有建议的奠基者效应E103X (p.Glu103X)突变在波多黎各人65年]。只有25%的受影响儿童性病生存进入青春期和成年,表明呼吸道妥协的程度更严重的性病与化合物。胸不足综合征与性病和与潜在减少肺容积和胸壁刚度。CVM可以与各种相关症状,如表所示1。

7所示。偶尔发生cvm

因为CVM和相关症状通常代表零星出现,即使在一个特定的家庭,难以识别因果基因因素。一组包括与椎模式相关的基因缺陷PAX1、DLL3 SLC35A3、WNT3A TBX6,和T (Brachyury)是由我们组测序在50异构类型的患者cvm [66年- - - - - -70年]。突变(c.1013C > T)导致丙氨酸,缬氨酸的变化被发现在氨基酸位置338T (Brachyury)基因在三个影响患者,在这群在886染色体在CEPH中不存在的多样性委员会(66年]。集体这些患者糖尿病产妇孕期接触历史,丙戊酸,克罗米酚。第三个人没有任何影响产妇在怀孕期间接触的历史。这些患者的表型都不同,包括颈椎和胸椎CVM和骶骨发育不全。这种突变之前被描述在另一个人骶骨发育不全,没有历史的孕产妇糖尿病患者在怀孕期间(71年]。尽管没有突变TBX6确定了前面描述的病人中系列、体节模式基因的多态性TBX6,特别是rs2289292(位于外显子8)和rs380962(位于5′UTR),可能在先天性脊柱侧凸的发病机制有重要的作用在中国汉族人口(72年]。

CVM可以通过复杂的相互作用介导的遗传、环境和表观遗传因素。妊娠期缺氧在Hes7^{+ / -}和Mesp2^{+ / -}老鼠导致增加小鼠CVM的严重性。这种效应由异常FGF信号导致改变somitogenesis和缺氧等提供了证据表明环境触发可以加强CVM发生的遗传易感背景(73年]。观察表型表达的尾轴蛋白融合鼠标一览无余可以通过增加DNA甲基化改变支持对CVM发生的表观遗传贡献(74年]。

全外显子组序列(韦斯)和全基因组序列(WGS)平台代表适合平台的识别候选基因序列变异和拷贝数变异(CNV)。韦斯分析大约1%的整个基因组和亮点识别编码和拼接序列变异的站点地区带注释的基因识别大约20000序列变异。WGS能够发现所有基因和基因组的变化,包括单核苷酸变异(SNV)和CNV识别大约350万序列变异(75年]。各种滤波算法,包括消除序列变异,出现在数据库如dbSNP和1000人基因工程数据库,实现缩小潜在的候选基因。在编码变异减少是优先考虑胡说,转移,剪切位点和错义突变。继承(显性、隐性)计算机建模预测与疾病特定信息有助于使进一步细化。

证据定位椎模式基因的发现在老鼠中,非洲爪蟾蜍,和鸡,同线性块椎保护支持假说模式脊椎动物之间的基因(76年]。SNV识别模式预先确定的基因在生物模型应该寻求最初,尽管韦斯的优势和WGS是能够识别小说与疾病相关的基因和通路。缩小的识别和集中的候选基因列表,功能确认是必要的。韦斯适用于SNV的识别高渗透孟德尔疾病表型,而WGS孟德尔和复杂的表型鉴定申请除了零星的表型的结果新创基因拷贝数异变或SNVs。

8。“偶尔”CVM-Related综合征发生

Oculo-auriculo-vertebral谱系障碍和Klippel-Feil综合症是两个经常遇到与CVM相关症状。已经取得了进展,在了解他们的病因和每个是下面要讨论的。

8.1。Oculo-Auriculo-Vertebral光谱(半面矮子)

oculo-auriculo-vertebral频谱(OAVS)的主要临床特征包括单边小耳症、颅面不对称,下颌发育不全,眼部epibulbar皮样的,和CVM77年]。附加功能包括:唇裂或唇腭裂、先天性心脏病、先天性肾畸形。OAVS之间存在重叠和其他症状包括天生综合症(与小耳症有关,下眼睑缺损,和下颌发育不全),Fanconi贫血(径向线异常,身材矮小,高架diepoxy丁烷诱导染色体断裂),和VACTERL综合症。目前没有OAVS的常见病因,虽然有证据支持血管中断(78年],母体糖尿病[79年),和其他畸形的代理包括视黄酸(80年和萨力多胺81年]。使用高密度oligonucletotide微阵列CGH技术,86(14%)例患者的矮子研究确定为CNV,包括4删除患者和/或8患者重复介于2.3 - -2.8 Mb (82年]。的三个CVM患者CNV,一个病人有一个父亲一般地继承了9 q34.11重复。没有一个基因参与了9 q34.11有任何已知函数对椎体发展;第二个病人重复涉及20 p12.2。的ANKRD5基因出现在这个地区,不知道有任何已知函数在体节形成;第三个病人重合isodicentric Y染色体。这些结果表明,CNV代表少数的遗传原因例矮小和支持一个假设OAVS遗传异质性。

8.2。Klippel Feil综合症

大多数情况下Klippel-Feil综合征(短的脖子,低后发际线,和颈椎融合)表示在一个家庭中零星出现。然而,Klippel-Feil综合症可能代表一个家族发生多个家庭成员的影响。常染色体显性遗传、常染色体隐性和x连锁形式的Klippel-Feil综合征已报告(83年]。Wildervank综合症是指一个星座的特性包括Klippel-Feil综合征、先天性听力损失,杜安收缩综合症(绑架睑裂缩小的限制和全球收缩)(84年]。

Klippel-Feil综合症有时与镜子有关的动作,或非随意运动的肢体模仿相反的极端,与中央镜子作为参考点,反映了自愿的形象肢体对边(85年- - - - - -88年]。一个镜像运动解剖基础是假设与下行皮质脊髓束的正常途径的变化,包括交叉侧皮质脊髓束(LCT),交叉前皮质脊髓束(ACT),和前外侧皮质脊髓束(ALCT) [88年]。其他假设包括延迟决议后中枢神经系统侮辱或失去正常的控制途径。没有确定编码突变在一系列与异常眼球运动相关的基因和皮质脊髓轴突路径发展Wildervanck综合症患者,镜像运动和neuroschisis,包括ROBO3,CHN1,HOXA1,大同,和GDF6(89年]。分析更多的病人将有助于支持假说的突变基因与皮质脊髓轴突路径发展有关。

突变在BMP配体的一个高度保守的区域GDF6基因c。866年T>C was identified in both familial and sporadic forms of Klippel Feil syndrome [90年]。在受影响的家庭成员变量表达能力和不完全外显率中观察到GDF6基因敲除小鼠显示阈值所需的GDF6脊柱发展受到环境因素和修改可能不同个体之间和不同的脊髓区域内。一种常染色体显性遗传变异(R266C)GDF3已被确定在一个家庭与眼部缺陷包括虹膜和视网膜缺损和CVM91年]。斑马鱼的吗啉代Gdf1/3视网膜缺损和树干缩短与脊椎畸形。

9。特发性脊柱侧凸

9.1。管理

虽然CS与底层CVM,脊柱有正常形态的外观。的发病率是可治疗的曲线定义为25°或更高更大比例的女性比男性2:1,分别。性别差异可能构成scoliotic曲线进展(92年]。

目前的管理越来越多的孩子包括:(1)观察曲线的< 25°,(2)支撑全职为曲线进展> 25°,和(3)手术(脊柱融合和仪表)曲线> 40到45°。影响到16岁,0.6%的人会需要积极治疗与一个全职thoracolumbar-sacral矫正法(TLSO)或手术校正仪器(3]。支撑包括穿着TLSO 22个小时/天,直到脊椎成熟(93年]。全职有效支撑是80% -85%控股曲线下完成手术范围的增长。然而,尽管完全符合钻穿,有15% - -20%的失败支撑,和手术。

虽然脊柱侧凸体现在青春期,它继续造成重大医学问题最晚青少年和成人的生活。scoliotic青少年治疗的人口在1960年代和1950年代已经成年。那些接受手术修正现在展现的后期影响底层的脊柱侧凸和介入的结果。那些没有外科手术也表现脊柱侧凸的后效应:背痛、进展和显著的呼吸和心脏妥协94年]。这些迟到的后果并不令人惊讶的病理后果相关的障碍。重大健康问题已报告在协会,包括慢性背部和颈部疼痛,背综合症,椎间盘突出,关节炎、骨质疏松症,驼背,残疾,化妆品的不满,和心理上的痛苦95年]。严重脊柱侧凸患者,曲线> 70°,3倍更有可能死于心肺疾病影响的人(96年]。

9.2。的遗传病因是

的继承方式尚未稳固,在争论中(1,26,95年,97年- - - - - -One hundred.]。报告包括常染色体显性遗传模式可变外显率,常染色体隐性、多因子的,x连锁显性模式。假设先进解释发病机理包括异常在结缔组织基质的组成,褪黑素,钙调蛋白、神经肌肉失衡和前庭功能改变。先前的研究,见表2,证明了遗传异质性,尽管没有一个基因与发展是迄今为止已被确认。

候选基因的分析都集中在分层的基因的基础上他们的假定的功能包括:结缔组织,骨形成和新陈代谢,褪黑激素信号通路,青春期,和增长115年]。几个基因编码的细胞外基质蛋白,包括弹性蛋白,类型I和II型胶原蛋白(COL1A1, COL1A2 COL2A1) fibrillin,未能证明链接(97年,116年]。褪黑激素被认为是一个贡献者是基于观察松果体切除术在新生鸡导致脊柱畸形在人类是相同的(117年]。褪黑激素信号也受损患者是118年]。然而,没有证据的链接是染色体4 q,人体褪黑素1受体的轨迹,一直在观察,结果表明脊柱侧凸不完全从褪黑激素缺乏症105年,119年]。

链接到19 p13描述的是两个独立的研究(102年,108年]。两个位点在这个地区是可信的候选人:fibrillin 3和血栓素A2受体。细胞外基质Fibrillin 3是一个组成部分,导致microfibrillar结构。自从在血小板功能异常报告是120年,121年),注意力已经转向理解钙调蛋白之间的相互作用,肌球蛋白和肌动蛋白在血小板和后续发展。

上述这些研究主要是基于战略分析的遗传标记在基因组大家庭是为了确定联系相应染色体区域潜在的遗传基础。候选基因的进一步勘探地区(s)展示与家庭是需要来确定它们的相对贡献孤立的零星的(非家族)的病例。

9.3。遗传相关预后因素和曲线发展

为什么,不知道的曲线将会失败的治疗。的原因的理论hypokyphotic曲线,更大的幅度曲线,和更灵活的曲线。有证据表明,遗传因素,如雌激素受体基因型可能预测曲线进展(122年]。也有证据表明,钙调蛋白水平升高导致曲线进展,可能通过干扰雌激素结合雌激素受体(123年]。snp被用来开发一个AIS-Prognostic测试(AIS-PT)确定不需要支撑或手术的曲线和曲线,将面临失败。

确定哪些儿童青少年特发性脊柱侧凸(AIS)年龄在9和13年的需要支撑治疗整形外科医生是一个挑战。基因知识的应用程序是使用这些信息结合更多的临床信息,以确定哪些患者使用一系列的52个基因位点单核苷酸多态性与所有染色体除3,13日,21日,和Y染色体,与当时Cobb角的初步诊断,一直利用logistic回归分析获得一AIS预后测试成绩介于1和200124年]。在三个测试数量,低风险的< 41被观察到的阴性预测值为100%,99%,和97%。高风险评分(181 - 200)将确定1 - 2%的病人最有可能发展为严重的曲线。患者中间风险评分(51 - 180)需要密切跟踪曲线进展的整形外科医生。目前,信息的生物功能基因用于AIS预后测试成绩是不完整的。预后的潜在优势测试是降低成本的成像患者脊柱侧凸曲线发展风险较低。

除了先前的研究表明遗传因素与发展是一个二进制特征,有证据表明,遗传因素可以预测曲线发展。协会研究执行304年女性表现出显著更大Cobb角的生长成熟患者雌激素受体基因型XX和XX基因型患者相比,XX(122年]。更高的风险观察手术治疗患者的基因型XX和XX,而基因型患者XX。也有证据表明,钙调蛋白水平升高导致曲线进展,可能通过干扰雌激素结合雌激素受体(123年]。

单核苷酸多态性snp - 418 g / C metalloproteinase-2基因启动子区域的组织抑制剂与胸脊柱侧凸曲线严重程度(125年]。Downregulation的TIMP-2转录活动导致增加血管扩散和增强在青春期前脊椎软骨内骨化可能导致不成比例的脊髓增长,导致胸脊柱侧凸。启动子多态性(rs11063714)生成3 (NTF3)基因与曲线是在中国汉族人口的严重程度。个人影响的是拥有一个AA基因型较低平均最大Cobb角AG)和GG基因型患者相比126年]。病人只是成熟和有一个AA基因型与支撑相比有更大的成功治疗患者GG基因型。Egr技术3^−−/老鼠不能表达NTF3和本体感受的障碍由于肌梭发育不全,本体感受器神经元的凋亡,本体感受的神经元细胞凋亡,破坏肌肉感觉和运动神经元之间的突触连接。减少肌肉纺锤波和故障的数量已经证明在脊髓肌肉从患者获得,结果检查(127年]。也有增加NTF3信使RNA的表达在脊椎旁肌肉在119年]。这些观察除了强烈的联系信号p13[12号染色体上111年),NTF3轨迹提供支持的角色NTF3的发病机理。

上面的总结说明了确定致病基因的困难在于极端表型和遗传异质性。未来的研究将需要针对改进的分层的临床病例发病的年龄等因素的基础上,曲线进展,严重性,响应能力支撑,相关突变基因识别使用下一代平台如全外显子组序列和全基因组分析(115年]。

10。先天性和特发性脊柱侧凸之间的关系

多个研究支持常见的先天性遗传病因和特发性脊柱侧凸。家族史是观察到17.3%的237个家庭的影响渊源者有先天性脊柱侧凸128年]。在52个家庭是一个重要的链接是8号染色体观察q12峰值(多点LOD 2.77;)。在传播CHD7多态性有关,rs4738824是患者中观察到一群52个家庭。替换一个等位基因的多态性与G等位基因预测干扰可能的结合位点caudal-type cdx homeodomain-containing转录因子。突变CHD7,chromeodomain解旋酶DNA结合蛋白与电荷综合症(眼睛的缺损,心脏缺陷,后鼻孔闭锁,增长和/或发展迟缓,生殖器和/或尿异常,和耳朵异常和耳聋)(129年]。特发性脊柱侧凸的发展的假说是CHD7可能后天改变脊髓生长在青春期生长突增。Chd7在体节的斑马鱼表示,大脑,眼睛和耳泡。Chd7允许适当的对称的表达至关重要somitogenesis距Wnt包括下游相关基因her7,cdx1a,数据链路控制,mespa,波纹状的。斑马鱼的吗啉代CHD7尾巴被撞倒一被发现缺陷,逐步缩短轴(130年]。Chd7扮演着一个重要的角色在somitogenesis支持缺乏明显的体节边界的形成和异常表达ephrin B2a,一个重要的部分极性基因,这个基因是撞倒在斑马鱼131年]。击倒的lysyl氧化酶类lox11或lox15b斑马鱼与减少铜可用性导致失真的脊索的形成,表明遗传和营养因素之间的关系在脊索的病因发展。然而编码或标记snp之间没有联系液态氧、LOXL1 LOXL2、LOXL3 LOXL4,和观察特发性脊柱侧凸。

11。总结

虽然CS和临床代表不同的条件,有证据支持一个假设为共同致病的机制。潜在的遗传病因,尚未划定各自的环境贡献。需要克服的障碍包括临床异质性对CVM的类型的多样性导致CS。特发性脊柱侧凸也是临床上异构条件和不同年龄的发病和预后有关。基因技术的进步可以帮助识别的序列变异可能导致这两种情况的发生。挑战这两个条件来评估他们的相对贡献CVM还是的发展,除了确定多个突变一个个人不得相互作用和环境因素。两种情况下的治疗需要一个multispecialty方法。解开遗传贡献两个条件可以帮助提供改进的遗传咨询、预防和治疗策略的家庭。

引用

1. e·j·瑞斯波罗格和r·韦恩戴维斯”基因对特发性脊柱侧凸的调查在波士顿,马萨诸塞州,”骨骼和关节Surgery-Series杂志》上,55卷,不。5,974 - 982年,1973页。视图:谷歌学术搜索
2. a·r·弗罗和h . b . Eisberg特拉华州脊柱侧凸的发病率;50000年的一项研究播映的胸部在结核病的一项调查显示,“骨和关节手术系列杂志》上,37卷,不。6,1243 - 1249年,1955页。视图:谷歌学术搜索
3. e . j . Rogala d·s·德拉蒙德,j . Gurr“脊柱侧弯:发病率和自然的历史。前瞻性流行病学研究”,骨骼和关节Surgery-Series杂志》上,60卷,不。2、173 - 176年,1978页。视图:谷歌学术搜索
4. m . c .品牌“新生儿先天性脊柱侧凸的检查:关注身体,“新生儿护理方面的进步,8卷,不。5,265 - 273年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. b·r·戴维斯和m·杜兰”头盖骨的畸形、脊柱和相关的中枢神经系统:形态异质性可能表明生物多样性”出生缺陷研究临床和分子畸形学一部分,卷67,不。8,563 - 571年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. m·j·麦克马斯特“先天性脊柱畸形,”英国爱丁堡皇家外科学院杂志》上卷,47号2、475 - 480年,2002页。视图:谷歌学术搜索
7. p . f . Giampietro s l . Dunwoodie k Kusumi et al .,“人类椎分割障碍的分子诊断”,在医学诊断专家意见,卷2,不。10日,1107 - 1121年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. o . Pourquie“脊椎动物分类:从循环基因网络到脊柱侧凸,”细胞,卷145,不。5,650 - 663年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. j·库克和e·c·塞曼”,时钟和波前控制数量的重复结构模型动物形态发生过程中,“理论生物学杂志》上,卷。58岁的没有。2、455 - 476年,1976页。视图:谷歌学术搜索
10. y Bessho, h . Hirata y Masamizu, r . Kageyama“周期性Hes7 bHLH压迫的因素是一个重要的机制体节分割时钟,”基因和发展,17卷,不。12日,第1456 - 1451页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. s . l . Dunwoodie m·克莱门茨d . b .麻雀x Sa r . a .康伦,r·s·贝丁顿“轴向骨骼缺陷引起的Dll3 spondylocostal发育不良/矮胖的基因突变与中断相关的细分presomitic中胚层中的时钟,”发展,卷129,不。7,1795 - 1806年,2002页。视图:谷歌学术搜索
12. 华立,s . a . r .聊聊,c . Nusslein-Volhard”控制her1表达式在斑马鱼somitogenesisδ-依赖振荡器和一个独立的波面活动,“基因和发展,14卷,不。13日,1678 - 1690年,2000页。视图:谷歌学术搜索
13. c . Jouve Palmeirim, d·恩里克et al .,“Notch信号循环hairy-like基因的表达需要HES1 presomitic中胚层,”发展,卷127,不。7,1421 - 1429年,2000页。视图:谷歌学术搜索
14. m . l . Dequeant e·格林,k Gaudenz et al .,“一个复杂的振荡信号的基因构成鼠标分割网络时钟,”科学,卷314,不。5805年,第1598 - 1595页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. a . Aulehla c . Wehrle b Brand-Saberi et al .,“Wnt3a分割的时钟控制somitogenesis扮演着重要的角色,”细胞发育,4卷,不。3、395 - 406年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. s e·科尔j . m . Levorse s m .届毕业生和t·f·沃格特,”钟监管元素控制循环在somitogenesis极端分子的表达,“细胞发育,3卷,不。1,第84 - 75页,2002。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. 斯维尔w . d . b .麻雀,a·j·史密斯et al .,“周期性的缺口/ Wnt调节器Nrarp需要调制somitogenesis Dll3,”发育生物学,卷329,不。2、400 - 409年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. j . Dubrulle m·j·麦格罗,o . Pourquie”FGF信号控制体节边界位置和调节分割时钟控制时空Hox基因的激活,“细胞,卷106,不。2、219 - 232年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. 江泽田师傅,m . Shinya y . j ., a Kawakami (a .小智和h .武田”Fgf / MAPK信号是一个关键位置插入体节边界形成,”发展,卷128,不。23日,第4880 - 4873页,2001年。视图:谷歌学术搜索
20. a . Aulehla和o . Pourquie振荡信号通路在胚胎发育过程中,“当前细胞生物学的观点,20卷,不。6,632 - 637年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. w·c·Dunty Jr . k . k .比利r . b . Chalamalasetty m . m . Taketo m . Lewandoski和t . p .山口,“Wnt3a /β连环蛋白信号控制后的身体发展,协调中胚层的形成和分割,“发展,卷135,不。1,第94 - 85页,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. k . k .“比利·w·c·Dunty Jr .)和t . p .山口,”老鼠Ripply2下游Wnt3a和动态somitogenesis期间表示,“发展动态,卷236,不。11日,第3172 - 3167页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. y Moritomo o .甲贺,h .宫本茂,t·津田“先天性无眼尾椎骨异常在日本棕色的牛,”《兽医医学科学杂志》上卷,57号4、693 - 696年,1995页。视图:谷歌学术搜索
24. r·b·Chalamalasetty w·c·Dunty Jr .) k·k·比利et al .,“Wnt3a /β-连环蛋白基因Mesogenin1控制目标分割时钟通过激活一个等级信号计划,”自然通讯,卷2,不。1,第390条,2011。视图:谷歌学术搜索
25. j . Vermot和o . Pourquie视黄酸坐标somitogenesis和脊椎动物胚胎中左右的模式,”自然,卷435,不。7039年,第220 - 215页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. 美国m .安:安,l . Nallamshetty et al .,“青少年特发性脊柱侧凸的病因,美国整形外科杂志没有,卷。31日。7,387 - 395年,2002页。视图:谷歌学术搜索
27. s . j . Tredwell d·f·史密斯·j·麦克劳德和b . j .木头,“颈椎异常胎儿酒精综合症”,脊柱,7卷,不。4、331 - 334年,1982页。视图:谷歌学术搜索
28. l·b·福尔摩斯·e·a·哈维,b . a . Coull et al .,“抗癫痫药物的致畸性,”《新英格兰医学杂志》上,卷344,不。15日,第1138 - 1132页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. e . Menegola m . l . Broccia h . nautica m . Prati r . Ricolfi和e . Giavini”产生畸形的影响丙戊酸钠钠的小鼠和大鼠midgestation和术语,“畸形发生致癌作用和诱变,16卷,不。2、97 - 108年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. c . v . Vorhees“丙戊酸在大鼠致畸性和发育毒性,”畸形学,35卷,不。2、195 - 202年,1987页。视图:谷歌学术搜索
31. j·g·布林,t·w·Claggett g . l . Kimmel Kimmel a和c,“热休克在老鼠胚胎发展体外结果减少了有丝分裂和丰富的细胞死亡,”生殖毒理学,13卷,不。1 - 39,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. a . Aberg l . Westbom, b . Kallen“先天畸形婴儿的母亲妊娠期糖尿病或先前存在的糖尿病,”早期人类发展,卷61,不。2、85 - 95年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. m . l . Martinez-Frias e·贝尔梅霍e . Rodriguez-Pinilla l .普列托和j·l·弗里亚斯”的流行病学分析妊娠糖尿病母亲的怀孕的结果”美国医学遗传学》杂志上卷,78年,第145 - 140页,1998年。视图:谷歌学术搜索
34. 大肠Passarge和w·伦茨的尾部退化综合症糖尿病母亲的婴儿:观察进一步的情况下,“儿科,37卷,不。4、672 - 675年,1966页。视图:谷歌学术搜索
35. p·g·亚历山大和r s老爷”,环境因素的作用在轴向骨骼dysmorphogenesis。”今天C-Embryo出生缺陷研究部分,卷90,不。2、118 - 132年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. r . Allache·德马科e . Merello诉·卡普拉和z . Kibar”作用的平面细胞极性基因CELSR1神经管缺陷和尾发育不全,“出生缺陷研究临床和分子畸形学一部分,卷94,不。3、176 - 181年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. m·西蒙斯和m . Mlodzik平面细胞极性信号:从飞发展到人类疾病,”年度回顾的遗传学,42卷,第540 - 517页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. w .山核桃、r .南达和f . a . Catalanotto“胎儿骨骼畸形与温和的孕期缺锌,”营养学杂志》,卷109,不。5,883 - 891年,1979页。视图:谷歌学术搜索
39. a·c·Skold教授、k . Wellfelt和b . r . Danielsson”Stage-specific骨骼和内脏的缺陷IKr-blocker almokalant:通过hypoxia-related致畸性机制进一步的证据,”畸形学,卷64,不。6,292 - 300年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. y, h .石川t .山口山内,和k Yokoyama”毒死蜱的致畸性和发育毒性:孕产妇暴露在小鼠器官发生期间,“生殖毒理学,20卷,不。2、267 - 271年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. b·e·本特松,a·拉尔森,a·本特松,和l . Renberg”tetrachloro-1亚致死的的影响,在晒场2-benzoquinone-a组件从纸浆废水mills-on椎质量和生理参数fourhorn杜父鱼,”生态毒理学和环境安全,15卷,不。1,第71 - 62页,1988。视图:谷歌学术搜索
42. f·a·法利r·t·洛德·b·t·诺兰et al .,“胸先天性脊柱侧凸,鼠标模型”小儿骨科杂志》,21卷,不。4、537 - 540年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. n .没法子m·g . Narotsky n . Pacico r . j . Kavlock j·j·皮卡德和f . Gofflot”缺陷在颈椎硼acid-exposed鼠胚胎与前框的基因表达变化相关领域,“出生缺陷研究临床和分子畸形学一部分,卷67,不。1,59 - 67年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. m·h·欧文·l·m·瑞恩,l . b .福尔摩斯“维甲酸对占主导地位的影响hemimelia表达式在老鼠身上,“出生缺陷研究临床和分子畸形学一部分,卷85,不。1,36-41,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. p·g·亚历山大·l·洲,r . s .老爷”作用,一氧化氮在小鸡胚胎器官发生和dysmorphogenesis,”出生缺陷研究临床和分子畸形学一部分,卷79,不。8,581 - 594年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. k . s . Bnait和m . j .卖家”,在为期九天的老老鼠胚胎超微结构变化后孕产妇吸入烟草烟雾,“实验和毒素的病理卷,47号6,453 - 461年,1995页。视图:谷歌学术搜索
47. r . r . Fichtner k·m·沙利文c . l . Zyrkowski和f·l·特“种族/民族差异吸烟,其他危险因素,与低出生体重低收入孕妇,1978 - 1988,”MMWR。疾病预防控制中心监测总结,39卷,不。3,13-21,1990页。视图:谷歌学术搜索
48. a . Kaspiris t . b . Grivas, h·r·维斯“先天性脊柱侧凸的同卵双胞胎:病例报告和审查可能的因素导致其发展,”脊柱侧凸,3卷,不。1,第十七条,2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. g . Corsello和大肠Piro双胞胎的世界:一个更新”,母胎和新生儿医学杂志》上补充3卷。23日,59 - 62年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. e . l . Niemitz和a·p·范伯格“表观遗传学和辅助生殖技术:呼吁调查,“美国人类遗传学杂志》上,卷74,不。4、599 - 609年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. g·d·班尼特,“高热:畸形陪伴。”出生缺陷研究B部分,卷89,不。4、279 - 288年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. l·b·福尔摩斯“椎异常:hemivertebrae”常见的畸形,页283 - 289,牛津大学出版社,2012年。视图:谷歌学术搜索
53. k . Aburakawa m .原田,美国Otake”治疗脊柱侧凸的临床评估创伤骨科手术39卷,55 - 62、1996页。视图:谷歌学术搜索
54. k . Takikawa n .哈加t Maruyama et al .,“脊椎和肋骨畸形和身材spondylocostal dysostosis,”脊柱没有,卷。31日。7,E192-E197, 2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. m . Klippel和a . Feil”联合国ca d 'absence des vertebres颈,“新式Iconog。de la弗尔25卷,第250 - 223页,1912年。视图:谷歌学术搜索
56. m·n·汤姆森,施耐德,m·韦伯r .五和f . Niethard,“脊柱侧凸和先天性畸形Klippel-Feil综合症类型》,“脊柱,22卷,不。4、396 - 401年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. g . r .这部r·s·拉克和d . l . Rimoin m . Bocian”多个椎分割缺陷:26个新病人的分析和审查的文学,”美国医学遗传学》杂志上,卷61,不。4、310 - 319年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. a . Offiah b . Alman a s老掉牙的et al .,“试点评估分割放射分类系统的椎骨的缺陷,“美国医学遗传学杂志》,部分,卷152,不。6,1357 - 1371年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. m·p·Bulman k . Kusumi t . m . Frayling et al .,“突变在人类三角洲同系物,DLL3,引起轴向骨骼缺陷spondylocostal dysostosis,”自然遗传学,24卷,不。4、438 - 441年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. n . v . Whittock d . b .麻雀,m·a·伍特斯et al .,“突变/ MESP2原因spondylocostal dysostosis对于人类来说,“美国人类遗传学杂志》上,卷74,不。6,1249 - 1254年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. d . b .麻雀g·查普曼·m·a·伍特斯et al .,“极端分子的基因突变在人类导致spondylocostal dysostosis严重椎表型,”美国人类遗传学杂志》上,卷78,不。1,28-37,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. d . b .麻雀,d . Sillence m·a·伍特斯·d·Turnpenny和s . l . Dunwoodie”小说两个错义突变HAIRY-AND-ENHANCER-OF-SPLIT-7家庭spondylocostal dysostosis,”欧洲人类遗传学杂志》上,18卷,不。6,674 - 679年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. p·d·Turnpenny n . Whittock j·邓肯,s . Dunwoodie k . Kusumi和s . Ellard”小说在DLL3突变,somitogenesis Notch信号通路基因编码一种配体,导致一种一致的异常椎分割spondylocostal dysostosis,”医学遗传学杂志,40卷,不。5,333 - 339年,2003页。视图:谷歌学术搜索
64. j·e·莫斯利和r . j . Bonforte Spondylothoracic dysplasia-a综合征先天性异常,“美国放射学杂志》,镭疗法,与核医学,卷106,不。1,第169 - 166页,1969。视图:谷歌学术搜索
65. a . s .老掉牙的k . Staehling-Hampton k . m . Delventhal et al .,“MESP2基因的突变导致spondylothoracic dysostosis / Jarcho-Levin综合症,”美国人类遗传学杂志》上,卷82,不。6,1334 - 1341年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. n . Ghebranious r . d .空白,c·l·拉希奥et al .,”T (Brachyury)错义突变导致椎畸形,”骨和矿物质研究杂志》上,23卷,不。10日,1576 - 1583年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. n . Ghebranious j·k·Burmester, unfpa i Glurich et al .,”评估,SLC35A3作为人类椎畸形的候选基因,”美国医学遗传学杂志》,部分,卷140,不。12日,第1348 - 1346页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
68. n . Ghebranious c·l·拉希奥·r·d·空白et al .,“缺乏证据WNT3A作为候选基因先天性脊椎畸形,”脊柱侧凸,卷2,不。1,第十三条,2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
69. p . f . Giampietro c·l·拉希奥·c·雷诺兹et al .,“椎畸形DLL3作为候选基因,”美国医学遗传学杂志》,部分,卷140,不。22日,第2453 - 2447页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. p . f . Giampietro c·l·拉希奥c·e·雷诺兹et al .,“PAX1的分析椎畸形的发展,“临床遗传学,卷68,不。5,448 - 453年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. c . Papapetrou f·德拉蒙德,w·里尔登,r .冬天,l·施皮茨和y . h·爱德华兹,“人类的基因研究T基因及其排除作为主要的候选基因与肛门直肠闭锁骶骨发育不全,“医学遗传学杂志,36卷,不。3、208 - 213年,1999页。视图:谷歌学术搜索
72. 问:范,z,王h . et al .,“TBX6多态性与易感性的关联分析在中国汉族人群中,先天性脊柱侧凸”脊柱,35卷,不。9日,第988 - 983页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. d . b .麻雀g·查普曼,A·j·史密斯et al .,“基因-环境相互作用机制在先天性脊柱侧凸的病因,“细胞,卷149,不。2、295 - 306年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. r·a·沃特兰d . c . Dolinoy j·r·林c·a·史密斯,x,和k . g . Tahiliani“孕产妇甲基补充剂增加后代DNA甲基化在轴蛋白融合,“《创世纪》,44卷,不。9日,第406 - 401页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. c . Gonzaga-Jauregui j . r . Lupski, r·a·吉布斯“人类基因组测序在健康和疾病,”年度回顾医学卷。63年,35 - 61年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. p . f . Giampietro c·l·拉希奥,r . d .空白”使用的同线性转换识别somitogenesis候选基因的人类,”开放的整形外科杂志,2卷,第68 - 62页,2012年。视图:谷歌学术搜索
77. m·m·科恩,b . r . Rollnick和c·凯,“Oculoauriculovertebral谱:更新的批判”腭裂杂志,26卷,不。4、276 - 286年,1989页。视图:谷歌学术搜索
78. r . Cousley h . Naora m . Yokoyama m .木村和h .大谷”有效性的间歇和半面矮子,转基因小鼠作为模型”裂Palate-Craniofacial杂志,39卷,不。1,第92 - 81页,2002。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. m . l . r . Wang Martinez-Frias, j·m·格雷厄姆Jr .)“糖尿病母亲的婴儿患oculo-auriculo-vertebral序列:一个案例和病例对照方法,”儿科杂志》,卷141,不。5,611 - 617年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. r·m·e·j·兰姆,d . t . Chen灰白色et al .,“视黄酸胚胎病。”《新英格兰医学杂志》上,卷313,不。14日,第841 - 837页,1985年。视图:谷歌学术搜索
81. r . w . Smithells和硬粘土,“肢体的发病率和耳朵缺陷萨力多胺撤军以来,“《柳叶刀》,卷281,不。7290年,第1097 - 1095页,1963年。视图:谷歌学术搜索
82. c . Rooryck n . Souakri d Cailley et al .,“一群的全息阵列分析86例oculoauriculovertebral光谱,”美国医学遗传学杂志》,部分,卷152,不。8,1984 - 1989年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. r·a·克拉克·辛格,h·麦肯齐,j . h . Kearsley和m . y Yip”家族Klippel-Feil综合症和臂内倒位发票(8)(q22.2q23.3)”美国人类遗传学杂志》上卷,57号6,1364 - 1370年,1995页。视图:谷歌学术搜索
84. l . Wildervank“cerrvico-oculo-acusticus综合症”脊柱和脊髓先天畸形的临床神经病学的手册p . Vinken g . Bruyn, n . Myrianthopoulous Eds。北荷兰,纽约,纽约,美国,1978年。视图:谷歌学术搜索
85. w·j·加德纳“Klippel-Feil综合症、iniencephalus无脑儿,后脑疝和镜像运动。神经管的过度伸张。”孩子的大脑,5卷,不。4、361 - 379年,1979页。视图:谷歌学术搜索
86. c·h·甘德森及其g . b . Solitare“镜像运动Klippel-Feil综合症患者。Neuropathologic观察。”神经病学档案,18卷,不。6,675 - 679年,1968页。视图:谷歌学术搜索
87. p·拉斯穆森,“持续镜运动:17个孩子的临床研究,青少年和年轻的成年人,“发展医学和儿童神经病学,35卷,不。8,699 - 707年,1993页。视图:谷歌学术搜索
88. s . a .皇家r s Tubbs m·g D主席m . j . Rauzzino和w·j·奥克斯”调查之间的关系cervicomedullary neuroschisis和镜像运动Klippel-Feil综合症患者,”美国神经放射学杂志》,23卷,不。4、724 - 729年,2002页。视图:谷歌学术搜索
89. t .法眼,W.-M。Chan e·里德尔et al .,“Wildervanck综合征和镜像运动:轴突迁移的先天性障碍?”神经学期刊,卷259,不。4、761 - 763年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. m . Tassabehji m . f .智e .希尔顿et al。”突变GDF6与椎Klippel-Feil分割缺陷综合症,”人类基因突变卷,29号8,1017 - 1027年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. m .你们k . m . Berry-Wynne m . Asai-Coakwell et al .,“骨形态形成蛋白的突变GDF3引起眼和骨骼异常,“人类分子遗传学,19卷,不。2、287 - 298年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
92. 温斯坦,“胸腰椎脊柱,”图雷克骨科:原则和他们的应用程序温斯坦和j . Buckwalter Eds。,pp. 447–484, Lippincott Company, Philadelphia, Pa, USA, 1994.视图:谷歌学术搜索
93. a . l . Nachemson l·e·彼得森d·s·布拉德福德et al .,“治疗的有效性撑在女孩青少年特发性脊柱侧凸。前瞻性对照研究基于数据支撑脊柱侧凸研究社会的研究,“骨骼和关节Surgery-Series杂志》上,卷77,不。6,815 - 822年,1995页。视图:谷歌学术搜索
94. d·s·布拉德福德,b . k . b .茶,s . s .胡“成人脊柱侧凸手术适应症,手术管理,并发症,结果,“脊柱,24卷,不。24日,第2629 - 2617页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
95. h·加兰,“世袭脊柱侧凸”,英国医学杂志,1卷,不。3816、第328条、1934。视图:谷歌学术搜索
96. w·f·Enneking p·哈林顿,“在脊柱侧凸病理变化,”骨骼和关节Surgery-Series杂志》上,51卷,不。1,第184 - 165页,1969。视图:谷歌学术搜索
97. n·h·米勒”,导致青少年特发性脊柱侧凸和自然历史,”北美的骨科诊所,30卷,不。3、343 - 352年,1999页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
98. n h·米勒,b . mim项目a的孩子,d . m . Milewicz p . Sponseller s h·布兰顿,“基因结构弹性纤维和胶原蛋白基因家族分析青少年特发性脊柱侧凸,”骨科研究期刊》的研究,14卷,不。6,994 - 999年,1996页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
99. g·c·罗宾和t·科恩,“家族性脊柱侧凸。临床报告。”骨和关节杂志Surgery-Series B卷,57号2、146 - 147年,1975页。视图:谷歌学术搜索
100. s·l·温斯坦,l·a·多兰,a Danielsson j . c . Cheng和j·a . Morcuende“青少年特发性脊柱侧凸,”《柳叶刀》,卷371,不。9623年,第1537 - 1527页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
101. c . a .明智的r·巴恩斯j . Gillum也j . a .鲱鱼、a . m . Bowcock m·洛维特,“定位对家族性特发性脊柱侧凸的,”脊柱,25卷,不。18日,第2380 - 2372页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
102. 诉Chan g . c . y .方陆k·d·k . et al .,“青少年特发性脊柱侧凸的基因位点与染色体19 p13.3,”美国人类遗传学杂志》上,卷71,不。2、401 - 406年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
103. l·b·萨利希m . Mangino s De Serio et al .,“转让轨迹为常染色体显性遗传特发性脊柱侧凸(是)17号染色体ohuman侯,“人类遗传学,卷111,不。4 - 5,401 - 404年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
104. c . m .正义,n . h·米勒,b . Marosy j . Zhang和a·f·威尔逊,“家族性特发性脊柱侧凸:x染色体易感性位点的证据,”脊柱,28卷,不。6,589 - 594年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
105. j . a . Morcuende r . Minhas l·多兰et al .,“等位变异的人类褪黑素1受体家族青少年特发性脊柱侧凸患者,”脊柱,28卷,不。17日,第2029 - 2025页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
106. s . Bashiardes r . Veile m·艾伦et al。“SNTG1,基因编码γ1-syntrophin:特发性脊柱侧凸的候选基因,”人类遗传学,卷115,不。1,第89 - 81页,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
107. n h·米勒,c . m .正义,b . Marosy et al .,“家族性特发性脊柱侧凸识别候选区域,”脊柱,30卷,不。10日,1181 - 1187年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
108. k·j·奥尔登,b . Marosy n . Nzegwu c . m .正义,a·f·威尔逊和n·h·米勒,“特发性脊柱侧凸:识别候选人地区19 p13染色体上,“脊柱没有,卷。31日。16,1815 - 1819年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
109. x高,d·戈登,d . Zhang et al .,“CHD7基因多态性与对特发性脊柱侧凸的易感性相关,”美国人类遗传学杂志》上,卷80,不。5,957 - 965年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
110. l . Ocaka c .赵j·a·里德et al .,“转让两个位点为常染色体显性遗传青少年特发性脊柱侧凸染色体9 q31.2-q34.2 17 q25.3-qtel,”医学遗传学杂志,45卷,不。2、87 - 92年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
111. c·l·拉希奥·f·Giampietro s·多布林et al .,“小说轨迹对青少年特发性脊柱侧凸12号染色体上p,”骨科研究期刊》的研究,27卷,不。10日,1366 - 1372年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
112. c . a . Gurnett f . Alaee a Bowcock et al .,“遗传连锁定位一个青少年特发性脊柱侧凸和漏斗胸举基因染色体18问,“脊柱,34卷,不。2,E94-E100, 2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
113. 沙玛,x高,d . Londono et al .,“青少年特发性脊柱侧凸的全基因组关联研究建议候选易感基因,”人类分子遗传学,20卷,不。7,1456 - 1466年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
114. ),即口,A高桥et al .,“全基因组关联研究识别常见变异LBX1附近与青少年特发性脊柱侧凸,”自然遗传学,43卷,不。12日,第1240 - 1237页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
115. j·k·韦伯,”评论家的评论,“欧洲脊柱杂志》,8卷,不。2,p。117年,1999年。视图:谷歌学术搜索
116. a·j·卡尔·d·j .奥美b·p·华兹华斯l . m .祭司r .史密斯和b·赛克斯”隔离结构的胶原蛋白基因在青少年特发性脊柱侧凸,”临床骨科和相关研究,没有。274年,第310 - 305页,1992年。视图:谷歌学术搜索
117. p . j . Dubousset Queneau, m . Thillard”实验引起的脊柱侧凸松果体和dienephalic病变年轻的鸡:与临床的关系发现,“骨科事务第七条,卷。7日,1983年。视图:谷歌学术搜索
118. 答:男人味儿,d . s . Wang s .忘记et al。”在青少年特发性脊柱侧凸褪黑激素信号传导功能障碍,”脊柱卷,29号16,1772 - 1781年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
119. y . r . Wang秋和b·鲁伊”Neurotrophin-3 mRNA表达在特发性脊柱侧凸患者脊椎旁的肌肉,“中国《脊柱和脊髓15卷,第534 - 532页,2007年。视图:谷歌学术搜索
120. k . Kindsfater t·劳d . Lawellin d·温斯坦和j . Akmakjian”水平的血小板钙调蛋白的预测青少年特发性脊柱侧凸进展和严重程度,“骨骼和关节Surgery-Series杂志》上,卷76,不。8,1186 - 1192年,1994页。视图:谷歌学术搜索
121. y Floman, m . Liebergall g·c·罗宾和a . Eldor”异常聚集,血栓素A2合成和14 c特发性脊柱侧凸患者的血小板5 -羟色胺释放,”脊柱,8卷,不。3、236 - 241年,1983页。视图:谷歌学术搜索
122. m .井上s南城,y醒来时et al .,“预测曲线在特发性脊柱侧凸进展基因多态性分析,“研究卫生技术和信息卷,91年,第96 - 90页,2002年。视图:谷歌学术搜索
123. t·劳d . Lawellin d·史密斯et al .,“血小板钙调蛋白水平在青少年特发性脊柱侧凸:水平与曲线进展和严重性吗?”脊柱,27卷,不。7,768 - 775年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
124. k .病房,j . w .奥美m . v . Singleton, r·柴提g .断和l·m·纳尔逊”的验证测试基于dna的预后预测脊柱曲线在青少年特发性脊柱侧凸进展,”脊柱,35卷,不。25日,E1455-E1464, 2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
125. j .江钱,美国毛et al .,“组织抑制剂metalloproteinase-2基因的启动子多态性与胸青少年特发性脊柱侧凸的严重程度有关,”脊柱,37卷,不。1,41-47,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
126. y秋工程学系。毛,B.-P。钱et al .,“生成3基因的启动子多态性与曲线有关严重程度和支撑的有效性在青少年特发性脊柱侧凸,”脊柱,37卷,不。2、127 - 133年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
127. w·g·Tourtellotte j·米尔,“感觉性共济失调和肌梭在老鼠缺乏转录因子Egr3发育不全”自然遗传学,20卷,不。1,第91 - 87页,1998。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
128. 美国至关重要,b·德里斯科尔w·g·科尔和b . Alman“特发性脊柱侧凸与先天性脊柱侧凸的孩子的家庭,”临床骨科和相关研究,没有。401年,第27 - 31页,2002年。视图:谷歌学术搜索
129. l·e·l·m·维瑟c·m·a . Van Ravenswaaij r . Admiraal et al .,“chromodomain基因家族的新成员的突变导致电荷综合症,”自然遗传学,36卷,不。9日,第957 - 955页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
130. n . l . Jacobs-Mcdaniels和r . c .艾伯森Chd7在控制中扮演着一个关键的角色在斑马鱼somitogenesis左右对称,”发展动态,卷240,不。10日,2272 - 2280年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
131. 彭定康s . a . n . l . Jacobs-McDaniels c . Zaouter p . Drapeau r . c . Albertson f .摩尔多瓦,“Chd7在斑马鱼的作用:电荷模型综合症,”《公共科学图书馆•综合》,7卷,不。2篇文章ID e31650 2012。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2012年菲利普·f·Giampietro。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。