SCIENTIFICA Scientifica 2090 - 908 x Hindawi出版公司 152365年 10.6064 / 2012/152365 152365年 评论文章 先天性的遗传方面和特发性脊柱侧凸 Giampietro 菲利普·F。 Acosta 弗兰克 乔治 蒂莫西·M。 拉斯穆森 斯特恩•特恩斯 魏斯曼中心 威斯康星大学麦迪逊分校 高地大街1500号 麦迪逊 WI 53705 美国 wisc.edu 2012年 31日 12 2012年 2012年 10 10 2012年 11 11 2012年 2012年 版权©2012年菲利普·f·Giampietro。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

先天性脊椎和特发性脊柱侧凸表示禁用的条件的。虽然先天性脊柱侧凸(CS)是由地貌成因的异常椎发展,特发性脊柱侧凸的原因(s)(是)可能不同,代表改变骨骼的生长,神经肌肉失衡,涉及大脑和脊椎之间的通信干扰,和其他人。两种情况下具有表型和遗传异构性问题,有助于理解他们的遗传基础,调查人员面临的困难。尽管这两种情况之间的差异有观察和实验证据支持常见的遗传机制。本文在CS的临床特征,并强调遗传和环境因素导致他们发生。预计,新兴的基因表型分层技术和改善两种情况下将促进改进的遗传基础的理解这些条件,使有针对性的预防和治疗策略。

 1。介绍

发育生物学的进步使改进的理解脊柱开发和提供了贡献,增进我们的了解与先天的遗传和环境因素和特发性脊柱侧凸。本文将专注于脊柱侧弯的两种形式的特色和突出的研究集中在遗传和环境的发生机制。

 2。脊柱侧凸的定义和流行病学

特发性脊柱侧凸(是)被定义为脊柱侧凸研究协会( http://www.srs.org/)作为横向弯曲的脊柱10°或更大的可以确定的原因。有证据表明,遗传和环境因素可能会发挥作用的发生都如她所述,尽管机制目前负责这是不确定。这个旋转畸形是向前弯曲测量位置的测斜仪,和scoliometer躯干旋转角(ATR)。

特发性脊柱侧凸的发病率是一般人群范围从2%到3%,不同大小的定义的曲线。人口的研究表明,11.1%的第一学位亲戚的影响,而只有2.4%的第二学位,第三阶段和1.1%的亲戚( 1]。影响到16岁,0.6%的人会需要积极治疗与一个全职thoracolumbar-sacral矫正法(TLSO)或手术校正仪器( 2, 3]。子分类是基于年龄老的表现分为:(1)婴儿出生(3岁),(2)少年(3 - 11岁),和(3)青少年(11年及以上)。

这些子分类有时有用的临床,但没有建立遗传基础。特异性遗传标记没有被确认的是,当前的脊柱侧凸的概念是青少年之间的障碍不断发展年,青春期。因此,在本文中,术语使用在大多数情况下没有试图区分少年和青少年亚型。的发病率是可治疗的曲线定义为25°或更高更大比例的女性比男性2:1,分别。性别差异可能构成scoliotic曲线发展。

先天性脊柱侧凸脊柱弯曲(CS)是一种将存在一个潜在的先天性脊椎畸形(CVM)。

CVM的估计频率范围的总体的-0.5/1000 (0.13 4]。椎畸形最常见的包括hemivertebrae(椎骨)的一半,额外的椎骨,椎酒吧(异常椎在开发过程中分离),蝴蝶,楔形的椎骨见数据 1和 2。椎畸形可能代表一个孤立的发现,发生在协会与其他肾脏,心脏,或脊髓畸形,或发生的潜在综合症或染色体异常。解剖的胎儿无脑和脊髓脊膜突出表明颈椎和胸椎CVM的存在,表明相关病因神经管缺陷和CVM [ 5]。

脊柱图说明缺陷的形成(楔和hemivertebrae)和细分(椎酒吧和块椎骨)。允许转载来自麦克马斯特( 6]。

三维重建说明先天性脊柱侧凸。离开T4 hemivertebrae显示。肯尼斯·努南博士的。

常见症状与CVM包括以下:

Alagille综合征(外周肺动脉狭窄、胆汁淤积、面部先天性畸形);

Jarcho-Levin综合征(短树干侏儒症,多个脊椎和肋骨缺陷后肋融合);

Klippel-Feil综合征(短的脖子,低后发际线,和颈椎融合),例矮小(与颅面畸形包括小耳症);

Goldenhar综合征(例矮小和epibulbar皮样的);和

VACTERL综合征(椎畸形肛门闭锁,心脏畸形,气管食管瘘,肾,和径向异常,和肢体缺陷)。

3所示。椎发展和基因

椎体来源于体节通过反复过程presomitic出芽的中胚层由周期性FGF表达,Wnt和Notch信号通路基因( 8]。“时钟和波阵面”模型somitogenesis最初是库克和塞曼在1976年提出的 9]。在这个模型中“时钟”代表一个振荡器连接presomitic中胚层细胞,和“波”代表了一个地区的“快速细胞变化”过渡到体节发生发展,可能是由某种类型的梯度。

类似的振荡机制在他/她/毛家人的基本helix-loop-helix转录阻遏物(bHLH)据报道在老鼠身上,鸡,和斑马鱼,提供证据保护振荡器在脊椎动物 10- - - - - - 13]。分子振荡调节切口、Fgf和Wnt信号通路的切口和Fgf基因在反相振动Wnt基因( 14]。Wnt3a信号由<我nline-formula> β 连环蛋白 控制振荡信号通路中的( 15]。定期激活后切口1,切口胞内域研究所,裂解形成的切口1受体,把原子核。镍镉的多个目标基因转录激活包括毛/他/她的基因,极端分子(Lfng)和Notch-related ankyrn重复蛋白(Nrap) [ 14, 16, 17]。

条纹的基因的表达发生在响应周期时钟信号在一个地区称为决心方面,由反对定义维甲酸(RA), FGF,和Wnt信号梯度,后方回归胚胎拉长沿着前后轴( 15, 18, 19)图 3。曝光后presomitic中胚层的细胞高水平的FGF和Wnt活动使维护一个未分化的状态( 20., 21]。确定以下方面,细胞能够应对分割时钟通过边界的激活特定基因Mesp2和成熟 21- - - - - - 23]。Wnt3a提供了一个至关重要的功能在时钟和波前部分与somitogenesis和通过Msgn1中起着重要作用的分割时钟通过监管缺口和Wnt信号通路 24]。Wnt信号由于活跃,活跃的Wnt信号,Msgn1和Wnt目标表达。相位滞后允许Msgn1激活切口相关基因。RA中扮演一个重要的角色在保护脊柱对称通过其缓冲行动产生了不对称的左右通路通过节点的作用 25]。由于大部分患者表现出脊椎曲线向右,一个潜在的缺陷在左右不对称假设[ 26]。

算法为国际财团椎异常和脊柱侧凸(ICVAS)先天性脊椎畸形分类。复制同意专家意见( 7]。复制的专家意见<我talic> 当今专家。地中海,成岩作用。(2008)2 (10):1107 - 1121英国有限公司Informa的许可。

 4所示。CVM致畸剂与

各种产妇在怀孕期间暴露包括饮酒( 27),抗癫痫药物如丙戊酸( 28- - - - - - 30.],高热[ 31日),孕产妇胰岛素依赖型糖尿病和妊娠期糖尿病 32- - - - - - 34)曾被观察到与CVM的发生在动物模型和人类。葡萄糖代谢基因的单核苷酸多态性等<我talic> GLUT1,<我talic> HK1,和<我talic> 地蜡是假定与畸形的发生中观察到糖尿病胚胎病。发生的活性氧(ROS)已被建议作为一种机制来改变somitogenesis糖尿病胚胎病( 35]。平面细胞极性基因的突变,<我talic> CELSR1(<我talic> Caherin, EGF滞后7通过g字受体1 - 3),已确定患者的神经管缺陷或尾发育不全( 36]。平面细胞极性基因突变与身体轴缩短,扩大神经板,神经管缺陷( 37]。CVM一直在观察实验动物暴露于我(Kr)阻滞剂(ⅲ类抗心律失常代理),锌缺乏饮食,有机磷农药毒死蜱fumonisins(环境毒素<我talic> 镰刀菌素moniliforme(<我talic> f . verticilliodes),<我talic> f . proliferatum和其他<我talic> 镰刀菌素种模具),怀孕期间( 38- - - - - - 40]。

鱼机械椎椎畸形和异常的性能暴露后产生的少年fourhorn饭桶,<我talic> Myoxocephalus quadricornisl . tetrachloro-1, 2-benzoquinone,组件在漂白牛皮磨废水( 41]。暴露在一氧化碳( 42)和硼酸与HOX-mediated基因表达改变有关( 43]。视黄酸,维生素a模拟,观察导致同源转化转换在老鼠和轴向骨骼截断<我talic> 主导hemimelia (dh)鼠标,暗示可能和维甲酸信号之间的关系<我talic> dh基因( 44]。增加轴向骨骼缺陷和细胞凋亡与抑制一氧化氮(NO)有关生产或没有发展的小鸡胚胎( 45]。低出生体重、减少连续生产和复制行为缺陷单靠一氧化碳在动物模型已报告发生与怀孕期间吸烟( 46, 47]。香烟烟雾生成活性氧导致体节缺氧损伤可能导致CVM的发展。

CS的发生在同卵双胞胎 48符合一个观察先天畸形的风险增加同卵和异卵双胞胎( 49]。先天畸形和症状包括二氏,如Angelman贝威二氏综合征与辅助生殖技术(ART) ( 50]。甲基供体增长媒体的内容被认为是一个可能的机制,CVM发生在ART-assisted怀孕,和营养因素与发生在非艺术类怀孕,建议一个可能的表观遗传因素和CVM之间的关系。类似于其他出生缺陷,CVM往往代表着零星的出现使表观遗传因素调查的另一个合理的机制。

高热与CVM有关发展。热休克蛋白招募nonteratogenic剂量热时(< 2°C)提供保护蛋白质对后续损伤产生畸形的剂量的热(> 2°C)。热休克蛋白质附着在发现了活跃的网站,从而防止它们与其它功能受损的绑定总蛋白( 51]。高热导致抑制细胞周期和凋亡。虽然负责改变somitogenesis与热有关的确切机制还不确定,切口/δ信号通路蛋白可能发生变更(s)和导致脊椎异常模式。

目前没有研究报道描述的相对贡献孕产妇暴露CVM的发展。在一系列的206、244活产,还是出生,和选择性终止妊娠,总共5例孤立hemivertebrae, 22例hemivertebrae与其他出生缺陷识别( 52]。最常见的孕产妇暴露与CVM是母体糖尿病(5例),其次是孪生(2例)。

 5。CVM的分类

CVM的分类方案是简单和统一是必要的临床医生和研究人员描述个人和集体CVM从表型和遗传病因学的视角。提出了CVM的分类方案,分别专注于不同的组件与CVM, CVM的发生包括发展基础, 53, 54CVM)综合征的诊断(即spondylocostal dysostosis, Klippel-Feil,等等)( 54- - - - - - 56),和继承方式 57]。最近提议的飞行员分类系统的国际财团椎异常(CVM)和脊柱侧凸(ICVAS)概述了算法在图 4( 58]。一类脊椎分割缺陷(vsd)可能被定义为一个(SVSD)或多个(MVSD)。已知的症状如例矮小或VACTERL可能与SVSD有关。MVSDs被定义为广义当有10或更大的相邻椎体的参与,可能代表一种表型定义如spondylocostal dysostosis或spondylothoracic dysostosis,或一个未定义的表型。另外,MSVD可能定义的区域分布和被关联到一个或未定义的表型。因为之前使用的术语“Jarcho莱文综合症”与大范围的不一致有关骨骼特征,不加选择地使用,ICVAS建议这一项没有被使用。高度的国际观察员可靠性指出了该分类系统,它提供了一个基础为未来的世代类似CVM表型的遗传分析。

插图从presomitic体节形成中胚层(PSM)小鸡胚胎。成对的体节形成周期性的方式每90分钟每90分钟(a) (b)所示。分子时钟与分割通过循环的动态和周期性表达基因在PSM。:极端分子信使rna表达表现为一波席卷整个PSM曾经在每个体节形成了在这个17-somite-old小鸡胚胎原位杂交。在每个体节构成,PSM细胞所示的点进行一个阶段upregulation紧随其后的是一个阶段循环基因的调控这些基因。底部:如图所示的示意图表示进程的somitogenesis胚胎,循环的周期的表达基因会持续而细胞保留在PSM,对应大约的时间形成12个体节小鸡胚胎。这些PSM细胞接受12振荡的骑自行车的基因的表达。复制同意专家意见( 9]。复制的专家意见<我talic> 当今专家。地中海,成岩作用。(2008)2 (10):1107 - 1121英国有限公司Informa的许可。

 6。单基因CVM

Notch信号中的突变基因已确定在两个单基因CVM的形式。Spondylocostal dysostosis (SCD)是一种常染色体隐性障碍,偶尔与常染色体显性遗传。放射学,SCD的特点是相邻椎分割缺陷除了肋骨异常图 5。影响个人有不成比例的身材矮小,以缩短躯干和突起的腹部。相关功能包括脊柱侧凸和轻度呼吸道妥协。突变<我talic> DLL3一个Notch通路信号基因,确定在阿拉伯-以色列和巴基斯坦的使用同线性转换分析 59]。在缺口信号通路基因突变,包括<我talic> MESP2( 60),<我talic> LFNG( 61年),而<我talic> HES7,随后被确认( 62年]。术语“卵石滩”标志是指形态异常椎体,其特征是一个平滑的、圆的轮廓,通常与的存在有关<我talic> DLL3突变( 63年]。左椎动脉发育不全已报告在一个个人的复合杂合的突变的影响<我talic> HES7(158 d / V186Y)。

的影像学特征spondylocostal dystostosis包括与不对称的肋骨畸形相邻椎畸形。照片由彼得·d·Turnpenny医学博士,皇家德文郡和埃克塞特医院。

Spondylothoracic dysostosis (STD)是一种常染色体隐性疾病椎分割与临床表型的不成比例的身材矮小,增加胸前后直径。性病有射线照相的外观特征融合后肋的存在,也称为“蟹像胸”,如图 6( 64年]。有一定程度的呼吸妥协由于短胸廓的存在。性病是由MESP2基因的突变引起的,并且有一个流行的1/12,000波多黎各的人口,有建议的奠基者效应E103X (p.Glu103X)突变在波多黎各人 65年]。只有25%的受影响儿童性病生存进入青春期和成年,表明呼吸道妥协的程度更严重的性病与化合物。胸不足综合征与性病和与潜在减少肺容积和胸壁刚度。CVM可以与各种相关症状,如表所示 1。

一些症状,包括先天性脊椎畸形。

综合症 人类参考 相应的基因(年代)
Acrofacial dysostosis * 263750年
Aicardi * 304050年
Alagille 118450年 JAGGED1, NOTCH2
安哈尔特* 601344年
Atelosteogenesis三世 108721年 FLNB
Campomelic发育不良 114290年 SOX9
Casamassima-Morton-Nance * 271520年
尾回归* 182940年
Cerebro-facio-thoracic发育不良* 213980年
负责 214800年 CHD7
“染色体”
Currarino 176450年 HLXB9
菲律宾人质薛潘* 256050年
DeGeorge / Sedlackova 188400年 22 q11.2 Microdeletion 10 p13-p14,
Dysspondylochondromatosis *
股hypoplasia-unusual相* 134780年
Fibrodysplasia ossificans进步 135100年 ACVR1
Fryns-Moerman *
Goldenhar * (Oculo-auriculo-vertebral谱) 164210年
色素失调症 308300年 尼莫
歌舞伎 147920年 MLL2
Kaufman-McKusick 236700年 MKKS
KBG综合症* 148050年
Klippel-Feil * 118100年 吗?<我talic> PAXl, GDF6
拉森 150250年 FLNB
较低的中胚层发育不全*
孕妇糖尿病*
MURCS协会* 601076年
多个翼状胬肉综合症 265000年 CHRNG
OEIS综合症* 258040年
Phaver * 261575年
Rapadilino 266280年 RECQL4
Robinow 268310年 ROR2
Rolland-Desbuquois * 224400年
Rokitansky序列* 277000年 吗?<我talic> WNT4
西尔弗曼 224410年 HSPG2
Simpson-Golabi-Behmel 312870年 GPC3
并腿畸形* 182940年
Spondylocarpotarsal骨性结合 272460年 FLNB
Spondylocostal Dysostosis 277300年 DLL3、MESP2 LFNG
Spondylothoracic Dysotosis * 277300年 MESP2
Thakker-Donnai * 227255年
Toriello *
会前*
乏特氏壶腹/ VACTERL * 192350年
Verloove-Vanhorick * 215850年
Wildevanck * 314600年
齐默* 273395年

*根本原因不清楚。复制从<我talic> 专家意见在当今专家。地中海,成岩作用。(2008)2 (10):1107 - 1121英国有限公司Informa的许可。

射线照片的特点spondylothoracic dysostosis展示与对称后肋融合相邻椎畸形。复制同意专家意见( 9]。

7所示。偶尔发生cvm

因为CVM和相关症状通常代表零星出现,即使在一个特定的家庭,难以识别因果基因因素。一组包括与椎模式相关的基因缺陷<我talic> PAX1、DLL3 SLC35A3、WNT3A TBX6,和<我talic> T (Brachyury)是由我们组测序在50异构类型的患者cvm [ 66年- - - - - - 70年]。突变(c.1013C > T)导致丙氨酸,缬氨酸的变化被发现在氨基酸位置338<我talic> T (Brachyury)基因在三个影响患者,在这群在886染色体在CEPH中不存在的多样性委员会( 66年]。集体这些患者糖尿病产妇孕期接触历史,丙戊酸,克罗米酚。第三个人没有任何影响产妇在怀孕期间接触的历史。这些患者的表型都不同,包括颈椎和胸椎CVM和骶骨发育不全。这种突变之前被描述在另一个人骶骨发育不全,没有历史的孕产妇糖尿病患者在怀孕期间( 71年]。尽管没有突变<我talic> TBX6确定了前面描述的病人中系列、体节模式基因的多态性<我talic> TBX6,特别是rs2289292(位于外显子8)和rs380962(位于5′UTR),可能在先天性脊柱侧凸的发病机制有重要的作用在中国汉族人口( 72年]。

CVM可以通过复杂的相互作用介导的遗传、环境和表观遗传因素。妊娠期缺氧在Hes7+ / -和Mesp2+ / -老鼠导致增加小鼠CVM的严重性。这种效应由异常FGF信号导致改变somitogenesis和缺氧等提供了证据表明环境触发可以加强CVM发生的遗传易感背景( 73年]。观察表型表达的尾轴蛋白融合鼠标一览无余<我nline-formula> ( 一个 x 我 n F u ) 可以通过增加DNA甲基化改变支持对CVM发生的表观遗传贡献( 74年]。

全外显子组序列(韦斯)和全基因组序列(WGS)平台代表适合平台的识别候选基因序列变异和拷贝数变异(CNV)。韦斯分析大约1%的整个基因组和亮点识别编码和拼接序列变异的站点地区带注释的基因识别大约20000序列变异。WGS能够发现所有基因和基因组的变化,包括单核苷酸变异(SNV)和CNV识别大约350万序列变异( 75年]。各种滤波算法,包括消除序列变异,出现在数据库如dbSNP和1000人基因工程数据库,实现缩小潜在的候选基因。在编码变异减少是优先考虑胡说,转移,剪切位点和错义突变。继承(显性、隐性)计算机建模预测与疾病特定信息有助于使进一步细化。

证据定位椎模式基因的发现在老鼠中,非洲爪蟾蜍,和鸡,同线性块椎保护支持假说模式脊椎动物之间的基因( 76年]。SNV识别模式预先确定的基因在生物模型应该寻求最初,尽管韦斯的优势和WGS是能够识别小说与疾病相关的基因和通路。缩小的识别和集中的候选基因列表,功能确认是必要的。韦斯适用于SNV的识别高渗透孟德尔疾病表型,而WGS孟德尔和复杂的表型鉴定申请除了零星的表型的结果<我talic> 新创基因拷贝数异变或SNVs。

 8。“偶尔”CVM-Related综合征发生

Oculo-auriculo-vertebral谱系障碍和Klippel-Feil综合症是两个经常遇到与CVM相关症状。已经取得了进展,在了解他们的病因和每个是下面要讨论的。

8.1。Oculo-Auriculo-Vertebral光谱(半面矮子)

oculo-auriculo-vertebral频谱(OAVS)的主要临床特征包括单边小耳症、颅面不对称,下颌发育不全,眼部epibulbar皮样的,和CVM 77年]。附加功能包括:唇裂或唇腭裂、先天性心脏病、先天性肾畸形。OAVS之间存在重叠和其他症状包括天生综合症(与小耳症有关,下眼睑缺损,和下颌发育不全),Fanconi贫血(径向线异常,身材矮小,高架diepoxy丁烷诱导染色体断裂),和VACTERL综合症。目前没有OAVS的常见病因,虽然有证据支持血管中断( 78年],母体糖尿病[ 79年),和其他畸形的代理包括视黄酸( 80年和萨力多胺 81年]。使用高密度oligonucletotide微阵列CGH技术,86(14%)例患者的矮子研究确定为CNV,包括4删除患者和/或8患者重复介于2.3 - -2.8 Mb ( 82年]。的三个CVM患者CNV,一个病人有一个父亲一般地继承了9 q34.11重复。没有一个基因参与了9 q34.11有任何已知函数对椎体发展;第二个病人重复涉及20 p12.2。的<我talic> ANKRD5基因出现在这个地区,不知道有任何已知函数在体节形成;第三个病人重合isodicentric Y染色体。这些结果表明,CNV代表少数的遗传原因例矮小和支持一个假设OAVS遗传异质性。

 8.2。Klippel Feil综合症

大多数情况下Klippel-Feil综合征(短的脖子,低后发际线,和颈椎融合)表示在一个家庭中零星出现。然而,Klippel-Feil综合症可能代表一个家族发生多个家庭成员的影响。常染色体显性遗传、常染色体隐性和x连锁形式的Klippel-Feil综合征已报告( 83年]。Wildervank综合症是指一个星座的特性包括Klippel-Feil综合征、先天性听力损失,杜安收缩综合症(绑架睑裂缩小的限制和全球收缩)( 84年]。

Klippel-Feil综合症有时与镜子有关的动作,或非随意运动的肢体模仿相反的极端,与中央镜子作为参考点,反映了自愿的形象肢体对边( 85年- - - - - - 88年]。一个镜像运动解剖基础是假设与下行皮质脊髓束的正常途径的变化,包括交叉侧皮质脊髓束(LCT),交叉前皮质脊髓束(ACT),和前外侧皮质脊髓束(ALCT) [ 88年]。其他假设包括延迟决议后中枢神经系统侮辱或失去正常的控制途径。没有确定编码突变在一系列与异常眼球运动相关的基因和皮质脊髓轴突路径发展Wildervanck综合症患者,镜像运动和neuroschisis,包括<我talic> ROBO3,<我talic> CHN1,<我talic> HOXA1,<我talic> 大同,和<我talic> GDF6( 89年]。分析更多的病人将有助于支持假说的突变基因与皮质脊髓轴突路径发展有关。

突变在BMP配体的一个高度保守的区域<我talic> GDF6基因c。86年6T>C was identified in both familial and sporadic forms of Klippel Feil syndrome [ 90年]。在受影响的家庭成员变量表达能力和不完全外显率中观察到<我talic> GDF6基因敲除小鼠显示阈值所需的GDF6脊柱发展受到环境因素和修改可能不同个体之间和不同的脊髓区域内。一种常染色体显性遗传变异(R266C)<我talic> GDF3已被确定在一个家庭与眼部缺陷包括虹膜和视网膜缺损和CVM 91年]。斑马鱼的吗啉代<我talic> Gdf1/3视网膜缺损和树干缩短与脊椎畸形。

 9。特发性脊柱侧凸 9.1。管理

虽然CS与底层CVM,脊柱有正常形态的外观。的发病率是可治疗的曲线定义为25°或更高更大比例的女性比男性2:1,分别。性别差异可能构成scoliotic曲线进展( 92年]。

目前的管理越来越多的孩子包括:(1)观察曲线的< 25°,(2)支撑全职为曲线进展> 25°,和(3)手术(脊柱融合和仪表)曲线> 40到45°。影响到16岁,0.6%的人会需要积极治疗与一个全职thoracolumbar-sacral矫正法(TLSO)或手术校正仪器( 3]。支撑包括穿着TLSO 22个小时/天,直到脊椎成熟( 93年]。全职有效支撑是80% -85%控股曲线下完成手术范围的增长。然而,尽管完全符合钻穿,有15% - -20%的失败支撑,和手术。

虽然脊柱侧凸体现在青春期,它继续造成重大医学问题最晚青少年和成人的生活。scoliotic青少年治疗的人口在1960年代和1950年代已经成年。那些接受手术修正现在展现的后期影响底层的脊柱侧凸和介入的结果。那些没有外科手术也表现脊柱侧凸的后效应:背痛、进展和显著的呼吸和心脏妥协 94年]。这些迟到的后果并不令人惊讶的病理后果相关的障碍。重大健康问题已报告在协会,包括慢性背部和颈部疼痛,背综合症,椎间盘突出,关节炎、骨质疏松症,驼背,残疾,化妆品的不满,和心理上的痛苦 95年]。严重脊柱侧凸患者,曲线> 70°,3倍更有可能死于心肺疾病影响的人( 96年]。

 9.2。的遗传病因是

的继承方式尚未稳固,在争论中( 1, 26, 95年, 97年- - - - - - One hundred.]。报告包括常染色体显性遗传模式可变外显率,常染色体隐性、多因子的,x连锁显性模式。假设先进解释发病机理包括异常在结缔组织基质的组成,褪黑素,钙调蛋白、神经肌肉失衡和前庭功能改变。先前的研究,见表 2,证明了遗传异质性,尽管没有一个基因与发展是迄今为止已被确认。

遗传研究之前的总结。

研究 不。的家庭/个人 区域(年代) 模型 评论
明智的et al。 101年] 1/14 6问远端十问18问 常染色体显性 基因组广泛搜索一个家庭的法国阿卡迪亚和英语下降(7成员)的影响,验证的“热点”在第二个大家庭
陈等人。 102年] 7/52 19 p13.3 常染色体显性 招募了亚洲脊柱侧凸患者谁开发的青春期
Baghernajad Salehi et al。 103年] 1/17 17 p.11 常染色体显性 3代的意大利家庭
正义et al。 104年] 202/1198 Xq23Xq26.1 x连锁显性 最大lod得分为1.69分(θ= 0.2)确定在GATA172D05标志。lod得分2.23这个标志被发现在一个家庭六个人的影响
Morcuende et al。 105年] 47/176 4 q35 N /一个 没有链接<我talic> MTNR1A(褪黑激素受体1 a),没有突变<我talic> MTNR1A
Bashiardes et al。 106年] 7个人 8 p23.2-8q11.21 常染色体显性 在染色体臂间倒位8破坏<我talic> SNTG1(syntrophin)。五7个人在家庭<我talic> SNTG1删除
米勒et al。 107年] 202/1198 6、9、16和17 常染色体显性 模型独立的连锁分析
奥尔登et al。 108年] 202/1198 19 p11.3 常染色体显性 曲率阈值设定为30°。Fibrillin 3、血栓素A2受体,可能的候选人
Baghernajad Salehi et al。 103年] 1500人 3号染色体7号染色体 常染色体显性 通过数据库建立病人的家族关系
高et al。 109年] 52 8问 N /一个 CHD7基因多态性与对特发性脊柱侧凸的易感性有关
Ocaka et al。 110年] 25/208 9 q31.2-q34.2;17 q25.3-qter 常染色体显性 确认9问[ 107年]
拉希奥et al。 111年] 7/48 12 p13.3 常染色体显性遗传;常染色体隐性 所有的家庭有助于隐性模式。5/7的家庭贡献的主导模式
Gurnett et al。 112年] 1/22 18问 常染色体显性 LOD得分3.86脊柱侧凸和胸的举
Sharma et al。 113年] 419年 3 p26.3 (<我nline-formula> P < 8 × 10 - - - - - - 8 ) N /一个 GWAS研究。<我talic> CHL1,<我talic> DSCAM, CNTNAP2基因在轴突的指导
高桥et al。 114年] 1050年 LBX1(<我nline-formula> P = 1.24 × 10 - - - - - - 19 ) N /一个 GWAS研究。LBX1是背侧脊髓神经元的决定因素;改变躯体感觉功能

候选基因的分析都集中在分层的基因的基础上他们的假定的功能包括:结缔组织,骨形成和新陈代谢,褪黑激素信号通路,青春期,和增长 115年]。几个基因编码的细胞外基质蛋白,包括弹性蛋白,类型I和II型胶原蛋白(COL1A1, COL1A2 COL2A1) fibrillin,未能证明链接( 97年, 116年]。褪黑激素被认为是一个贡献者是基于观察松果体切除术在新生鸡导致脊柱畸形在人类是相同的( 117年]。褪黑激素信号也受损患者是 118年]。然而,没有证据的链接是染色体4 q,人体褪黑素1受体的轨迹,一直在观察,结果表明脊柱侧凸不完全从褪黑激素缺乏症 105年, 119年]。

链接到19 p13描述的是两个独立的研究( 102年, 108年]。两个位点在这个地区是可信的候选人:fibrillin 3和血栓素A2受体。细胞外基质Fibrillin 3是一个组成部分,导致microfibrillar结构。自从在血小板功能异常报告是 120年, 121年),注意力已经转向理解钙调蛋白之间的相互作用,肌球蛋白和肌动蛋白在血小板和后续发展。

上述这些研究主要是基于战略分析的遗传标记在基因组大家庭是为了确定联系相应染色体区域潜在的遗传基础。候选基因的进一步勘探地区(s)展示与家庭是需要来确定它们的相对贡献孤立的零星的(非家族)的病例。

 9.3。遗传相关预后因素和曲线发展

为什么,不知道的曲线将会失败的治疗。的原因的理论hypokyphotic曲线,更大的幅度曲线,和更灵活的曲线。有证据表明,遗传因素,如雌激素受体基因型可能预测曲线进展( 122年]。也有证据表明,钙调蛋白水平升高导致曲线进展,可能通过干扰雌激素结合雌激素受体( 123年]。snp被用来开发一个AIS-Prognostic测试(AIS-PT)确定不需要支撑或手术的曲线和曲线,将面临失败。

确定哪些儿童青少年特发性脊柱侧凸(AIS)年龄在9和13年的需要支撑治疗整形外科医生是一个挑战。基因知识的应用程序是使用这些信息结合更多的临床信息,以确定哪些患者使用一系列的52个基因位点单核苷酸多态性与所有染色体除3,13日,21日,和Y染色体,与当时Cobb角的初步诊断,一直利用logistic回归分析获得一AIS预后测试成绩介于1和200 124年]。在三个测试数量,低风险的< 41被观察到的阴性预测值为100%,99%,和97%。高风险评分(181 - 200)将确定1 - 2%的病人最有可能发展为严重的曲线。患者中间风险评分(51 - 180)需要密切跟踪曲线进展的整形外科医生。目前,信息的生物功能基因用于AIS预后测试成绩是不完整的。预后的潜在优势测试是降低成本的成像患者脊柱侧凸曲线发展风险较低。

除了先前的研究表明遗传因素与发展是一个二进制特征,有证据表明,遗传因素可以预测曲线发展。协会研究执行304年女性表现出显著更大Cobb角的生长成熟患者雌激素受体基因型XX和XX基因型患者相比,XX<我nline-formula> ( P = 0.002 ) ( 122年]。更高的风险观察手术治疗患者的基因型XX和XX,而基因型患者XX。也有证据表明,钙调蛋白水平升高导致曲线进展,可能通过干扰雌激素结合雌激素受体( 123年]。

单核苷酸多态性snp - 418 g / C metalloproteinase-2基因启动子区域的组织抑制剂与胸脊柱侧凸曲线严重程度( 125年]。Downregulation的<我talic> TIMP-2转录活动导致增加血管扩散和增强在青春期前脊椎软骨内骨化可能导致不成比例的脊髓增长,导致胸脊柱侧凸。启动子多态性(rs11063714)生成3 (<我talic> NTF3)基因与曲线是在中国汉族人口的严重程度。个人影响的是拥有一个AA基因型较低平均最大Cobb角AG)和GG基因型患者相比 126年]。病人只是成熟和有一个AA基因型与支撑相比有更大的成功治疗患者GG基因型。Egr技术3−−/老鼠不能表达NTF3和本体感受的障碍由于肌梭发育不全,本体感受器神经元的凋亡,本体感受的神经元细胞凋亡,破坏肌肉感觉和运动神经元之间的突触连接。减少肌肉纺锤波和故障的数量已经证明在脊髓肌肉从患者获得,结果检查( 127年]。也有增加NTF3信使RNA的表达在脊椎旁肌肉在 119年]。这些观察除了强烈的联系信号p13[12号染色体上 111年),<我talic> NTF3轨迹提供支持的角色<我talic> NTF3的发病机理。

上面的总结说明了确定致病基因的困难在于极端表型和遗传异质性。未来的研究将需要针对改进的分层的临床病例发病的年龄等因素的基础上,曲线进展,严重性,响应能力支撑,相关突变基因识别使用下一代平台如全外显子组序列和全基因组分析( 115年]。

 10。先天性和特发性脊柱侧凸之间的关系

多个研究支持常见的先天性遗传病因和特发性脊柱侧凸。家族史是观察到17.3%的237个家庭的影响渊源者有先天性脊柱侧凸 128年]。在52个家庭是一个重要的链接是8号染色体观察q12峰值(多点LOD 2.77;<我nline-formula> P = 0028年 )。在传播CHD7多态性有关,<我talic> rs4738824是患者中观察到一群52个家庭。替换一个等位基因的多态性与G等位基因预测干扰可能的结合位点caudal-type cdx homeodomain-containing转录因子。突变<我talic> CHD7,chromeodomain解旋酶DNA结合蛋白与电荷综合症(眼睛的缺损,心脏缺陷,后鼻孔闭锁,增长和/或发展迟缓,生殖器和/或尿异常,和耳朵异常和耳聋)( 129年]。特发性脊柱侧凸的发展的假说是CHD7可能后天改变脊髓生长在青春期生长突增。Chd7在体节的斑马鱼表示,大脑,眼睛和耳泡。<我talic> Chd7允许适当的对称的表达至关重要somitogenesis距Wnt包括下游相关基因<我talic> her7,<我talic> cdx1a,<我talic> 数据链路控制,<我talic> mespa,<我talic> 波纹状的。斑马鱼的吗啉代CHD7尾巴被撞倒一被发现缺陷,逐步缩短轴( 130年]。Chd7扮演着一个重要的角色在somitogenesis支持缺乏明显的体节边界的形成和异常表达<我talic> ephrin B2a,一个重要的部分极性基因,这个基因是撞倒在斑马鱼 131年]。击倒的lysyl氧化酶类lox11或lox15b斑马鱼与减少铜可用性导致失真的脊索的形成,表明遗传和营养因素之间的关系在脊索的病因发展。然而编码或标记snp之间没有联系<我talic> 液态氧、LOXL1 LOXL2、LOXL3 LOXL4,和观察特发性脊柱侧凸。

 11。总结

虽然CS和临床代表不同的条件,有证据支持一个假设为共同致病的机制。潜在的遗传病因,尚未划定各自的环境贡献。需要克服的障碍包括临床异质性对CVM的类型的多样性导致CS。特发性脊柱侧凸也是临床上异构条件和不同年龄的发病和预后有关。基因技术的进步可以帮助识别的序列变异可能导致这两种情况的发生。挑战这两个条件来评估他们的相对贡献CVM还是的发展,除了确定多个突变一个个人不得相互作用和环境因素。两种情况下的治疗需要一个multispecialty方法。解开遗传贡献两个条件可以帮助提供改进的遗传咨询、预防和治疗策略的家庭。

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