间充质干细胞治疗的成就和挑战在炎症性肠病及其相关的结肠直肠癌

文摘

约 新2018年全球癌症病例记录,其中960万人死亡。众所周知,炎症性肠病(IBD)的人将是容易增加患结直肠癌(CRC)的风险,全球事件和死亡率的10.2%和9.2%,分别。多年来,常规治疗炎症性肠病及其相关的CRC的情况提供稀缺的预期结果和经常有严重的并发症。生物制剂作为一个更好的治疗方法的介绍目睹了大量成功的在这两个实验和临床模型。关于间充质干细胞(MSC)疗法,这些细胞积极增殖的能力,接受塑料分化,引发强烈的免疫调节,具有低免疫原性,表达丰富的营养因素已确保他们的成功在再生医学和免疫干预治疗。尽管,MSC-based治疗仍然面临着一些挑战,包括促进肿瘤生长和转移的可能性,以及可能高估了治疗的潜力。我们回顾MSC-based疗法的成功故事在炎症性肠病及其相关的CRC记录在实验和临床试验模型,研究遇到的一些挑战和可能的方式期待产生一个最佳MSC治疗传授。

1。介绍

多年来,炎症性肠病的治疗主要是外科手术和药物治疗管理。前者倾向于风险由于其侵袭性高,后者是不能消除潜在的危险1]。这些传统的治疗方法IBD临床缓解率较低(20% - -30%),以缓解率达到50%左右时联合应用治疗。同样的,有效的治疗选择colitis-associated CRC已经高度很难到达;在许多情况下,客户是通过通过外科切除术与癌症病变切除后支持从放疗和化疗等治疗方案2]。

一些年来,发展在医学应用人类干细胞疗法治疗约条件包括炎症性肠病。诱导多能干细胞的应用,msc,胚胎干细胞已表示鼓励的结果,这些细胞增殖和分化导致的更换/维修组织(3]。msc能干地应对炎性细胞因子和高度与适应性和先天免疫交互组件通过分泌免疫调节粒子控制炎症发展通过影响T细胞、树突状细胞、NK细胞,巨噬细胞,B细胞(4]。msc在函数产生的多重性物质以旁分泌的方式,结果在他们预期的效果。几种化学物质分泌细胞因子,生长因子,细胞外囊泡液(5]。这些小泡,有一段时间了,被确定为有效的转运蛋白在细胞间通讯,在真核和原核生物。这个属性已被归因于自己的能力运输核酸、脂质和蛋白质,因此,传授一些病理生理功能或行为的母细胞和受体细胞(包括开发和修复受伤的组织6,7]。

至关重要的是要检查的记录结果MSC治疗应用实验和炎症性疾病及其相关临床试验设置的CRC,考虑取得的成就和面临的挑战。这将给空间利用钎焊的成就和设置方法对产生一个最佳MSC治疗影响的挑战。我们还将回顾液从msc治疗和游离是否可以桥MSC-based治疗IBD的差距。

2。间充质干细胞的特征

msc、没有造血前体细胞,拥有几个属性包括生产能力区分不同类型的细胞和脂肪细胞,骨细胞,成纤维细胞,神经细胞(8]。他们居住在骨髓检测,发现在某些其他组织如脐带血,脂肪,和牙髓和协助体内平衡健康组织在伤口愈合和再生的过程。虽然他们不表达CD31(内皮标记)和CD45(造血标记),他们相当高度表达CD90、CD73, CD105 [9]。在经典的属性,使这些细胞非常吸引人的免疫调节物质内的归巢能力损伤和炎症网站和分泌细胞因子或生长因子增强修复,减少炎症活动,或分化成不同类型的受损组织(10]。骨髓间充质迅速与周围环境互动的能力,刺激也如抗炎作用增强了它们的功能。促炎细胞因子,如il - 1β肿瘤坏死因子-α干扰素-γil - 6,充分传授msc的immune-suppressive能力(11]。

3所示。间充质干细胞的影响

MSC可以分成两个主要的影响机制。第一个机制是msc的分化已招募了积极功能细胞补充受伤的细胞。这提高了损害的修复组织像肌肉,骨骼和软骨。第二个机制是msc参与微环境的准备(因此他们的刺激炎症代理),通过分泌免疫调节粒子控制免疫系统细胞(见图1)。在该机制中,产生大量的细胞因子包括液抑制细胞凋亡,引发血管生成,刺激干细胞分化,阻碍氧化反应,促进细胞外基质重塑(9]。

3.1。先天免疫系统的相互作用

巨噬细胞和DCs中扮演关键的角色发起的慢性炎症,炎症性肠病的发病机理,充分阐述了斯坦巴赫et al。12]。单核细胞巨噬细胞和CD68 +加入了肠道炎症的叶片组织紧密连接蛋白的表达水平降低,导致受损肠上皮细胞屏障的完整性和功能,减少创建加速疾病进展。macrophage-mediated效应主要是通过TNF -α,而单核细胞是通过il - 1β和地震13]。巨噬细胞也可以被认为是第一道防御肿瘤的基础上,他们能够迅速殖民和分泌细胞因子激活先天免疫的其他组件直流和NK细胞,能够吞噬一个无生命的肿瘤细胞以及给CD8 + T细胞与肿瘤相关抗原(14]。可用数据表明,利用他们的沟通与巨噬细胞,msc能干地提高疗效M1和M2巨噬细胞之间的平衡,以及他们的肿瘤促进影响肿瘤微环境内(时间)15]。在这些交互,巨噬细胞可以分化的M1表型表达炎性细胞因子、氮、和活性氧或一个平方米的表现型,参与炎症和组织重构方案(16]。在阐述参与MSC与巨噬细胞相互作用机制改善结肠炎、歌曲和他的同事们报告说,人类和犬类管理腹腔内脂肪tissue-derived MSC分泌TSG-6(肿瘤坏死因子-α全身的基因/蛋白6)导致巨噬细胞表型转换从M1, M217,18]。也报道,人类脐cord-derived msc转染通过减少与miR148b-5p模仿减弱IBD 15-lox-1在巨噬细胞的表达。miR148b-5p 15-lox-1表达式在巨噬细胞的抑制作用导致增强结肠组织修复(19]。在我们最近的评论文章MSC和巨噬细胞之间的串扰,我们强调的一些机制参与MSC在激活巨噬细胞改善IBD的影响力。这包括通过TGF - M2巨噬细胞极化β信号通路,通过galectin-3抑制替代激活巨噬细胞,MSC预处理与il - 1抑制CD11c + M1巨噬细胞(20.]。在此基础上,M2巨噬细胞表型可能作为重要的新疗法发展的阶段目标和兼职来增强现有的有效性或进化的15]。再次识别特定特性通过msc M2的时间负责感应内表型甚至会成为一个高绩效和可能的突破癌症免疫疗法的发展。

DCs和NK细胞参与炎症性肠病发病机制12),贡献显著抗肿瘤免疫反应(21已知),结肠直肠的时间是至关重要的组件。大量的调查表明这一事实msc能干地抑制成熟,细胞因子分泌,和DCs扩散,NK细胞和T细胞通过中介的粒子如铂族元素₂我(吲哚胺2,3-dioxygenase)生产时通过msc结肠内刺激炎症反应时间(22]。Coculture msc与DCs在降低干扰素的表达——结果γ、CD11c、CD80、CD86、il - 6和TNF -α但CD11b表达增加,il - 10, TGF -β。政府的MSC-DCs DSS-induced小鼠结肠炎结肠组织il - 6,干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α减少而Foxp3、il - 10和TGF -β增加。这其中牵扯到的msc分化DCs监管DCs,而改善结肠炎(23)和抑制炎性表型的DCs galectin-3-dependent方式(24]。也记录了监管DCs进一步引发亚群的生产提高msc免疫疾病的抗炎效果。内吞作用能力高,低免疫原性,和强大的免疫调节的影响MSC-DCs通过TGF -介导的β1和Treg细胞通过高效的一代的CD4 + CD25 + Foxp3 + Treg细胞CD4 + CD25-Foxp3-T细胞(25]。调节il - 10的表达和由人类脐cord-derived msc Treg细胞与NOD2-RIP2通路的激活增加和延长PGE2的生产,也可以抑制单核细胞的增殖减弱结肠炎(26]。

msc及NK细胞之间的相互作用是高度复杂的,而某些因素(包括激活NK细胞受体配体的表达在msc和低类MHC I)使msc的自然目标激活NK细胞杀死,msc还可以大大改变NK细胞表型和抑制细胞因子的分泌和细胞毒性对HLA类我表达目标(27,28]。机制被援助msc逃离NK-mediated包括干扰素-死亡γ预处理、丝氨酸蛋白酶抑制剂9 (SERPINB9),和通常的调制。而TLR3刺激保护msc NK细胞杀伤和促进msc对NK细胞的免疫抑制效果,TLR2激活,而会使免疫抑制活性的msc (29日,30.]。PGE2和被罩的主要调节器MSC-induced抑制NK细胞(22]。

中性粒细胞保护主机通过杀死入侵微生物。然而,他们也产生不利影响的时间通过抑制细胞凋亡,促进肿瘤发生[31日]。众所周知,中性粒细胞被MSC对细胞凋亡和辩护,中性粒细胞引发肿瘤相关MSC提高普通MSC分化成癌症相关的纤维母细胞,从而促进肿瘤发生[32]。另一方面,正常msc减少中性粒细胞的数量结合血管内皮细胞,从而抑制这些细胞炎症的招聘网站(33]。此外,MSC-secreted促炎细胞因子刺激中性粒细胞趋化性和释放的化学物质的刺激和招募参与吞噬巨噬细胞(34]。此外,msc具有的能力限制由肥大细胞分泌的促炎趋化因子和限制这些细胞的迁移和脱粒活动对趋化因子。所涉及的机制是细胞间接触导致的激活抑制性的影响依赖于upregulation COX2在msc、促进通过EP4受体的激活肥大细胞(35]。

3.2。与适应性免疫系统的交互

大部分工作在MSC-mediated免疫调节有集中在MSC增殖以及影响效应T细胞的功能。这样的一项研究发现,T细胞激活通过DCs、外周血淋巴细胞,或者植物凝集素可以抑制msc的增殖通过contact-independent机制能够被抗体逆转HGF(肝细胞生长因子)和TGF -β1(转化生长因子β1),因此这种趋化因子的重要角色在MSC-linked免疫调节(36]。研究也表明被罩MSC-associated T细胞排除至关重要,但在啮齿动物的msc、一氧化氮是发现对T细胞负责排除,而我似乎消耗品(37,38]。DSS-induced结肠炎小鼠模型,脂肪tissue-derived msc PGE2,诱导表达FOXP3 mRNA的表达。调节表达FOXP3 + Treg细胞发炎结肠组织内抑制炎症解决结肠炎(39]。类似的发现记录的杨和同事也证明了msc和T细胞之间的串扰是由PGE2。他们还指出,人类脐cord-derived msc预处理引起凋亡的影响通过ERK通路诱导炎症性肠病的早期发展和抑制肿瘤坏死因子α并同时促进il - 10 - 2 T细胞(40]。

在最近的一份工作在一个大鼠结肠炎模型,这是证明了局部注射的免疫调节影响msc脂肪导致恢复Foxp3的表达和il - 10的mRNA水平肠系膜淋巴结(41]。腹腔内的骨髓msc聚合结肠炎小鼠的腹腔内形成的。分析表明,聚合物包括巨噬细胞、B细胞和T细胞,以及免疫调节分子FOXP3, il - 10, TGF -β,血红素oxygenase-1 CCL22精氨酸酶II型和TSG6。后续注入TSG6增加Foxp3CD45 +细胞,但减少CD45 +细胞,中性粒细胞,粘膜和金属蛋白酶活动,导致了严重的结肠炎(42]。msc还发现导致TGF -表达增加β导致一个upregulation Treg细胞(43]。同样,Treg细胞表达的增加与减少NK细胞的细胞毒性和CD8 + T细胞在实验模型也被报道。在这些报道,msc管理产生大量upregulation TGF -β、il - 10、il - 4和干扰素的表达——减少γ血清中肿瘤的老鼠。它还引发了减少抗肿瘤Th1细胞因子和upregulation Th2细胞因子(43]。在结肠癌的实验中,研究人员发现,接受治疗的细胞因子(TNF - mscα干扰素-γ)出现血管生成的有效增强剂,结果归因于增加血管内皮生长因子(VEGF)在msc分泌低氧诱导因子1的结果α(HIF-1α)信号44]。

MSC及其派生液规范成熟,扩散,和功能激活B细胞、T细胞和树突细胞monocyte-derived通过机制依赖于细胞和分泌分子联系。在评估机制参与这种交互,哈雷先生和他的同事们研究了骨骨髓来源的影响MSC液B和T淋巴细胞增殖和活化外周血单核细胞(PBMCs)。他们观察到孤立的T细胞和B细胞的增殖并激活PBMCs下降了23%,18%,和37%,分别为(45]。在另一个研究,证明了msc在B细胞的调节效应部分由可溶性因子等其他比细胞外囊泡液(46]。理学硕士和infliximab-combined疗法,在临床试验中MSC减少autoreactive克隆B淋巴细胞(CD5 + CD19 +) [47]。也报道,msc改善B细胞介导的免疫反应和移植IL-10-expressing EBI3-dependent地监管B细胞(48]。陆和他的同事进一步解释,免疫条件确定msc在B细胞的刺激作用。msc刺激监管B免疫静止条件下感应,而他们抑制B细胞增殖和成熟在炎症条件下通过消耗色氨酸(49]。

4所示。炎症性肠病的危险因素及其相关的CRC

虽然IBD的方式和发展高度复杂,研究人员已经证明,遗传和环境影响扮演关键角色在刺激肠道免疫系统失调导致粘膜损害(3]。慢性粘膜炎性损害的关键因素之一的《盗梦空间》与炎症性肠病病人致癌作用。尽管一些基因改变,导致零星的CRC IBD-associated CRC患者也在,某些基因序列以及突变频率在不同IBD-associated CRC和零星的CRC (50]。其他几个风险因素从遗传学(51)、环境、生活方式和内在的直觉因素(52]也导致CRC发生在个体在炎症性肠病。家族的历史上零星的CRC的发病率,活跃的炎症,程度以及结肠疾病的长度,和共存原发性硬化性胆管炎也倾向个人CRC风险(52,53]。这些风险因素可以分为四个主要类别,如图2。

5。事件率

全球癌症死亡的主要原因之一。根据2018年全球癌症统计,大约有 新事件的 全球死亡记录(54]。报告进一步指出,39.6%的男女会诊断出的癌症在一生中的某些时刻。IBD患者容易CRC发展的更大的风险。IBD-associated CRC负责患者的死亡10 to15%溃疡性结肠炎(UC),也是已知所有CRC病例约占1 - 2%。结直肠癌的发病率是第三(10.2%)在肺癌(11.6%)和乳腺癌(10.6%),但第二(9.2%),肺癌的死亡率(18.4%)根据全球报道(54,55]。结直肠癌是第三个最常见的胃肠道癌症,超过一百万名新诊断病例的报告每年在世界各地(55]。

6。互动MSC、炎症性肠病和IBD-Associated CRC

在IBD微环境,有不平衡的T细胞亚群,包括下调Treg细胞。这种失调,再加上其他免疫、微生物和分子因素导致慢性炎症。慢性炎症发展colitis-associated CRC的风险增加2%后10年,20年后,8%和18%,此前30年的结肠炎56]。尽管colitis-associated CRC的发病机理不同于零星的CRC,他们都有个共同的特征非整倍性等机制,APC(腺瘤息肉病杆菌)的突变基因,DNA甲基化,k - ras基因致癌基因的激活,微卫星不稳定性(MSI), cox - 2激活,肿瘤抑制基因DCC / DPC4基因突变,并最终失去p53功能(57]。一个经典的区别这两个是,在零星的癌症,发育异常的前兆是腺瘤性息肉,但在IBD-associated CRC,可以局部发育不良、扩散或多病灶的(58- - - - - -60]。MSC-based疗法是为了解决结肠炎通过调节免疫反应恢复平衡(免疫细胞、微生物多样性和组成)和修复肠道组织损害(61年]。

在IBD MSC移植的两种类型及其相关的CRC自体和同种异体移植。在自体移植,病人接受他/她自己的msc(自体msc)在同种异体的移植,病人接受从健康捐献者msc(同种异体msc)。主要用于msc在炎症性肠病的临床和实验研究都是人类骨骨髓来源,脂肪和脐cord-derived msc。虽然骨骨髓来源msc(有时也被称为“黄金标准”)是广泛使用,他们收购的入侵而痛苦的自然限制他们在再生医学中的应用。方便获得越高脂肪和脐带msc也增加了应用程序跨多个研究[3,62年]。其它来源的msc应用在IBD和colitis-associated CRC羊水(63年),胎盘(64年],扁桃体[65年],羊膜[66年,67年),子宫内膜再生细胞(68年),等等。政府的路线是腹腔内,静脉注射和肛门注入。王先生和他的同事证明,腹腔内管理msc在结肠炎优于其他两种方法。他们指出,腹腔内注射导致存活率最高的87.5%(加上快速的体重),几乎没有在第三天粪便隐血,TNF -最低α和il - 10和TSG-6水平最高,最高FoxP3 +细胞积累,和ki - 67增殖修复。然而,嫁接移植msc强度在结肠组织和肠系膜淋巴结是高在腹腔内注射和肛门69年]。关于儿童权利公约,msc可以促进或抑制它们的开发和发展。msc CRC微环境内的双边活动阐述如下。

7所示。在IBD-Associated CRC MSC的双重边缘活动

间充质细胞在小肠扮演几个角色包括提供结构支撑和维持体内平衡。最近的研究建立了至关重要的作用在CRC的发展,和动物模型研究已经证实,他们的链接colitis-associated癌症和零星的CRC的发病机理。骨骨髓来源msc和纤维细胞的招募,加上居民间充质细胞,激活肿瘤间质细胞(癌症相关的成纤维细胞)70年]。这些癌症相关的成纤维细胞参与几个过程,导致促进结肠肿瘤发展和进步。吴和他的同事们在他们对CRC msc的tumor-enhancing影响的评估报告,msc大大增强CRC进展通过鼓励细胞迁移、增殖和集落形成71年]。进一步分析发现,癌症进展通过AMPK / mTOR-mediated NF -κB激活。相似的研究也将病情恶化的CRC il - 6 / JAK2 / STAT3信号,激活PI3K / AKT信号(72年),并通过细胞间直接接触(73年]。肿瘤坏死因子-α-primed-human-MSCs也促进CRC通过CCl5 /β连环蛋白/蛞蝓等途径增加活动epithelial-mesenchymal过渡,细胞增殖,迁移和入侵74年]。

尽管msc已经严重的影响增长,入侵和转移的癌细胞,他们仍然拥有很多潜力改善CRC在某些实例(70年,75年,76年]。弗朗西斯科和他的同事们报告说,msc施加一个强大的治疗功能colitis-associated CRC通过减少Ki67的封锁Smad2信号通路导致延长结肠癌和减少数量的肿瘤(77年]。同样,另一项研究发现,msc减少肿瘤的数量,防止他们设置但不是已经建立的的大小(78年]。其他的研究也表明,骨髓msc (bmMSCs)可能疏忽colitis-associated CRC通过抑制STAT3磷酸化与合成体重增加和减少促炎因子的表达式(79年]。再次bmMSCs表示特定细胞因子阻碍了CRC的增殖细胞的抑制PI3K / AKT通路和细胞外的表达signal-regulated蛋白激酶(ERK)在低剂量x射线或紫外线照射管理(80年]。

碰头,msc发挥其免疫功能通过影响细胞因子的分泌细胞组件,如APC NK细胞和T细胞给msc双重功能的能力由于这样的事实,他们可以增强细胞凋亡和肿瘤发生的细胞存活率81年]。针对这一点,治疗利用msc在出现各种形式的CRC承诺但方法,剂量、癌的复杂性,和过程,以及其他一些因素还需要进一步调查尤其是在可用数据的阶段msc的治疗效果是有争议的。

8。MSC在实验性炎症性肠病的治疗效用

组织炎症损害和失调的免疫反应是关键炎症性肠病的致病特点,和msc在炎性疾病提供了一种有效的治疗传授通过炎症反应的规定,根据他们的分化和组织再生能力和分子机制。MSC修复效果可以大致分为细胞因子调节修复和直接的细胞移植修复如下讨论。

8.1。细胞因子调节修复

炎症性肠病是一种慢性复发多因子的条件,其特征是异常的系统性和黏膜免疫反应管腔内的抗原,改变微生物因素组成,破坏粘膜屏障完整性(82年]。参与调节细胞因子的释放机制msc是一个复杂的系统,它集成了炎症调节器和致病性代理toll样受体和其他表面。这些细胞因子包括il - 4、被罩、il - 10 GATA3, IL-13, TGF - ?和网页3]。MSC监管修复细胞因子在炎症性肠病的一个主要焦点是恢复失去的平衡促炎Th1 / Th17细胞和Treg细胞,负责招聘的循环白细胞和巨噬细胞和B细胞的刺激肠道。msc有效迁移和炎症性肠病的环境和强大的免疫调节可溶性分泌的因素不仅抑制Th1 / Th17细胞的增殖和功能也促进Treg分化以及生存和恢复受伤的细胞和组织。这一结果导致增加抗炎细胞因子如TGF -β、il - 4、il - 10, IL-11 IL-13和减少炎性细胞因子il - 6、il - 12, IL-23, IL-21 [83年]。

额外的因素参与IBD发病机制失衡的伯灵顿bcl - 2蛋白(proapoptotic)和蛋白质(凋亡),导致有缺陷的免疫细胞凋亡(84年]。msc通过FAS配体-有效诱导T细胞凋亡(FASL)依赖FAS途径减弱DSS-induced结肠炎。在该机制中,FAS-modulated MCP-1(单核细胞趋化蛋白1)由msc新兵T细胞分泌FASL-mediated细胞凋亡。T细胞凋亡从而刺激巨噬细胞表达高水平的TGFβ,进而导致upregulation CD4 (+) CD25 Foxp3 (+) (+) Treg细胞,最后,免疫耐受(85年]。

在应用程序中,治疗效果评估的msc艾哈迈德和他的同事们表明炎症基因表达标记(IL-23,干扰素γ肿瘤坏死因子-α和ICAM-1) MSC-treated小鼠的肠道粘膜内明显降低,导致体重增加,显著改善大便情况,和正常组织的组织病理学分析(86年]。在另一个工作,Treg细胞的数量和TGF -的表达β和il - 10的调节而IL-17水平而减少当MSC-conditioned介质管理(87年]。结果是抑制损失重量和出血,加强粪便的一致性,和改善疾病活动指数(DAI),以及减少结肠炎症和粘膜变性。类似的结果是观察当激活NOD2信号增加的能力将人脐带msc (hucMSCs)抑制单核细胞增殖通过诱导产生PGE2在结肠炎小鼠26]。静脉移植bmMSCs也预防结肠炎的发病和增加通过移植小鼠存活时间的表达Foxp3 +调节性T细胞在肠系膜淋巴结(88年]。

Upregulation Th2细胞的激活在加州大学和Th17 / Th1细胞在克罗恩病(CD)和减少Treg水平在炎症性肠病(89年]。这些刺激T细胞是高度凋亡弹性的差异蛋白质Bcl-x (L)、bcl - 2,和伯灵顿proapoptotic和凋亡bcl - 2家族蛋白(84年]。然而,FasL-Fas的活动导致静脉注射bmMSCs诱导T细胞的凋亡结肠炎(85年]。msc再次被证明是施加直接抑制巨噬细胞和树突细胞的抗原递呈功能活动,使其免疫宽容的分泌物增加il - 10和加剧Treg诱导的小鼠结肠炎模型和其他实验(90年,91年]。此外,msc显著减少结肠损害和NF -κ活动,提高il - 10水平(92年),产生TGF - ?VEGF受体增强血管生成和细胞损伤修复,通过促进和限制B淋巴细胞增殖CD40表达结肠炎(93年]。

8.2。直接细胞移植修复

不管他们的来源和管理路线,人类derived-MSCs已被证明可以嫁接到肠系膜淋巴结发炎的肠道在IBD的啮齿动物,与报道组织持续时间从3到15天(94年- - - - - -96年]。Fawzy及其同事的一项研究中,msc刺激结肠由区分成几个细胞修复,抑制炎症治疗结肠炎组相比,它经历了严重的溃疡,扭曲的地下室结构,表面柱状上皮和损失等(97年]。在最近的一项研究中涉及内镜黏膜下注射脂肪中提取MSC结肠炎大鼠结肠黏膜下层的MSC被发现后24小时管理,后来获得了成纤维细胞的表型属性。这些msc分化成纤维母细胞,导致更少的炎性浸润和几乎没有水肿(41]。在其他应用程序中,一个系统注入bmMSCs增强在肠道上皮细胞的分化和增殖。这是明显的数量显著增加,Ki67 Lgr5就受损细胞的结肠(94年]。其他研究表明骨髓间充质有效迁移的能力和积累在结肠发炎网站参与组织修复分化成内皮细胞、血管平滑肌细胞,上皮细胞和周围的周也防止结肠细胞凋亡。一些认为机制包括msc分化成结肠间质细胞谱系和生产TGF -β1和VEGF (98年),增加了TGF -β信使rna表达和抑制Notch信号(99年休息,刺激(G0)细胞进入细胞周期(G1) [97年]。在所有这些调查,msc治疗导致抑制Th17 / Th1细胞等其他主要抑制免疫细胞,NK细胞,B细胞和促进抗原递呈细胞的诱导regulatory-like细胞在结肠组织和肠系膜淋巴结,刺激肠道上皮细胞分化和增殖,减少系统性炎性趋化因子像干扰素-γ肿瘤坏死因子-α、IL-17和il - 6,和增加抗炎趋化因子il - 10 (41,93年,95年,96年]中已经阐述了cytokine-regulated修复。表1总结了一些在IBD MSC-based治疗的实验研究。

9。MSC在IBD临床试验的治疗效用

积极的自我更新、多功能和msc的免疫抑制功能吸引了越来越多的临床调查他们的应用程序在治疗一些疾病包括免疫疾病如炎症性肠病,每年都有增加的趋势。图3介绍了临床试验的总体趋势涉及msc ClinicalTrials.gov从1注册^圣1 - 31日^圣每年12月在过去的15年。使用的搜索词“间充质干细胞”,共有982个临床试验注册在这个时期被发现。

因此,所有注册临床试验包括观察和扩展访问研究MSC在1月28日在所有疾病^th2020年,1037年。这个数字是由完成和未完成的研究在各种条件下的28(大约3%)(图IBD相关4)。

9.1。系统性的注入

在扩大二期试验涉及49复杂cryptoglandular瘘管在CD患者中,管理的结合蛋白胶和两个剂量的msc从脂肪中获得( )产生显著更大的功效,没有不良事件与msc (96年]。长期结果的评估前一个临床试验,在此期间41/43客户监控二期临床试验在一个额外的一年。在24个月,在26日的21个客户有完全治愈(80.8%),修改每36的协议分析和27客户(75.0%)在修改意向处理分析。有趣的是,well-sustained总关闭初始治疗后和没有不良事件与msc(管理102年]。相反,虽然复杂的肛周瘘治疗的早期研究显示一个有前途的治疗效率和回收率高达71%的速度在第二阶段试验,随机III期试验失败显示在治疗效果没有统计学意义。此外,长期的回顾性随访调查扩大II期临床试验表明,有复发的瘘管在研究人口的很大一部分,只有7/12的第一反应者维持完整的瘘闭包(103年,104年]。

一些调查进行的治疗给予自体msc管理系统在腔的炎症性肠病是矛盾的。在其中一项研究表明一个增强临床结果与脂肪msc (102年),另外两个,而临床表明,大多数患者没有改善,甚至有条件恶化时,治疗骨骨髓来源msc (105年,106年]。有趣的是,一个更好的结果从临床试验观察利用同种异体脐带或骨髓msc,疾病的严重程度明显减少临床缓解的发生高于一半的参与者(107年,108年]。在这些研究中,12/15的参与者有经验的临床反应(80%),8/15获得临床缓解(53%),7/15的内窥镜改善(47%),和一个人有严重不良事件(这可能不是msc)给出的原因(108年]。这些研究中观察到的差异可能是由于不同的临床应用和设计的特点,所使用的体外扩大msc。虽然不同的瘘管有相似的病理生理学,他们不同的病因102年];因此,在此类研究复杂性的意义可能是至关重要的。完全,这是高度评估MSC-based疗法的疗效和安全性至关重要的细胞起源、剂量、给药途径和探索小说更改性技术来进一步提高MSC-based临床应用。同样重要的是进一步研究的复杂性瘘管和属性的体外扩大MSC与特定临床设计到达MSC治疗的有效结果。

9.2。当地的接种

尽管msc的免疫调节的影响是建立在一些疾病,治疗潜在的msc和有效性直接接种到炎性大肠或像双亲地还没有完全调查。本地接种msc在几个临床试验表明,该应用程序在CD患者肛周瘘管是很容易的,有用的,和安全,通常没有不良事件但重要的治疗传授(109年- - - - - -112年]。Molendijk 24周和他的同事观察到稳定的治疗效果通过6/9(66.7%)的患者完全愈合(111年]。疗效数据在24周据de la Portilla及其同事表示,69.2%的参与者降低了排水瘘管,56.3%有总/完整瘘闭包,30%的参与者都他们现有的瘘大片完全封闭(113年]。特定结果的其他临床试验包括增强临床缓解期7/10完成,3/10不完全关闭瘘开口(109年,110年)和6/8(75%)的瘘管完全愈合,另2部分瘘管愈合8周后显著降低排水(114年]。类似的有前途的治疗成功率60%,克罗恩病相关的直肠阴道瘘管是I-IIa期临床试验报告(115年]。

大多数已发表的临床试验使用脂肪tissue-derived msc fistulising CD上。另一方面,研究腔的CD了系统性管理人类脐cord-MSCs (hucMSCs)或bmMSCs进行治疗的条件。当地接种同种异体或自体脂肪tissue-MSCs (adMSCs)或bmMSCs导致显著的疗效和安心在许多I或II期临床试验的安全。结果一致积极不管的起源和无论注射的剂量和模式的变化。然而,一些研究人员已经证明的优越性hucMSCs和adMSCs bmMSCs增殖和分化潜能,以及免疫抑制功能实验研究[116年- - - - - -119年]。其他临床试验集中在进一步探索当地的同种异体或adMSCs bmMSCs接种fistulising CD仍持续(82年]。再次,同种异体和自体msc取得了可喜的疗效fistulising CD,同种异体msc,而显得更加有效地解决腔的CD比自体msc (82年]。表2礼物的一些MSC-based在IBD临床试验。

10。间充质干细胞作为治疗游离液

MSC-derived液包含各种各样的功能性蛋白质,mrna, microrna和脂质信号。随着颗粒治疗,他们拥有改善交付外源性生物粒子目标站点(122年),直接进入细胞溶质,绕过endosomal /溶酶体途径(123年),因此提高转染效率。由于其小尺寸,他们有能力逃避单核吞噬系统的间隙,因此扩展他们的循环时间的被动定位炎症和癌细胞101年]。与母细胞相比,这些囊泡更稳定,可降低固有的安全风险管理的可行的细胞,像微脉管系统的阻塞的风险和可能的风险免疫识别的主机系统(124年]。最近的发展也表明液迅速演变为潜在的癌症治疗方案,和潜在的生物标记物对癌症的诊断和预后和其他炎症性疾病(125年]。这些特殊属性等给MSC-derived液巨大的潜力在亲代细胞疗法在几个条件包括炎症性肠病及其相关的CRC (101年,126年- - - - - -130年]。

11。间充质干细胞治疗的挑战

尽管实验和临床试验的应用msc展示了积极影响慢性炎症和自身免疫性疾病的治疗,他们的能力鼓励进一步转移以及肿瘤的生长可能高估了治疗潜力仍然关心和考虑问题在再生医学(131年]。Duijvestein和他的同事们报告说,在周6 MSC政府后,3参与者接受外科手术由于疾病的恶化105年]。同样,7/12的患者出现严重不良事件当一个MSC静脉输液了106年),但在进一步调查,5/7的参与者的情况恶化的条件而其它参与者2的不利影响可能是由于MSC注入。本地接种同种异体msc的病人患有难治性CD和复杂的瘘管也伴随着某些不良反应如子宫平滑肌瘤和肛门脓肿(111年- - - - - -113年]。此外,严重不良事件在中度到重度的UC患者注意到收到multistem治疗由nonembryonic组织和成人骨髓来源(132年]。这些提高疗效和安全性的担忧等因素的MSC移植。msc的能力得到道和/或集中在目标站点,像归巢的粘膜肠和分化为上皮细胞和其他细胞促进直接粘膜损伤修复,是非常可取的(3]。然而,相对较少的msc静脉注射获得道这些受伤的目标站点。啮齿动物和狗模型实验表明,这些msc进度在肺毛细血管最主要是清除,很少有经历受伤的靶组织(133年]。msc也被认为是产生的治疗效果是短暂的一些研究。长期回顾性随访调查扩大二期试验表明,有复发的瘘管在研究人口的很大一部分,只有7/12的第一反应者维持完整的瘘闭包(103年,104年]。

除了观察到的不良事件,记录结果差异,和穷人移民和移植msc移植,治疗也面对未经证实的长期的不良事件。再次等因素来源、类型和制备msc、路线、数量、时间和频率的管理,以及其他疾病和微环境因素需要进一步清晰。细胞内在因素和肠道微环境因素加强MSC移植、粘附、增殖,细胞因子的影响需要进一步探索。MSC变更或工程技术有效地结合治疗方法应该突出显示。

12。讨论和结论

MSC治疗引起相当量子的几个研究领域的兴趣,因为这些细胞增殖能力的积极,接受塑料分化,引发强烈的免疫调节,具有低免疫原性,表达丰富的营养因素。这些强大的固有属性确保成功的msc在体外和体内实验设置,实现细胞替换,免疫抑制,和营养行动,使他们理想的免疫介入和再生医学治疗。msc在临床前实验的成功故事采用诱导炎症模型,自身免疫,细胞/组织损害了几个条件包括IBD临床试验的空间。尽管如此,几个可用的研究结果之间的差异存在。再次,MSC的长期不良事件的使用和他们的治疗行为的机制在很大程度上仍然是未经证实的。此外,MSC移植疗效是非常贫穷和接种MSC发炎的肠道内的检测周期很短。为了达到最大受益于MSC治疗,还需要更高效的移植,分化,给定MSC的增殖在目标组织。在大多数情况下,道msc非常稀疏,无法监控他们的动态目标肠道组织。尽管实现完整的MSC潜在的概率仍然不确定,一个可能的方法是实验的理想条件的肠粘膜和间质组织的道MSC可能产生完全的治疗潜力。与MSC治疗炎症性肠病的治疗目的扩展,IBD-associated CRC,和其他条件,设计精确的目标和目标是非常重要的治疗目标,选择特定的实验/临床设计和调查澄清与维修相关的确切机制在每个临床/实验设计对优化MSC治疗传授。 Several other issues, like MSCs origin and type (allogeneic or autologous), administration procedure (schedule, dosage, route, pretreatment with chemokines or cytokines, etc.), MSC preparation quality control measures (monoclonal/homogenous or polyclonal/heterogeneous), and conditions which cause efficacy in transplantation and ensure suitable cellular differentiation in target locations, must adequately be comprehended. MSC studies should also seek to address issues of patient selection, disease activity, and disease stage in the light of therapeutic efficacy. One study report that a MSC-conditioned medium produced pleiotropic gut trophic factors which enhanced the damage repair of intestinal epithelium [134年]。因此得出结论,研究策略来最大化的挖掘MSC治疗和MSC-conditioned介质成分分析可以创建小说的机会发现的药物和设置改善细胞治疗IBD的理由。再一次,这无疑是必要的强烈探索MSC-derived液囊的进化潜力治疗炎症性肠病和IBD-associated CRC。液不仅为人们提供外源性生物粒子目标站点(135年),但也迅速发展作为潜在的治疗方案和可能的生物标志物对于预后和诊断的几个条件136年),和潜在的癌症疫苗(122年]。这些微小的脂质双分子层包膜囊泡具有许多优点超过其他介质的细胞间通讯如激素、神经递质、细胞因子;,虽然这些介质通过几个独立的信号,触发细胞液可以并行执行多个信号(135年]。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

DWKO和WQ执行概念和设计,收集和/或装配的数据,数据分析和解释,手稿写作。JW贡献的收集和/或装配数据和数据分析。YY帮助提供研究资料和解释。总部进行数据分析和解释。XZ贡献在数据的收集和/或装配。WX帮助在研究设计和数据分析和解释。调频贡献研究设计,数据分析和解释,稿件写作,和手稿的最终批准。所有作者阅读和批准最终的手稿。迪克森科菲Wiredu Ocansey和魏秋同样这项工作。

确认

这项研究是由中国国家自然科学基金(批准号81670502),江苏重点研发项目(批准号BE2016717),江苏大学科学研究基金(批准号FCJJ2015023),南京卫生科技发展专项资金项目(批准号YKK18207),打开项目的胚胎分子生物学重点实验室,中国卫生部和上海的胚胎和繁殖工程重点实验室(批准号KF201601)的项目优先资助的学术程序发展江苏高等教育机构和镇江高技术研究重点实验室在液基础和转换应用程序(批准号SS2018003)。

引用

1. d·德赛和n .德赛”,结直肠癌在炎症性肠病监测:一个批判性分析,“世界胃肠内镜杂志》上》第六卷,没有。11日,第548 - 541页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. m·纽赖特“排错:当前和新兴的治疗IBD的目标,“自然评论胃肠病学和肝脏病学,14卷,不。11日,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. j .康l .张x罗et al .,“一部系统论述间充质干细胞的炎症性肠病及其相关的结直肠癌,”生物医学研究的国际卷。2018年,16页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. w x y . Wang Chen曹,y,“可塑性的间充质干细胞免疫调节:病理和治疗的影响,“自然免疫学,15卷,不。11日,第1016 - 1009页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. j·伯克,r . Kolhe m .猎人,c . Isales m . Hamrick和s . Fulzele“干细胞液:一个潜在的替代治疗在骨科,”干细胞国际卷,2016篇文章ID 5802529, 6页,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. m . Yanez-Mo p . r . m . Siljander z安德鲁et al .,“细胞外囊泡及其生理功能的生物属性,“《细胞外囊泡,4卷,不。1,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
7. c .延伸k . w . Witwer大肠Aikawa et al .,“最小信息的研究细胞外囊泡2018 (MISEV2018):国际社会的立场声明MISEV2014细胞外囊泡和更新的指南,”《细胞外囊泡,7卷,不。1,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. z s . Wang苗,问:杨,y . Wang和j .张”的动态角色间充质干细胞在结肠癌,”加拿大胃肠病学和肝脏病学杂志》上卷,2018篇文章ID 7628763、8页,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. 毡帽和a .土屋”状态的细胞疗法和候选人在肝硬化:克服“临界点”先进的肝硬化,”胃肠病学杂志》上,52卷,不。2、129 - 140年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
10. m·e·贝尔纳多和w·e·Fibbe间充质基质细胞:传感器和转换器的炎症,”细胞干细胞,13卷,不。4、392 - 402年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. g . O ' malley m . Heijltjes a . m .休斯顿et al .,“间充质基质细胞(msc)和结肠直肠癌:抗肿瘤免疫反应的麻烦的人玩的游戏?”Oncotarget,7卷,不。37岁,60752 - 60774年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. e·c·施泰因巴赫和s e . Plevy”角色的巨噬细胞和树突细胞在炎症引发的炎症性肠病,”炎症性肠病,20卷,不。1,第175 - 166页,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. d·莱斯那m·舒曼a·巴特拉et al .,“单核细胞和M1 macrophage-induced屏障缺陷导致慢性肠道炎症在炎症性肠病,”炎症性肠病,21卷,不。6,1297 - 1305年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. k .浅野a . Nabeyama y宅一生et al .,“CD169-positive巨噬细胞主导crosspresenting死细胞相关抗原抗肿瘤免疫力,”免疫力,34卷,不。1,第95 - 85页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. j·库克和t·哈格曼“肿瘤相关巨噬细胞和癌症,”当前舆论药理学,13卷,不。4、595 - 601年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. a .多亏尤文和s . k . Biswas m . r . Galdiero a .西卡和m . Locati“巨噬细胞可塑性和极化在组织修复和改造,“《华尔街日报》的病理,卷229,不。2、176 - 185年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. W.-J。歌,李问:M.-O。Ryu et al .,“TSG-6释放腹腔内注射犬脂肪tissue-derived间充质干细胞诱导M2巨噬细胞开关改善炎症性肠病的老鼠,”干细胞研究与治疗,9卷,不。1,p。91年,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. W.-J。歌,李问:M.-O。Ryu et al .,“TSG-6由人类脂肪分泌tissue-derived间充质干细胞诱导M2巨噬细胞极化改善DSS-induced结肠炎的老鼠,”科学报告,7卷,不。1,p。5187年,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. j .康z, j . Wang et al .,“hucMSCs减弱IBD通过释放miR148b-5p在巨噬细胞抑制15-lox-1的表情,“炎症介质卷,2019篇文章ID 6953963, 16页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. f .毛泽东,j·j·康,x Cai et al .,“间充质干细胞之间的串扰和巨噬细胞在炎症性肠病和结直肠癌相关,”Wspołczesna Onkologia,卷2,不。2、91 - 97年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. j .μa . y . Chang: Bhattacharya et al .,“空间组织内的树突细胞肿瘤引流淋巴结影响乳腺癌患者的临床结果,“转化医学杂志》,11卷,不。1,p。242年,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. 通用Spaggiari, a Capobianco h . Abdelrazik f . Becchetti m . c . Mingari和l . Moretta作品“间充质干细胞抑制自然杀伤细胞增殖,细胞毒性,细胞因子和生产:吲哚胺2,3-dioxygenase和前列腺素E2,”血,卷111,不。3、1327 - 1333年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. h·乔H.-S y . w .加工。金,h . j .公园,h . m . Kim和M.-Y。秋,“监管树突状细胞诱导间充质干细胞改善葡聚糖钠sulfate-induced慢性结肠炎小鼠,”肠道和肝脏,12卷,不。6,664 - 673年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. b . a .尼克利奇Simovic·马尔科维奇,m . Gazdic et al .,“腹腔内的间充质干细胞管理改善急性硫酸葡聚糖sodium-induced结肠炎通过抑制树突状细胞,”生物医学和药物治疗卷,100年,第432 - 426页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. Z.-G。赵,w . Xu l .太阳et al .,“免疫调节功能的监管树突状细胞诱导间充质干细胞,”免疫学研究第41卷。。2、183 - 198年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. h -。金,t -。b . h . Shin -。c·李et al .,“人类脐带血间充质干细胞减少小鼠结肠炎通过激活NOD2 COX2信号,”胃肠病学,卷145,不。6,1392 - 1403页。e8, 2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. 通用Spaggiari, a Capobianco s Becchetti m . c . Mingari和l . Moretta作品“间充质干细胞的天然杀手细胞相互作用:证据表明激活NK细胞能够杀死msc,而msc可以抑制IL-2-induced天然杀伤细胞增殖,”血,卷107,不。4、1484 - 1490年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. m·e·j . Reinders“NK细胞和MSC:可能影响肾移植MSC治疗,”干细胞研究与治疗》杂志上,4卷,不。2、2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. d . j . Lei z . Wang回族et al .,“结扎TLR2和TLR4小鼠骨骨髓来源间充质干细胞触发微分效应免疫抑制活动,“细胞免疫学,卷271,不。1,第156 - 147页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. m·朱利安尼a . Bennaceur-Griscelli a Nanbakhsh et al .,“从NK杀死TLR配体刺激保护MSC,”干细胞,32卷,不。1,第300 - 290页,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. m . r . Galdiero e . Bonavita Barajon, c . Garlanda a .多亏尤文和s ", "在癌症肿瘤相关巨噬细胞和中性粒细胞,”免疫生物学,卷218,不。11日,第1410 - 1402页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. x张问:朱,x元,h .钱和w·徐“间充质干细胞在癌症:一个新的链接到中性粒细胞,”癌症细胞和微环境,1卷,不。3,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. h·姆尼尔·g·e·Rainger g·b·纳什和h·麦格崔克,“分析基质细胞的影响白细胞的招聘流程,“《可视化实验,卷95,不。95年,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
34. s . Brandau m·雅各布·k·Bruderek et al .,“间充质干细胞增加嗜中性粒细胞的抗菌活性,”《公共科学图书馆•综合》,9卷,不。9日,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
35. j·布朗,k . Nemeth n . Kushnir-Sukhov d·d·梅特卡夫和e . Mezey“骨髓基质细胞通过COX2-dependent机制,抑制肥大细胞的功能”临床与实验过敏第41卷。。4、526 - 534年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. m . Di尼古拉·c . Carlo-Stella m·马尼et al .,“人类骨髓基质细胞抑制t淋巴球增生引起的细胞或非特异性促有丝分裂的刺激,“血,卷99,不。10日,3838 - 3843年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. g . Ren j . Su l . Zhang et al .,“物种间充质干细胞细胞介导免疫抑制机制的变化,“干细胞,27卷,不。8,1954 - 1962年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. g . Ren l .张x赵et al .,“间充质干细胞细胞介导免疫抑制趋化因子的发生通过协调一致的行动和一氧化氮,”细胞干细胞,卷2,不。2、141 - 150年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. a . Ju-Hyun W.-J。歌,l .羌族et al .,“前列腺素E₂从猫tissue-derived脂肪间充质干细胞分泌缓解DSS-induced结肠炎通过增加调节性T细胞在老鼠中,“BMC兽医研究,14卷,不。1,p。354年,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. f . y .杨r . Chen x Zhang et al .,“预处理提高了间充质干细胞在结肠炎的疗效通过PGE2-mediated t细胞调制,”细胞移植,27卷,不。9日,第1367 - 1352页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. e·马丁Arranz m·d·马丁Arranz t Robredo et al .,“内镜黏膜下注射脂肪间充质干细胞改善TNBS-induced结肠炎大鼠和防止狭窄,“干细胞研究与治疗,9卷,不。1,p。95年,2018。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. e·萨拉m .膝l . Petti et al .,“间充质干细胞通过释放TSG6减少小鼠结肠炎,独立的本地化肠,“胃肠病学,卷149,不。1,页163 - 176。e20, 2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. s . a . Patel j·r·迈耶s . j .希腊k·e·科克兰·m·布莱恩和p . Rameshwar“间充质干细胞通过调节性T细胞保护乳腺癌细胞:间充质干细胞的作用及,”《免疫学,卷184,不。10日,5885 - 5894年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. y, z . p .汉,s . s . Zhang et al .,“炎症因素对间充质干细胞的影响及其作用促进肿瘤血管生成在结肠癌,”《生物化学》杂志上,卷286,不。28日,第25015 - 25007页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. d·哈雷r ., i . Resnick c . Barkatz o . Almogi-Hazan和b . Avni”间充质基质细胞衍生液影响mRNA表达和功能的细胞”免疫学前沿,9卷,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
46. l . Carreras-Planella m . Monguio-Tortajada f . e . Borras和m . Franquesa“MSC在B细胞免疫调节效应是独立于分泌细胞外囊泡,”免疫学前沿,10卷,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. l . b . Lazebnik诉E。Sagynbaeva o . v .克尼亚杰夫et al .,“炎症性肠病的患者的免疫状态变化的影响下间充质基质细胞和英夫利昔单抗治疗,”Eksperimental 'naia我klinicheskaia gastroenterologiia =实验和临床胃肠病学,没有。9日,17岁,2011页。视图:谷歌学术搜索
48. K.-A。曹,j。李,中州。金,S.-Y m .公园。哇,和K.-H。Ryu”,间充质干细胞改善B-cell-mediated免疫反应和增加IL-10-expressing监管B细胞EBI3-dependent地,“细胞与分子免疫学,14卷,不。11日,第908 - 895页,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. 陆f、l . Carreras-Planella s s Korevaar et al .,“炎症条件规定间充质干细胞的影响或基质细胞B细胞功能,“免疫学前沿,8卷,2017年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. Z.-H。小王和J.-Y。方”,结直肠癌在炎症性肠病:流行病学、发病机制和监督,“胃肠道肿瘤,1卷,不。3、146 - 154年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. 即Loddo和c·罗马诺”,炎症性肠病:遗传学、表观遗传学和发病机理,“免疫学前沿》第六卷,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. a . n . Ananthakrishnan“流行病学和炎症性肠病的危险因素,”自然评论胃肠病学和肝脏病学,12卷,不。4、205 - 217年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. n·m·霍根,r·m·德怀尔·m·r·乔伊斯·m·j·科林,“间充质干细胞在结直肠肿瘤微环境:最新进展和影响,“国际癌症杂志》上,卷131,不。1、1 - 7,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. f·布雷,j . Ferlay Soerjomataram, r·l·西格尔,l·a·托瑞和a . Jemal”2018年全球癌症统计数据:GLOBOCAN估计36癌症的发病率和死亡率全球185个国家,“CA:临床医生的癌症杂志》上,卷68,不。6,394 - 424年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. 锅,y邓,j .傅et al .,“TRIM52促进大肠癌细胞增殖STAT3信号,”癌细胞国际,19卷,不。1,2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. j . a . Eaden k·r·艾布拉姆斯和凑说,“Mayberry j . f .”在溃疡性结肠炎结肠直肠癌的风险:一个荟萃分析,“肠道,48卷,不。4、526 - 535年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. b . Vogelstein n .帕帕多普洛斯v . e . Velculescu周,l·a·迪亚兹和k .从事“癌症基因组景观,”科学,卷339,不。6127年,第1558 - 1546页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. j . e . Axelrad s Lichtiger诉Yajnik,“炎症性肠病和癌症:炎症的作用,免疫抑制,和癌症治疗,”世界胃肠病学杂志》上,22卷,不。20日,第4801 - 4794页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. s . h . Itzkowitz和x Yio炎症和癌症第四。结直肠癌在炎症性肠病:炎症的作用,“美国Physiology-Gastrointestinal和肝脏生理学杂志》上,卷287,不。1,G7-G17, 2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. t . a . Ullman和s . h . Itzkowitz“肠道炎症和癌症,”胃肠病学,卷140,不。6,1807 - 1816页。e1, 2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
61. j·d·k·w·Ocansey l . Wang Wang et al .,“间充质干细胞cell-gut微生物群作用在炎症性肠病的修复:一个增强疗效,”临床和转化医学,8卷,不。1,p。31日2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
62. p .卡、r . Halabian和A . A . Imani Fooladi,“揭示审查间充质干细胞疗法,临床的视角和修改策略,”干细胞研究》第六卷,34岁,2019 p。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
63. e . Legaki m·g . Roubelakis g . e . Theodoropoulos et al .,”治疗的潜力来自人类羊水间充质干细胞分泌分子/基质细胞在小鼠模型的结肠炎,”干细胞的评论和报道,12卷,不。5,604 - 612年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
64. d, l .郑史h . et al .,“抑制placenta-derived腹膜肿瘤发生的间充质干细胞表达血管内皮抑制素在结肠直肠癌,”国际医学科学杂志》上,11卷,不。9日,第879 - 870页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
65. k·李,美国。荣格,中州。Joo et al .,”公布的条件培养基的功效tonsil-derived间充质干细胞在小鼠慢性结肠炎模型中,“《公共科学图书馆•综合》,14卷,不。12日,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
66. r .馆,吴建,r .东et al .,“人类amnion-derived间充质干细胞移植改善硫酸葡聚糖sodium-induced严重的结肠炎大鼠,”细胞移植,24卷,不。12日,第2614 - 2601页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
67. 宫本茂,吴建,r .馆et al .,“人类amnion-derived间充质干细胞移植治疗效果和条件培养液灌肠在老鼠三硝基苯磺酸段结肠炎。”美国转化研究杂志》上,9卷,不。3、940 - 952年,2017页。视图:谷歌学术搜索
68. 陆s g, g . Wang et al .,“PD-L1是人类子宫内膜再生所需相关细胞衰减的实验小鼠结肠炎,”美国转化研究杂志》上,11卷,不。8,4696 - 4712年,2019页。视图:谷歌学术搜索
69. c . m . Wang Liang h .胡锦涛et al。”,腹腔内注射(IP),静脉注射(IV)或肛门注入(AI) ?最好的方式对间充质干细胞移植对结肠炎,”科学报告》第六卷,没有。1,p。30696年,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
70. 诉Koliaraki, c . k .之一f·r·Greten和g . Kollias“结肠癌,间充质细胞”胃肠病学,卷152,不。5,964 - 979年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
71. X.-B。吴、刘y G.-H。王et al .,“间充质干细胞促进结直肠癌发展通过AMPK / mTOR-mediated NF -κB激活。”科学报告》第六卷,没有。1,p。21420年,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
72. 李x, f, g . et al .,“人类大肠癌cancer-derived间充质干细胞促进结直肠癌发展通过il - 6 / JAK2 / STAT3信号,”细胞死亡和疾病,9卷,不。2,1-13,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
73. h . Takigawa y Kitadai, k品川et al .,“间充质干细胞诱导上皮间充质转变在结肠癌细胞通过细胞间直接接触,”瘤形成,19卷,不。5,429 - 438年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
74. l·l·k·陈,问:Liu曾荫权et al .,“人类msc促进大肠癌epithelial-mesenchymal通过CCL5 /过渡和发展β连环蛋白/蛞蝓途径。”细胞死亡和疾病,8卷,不。5,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
75. y Ben-Neriah和m . Karin炎症与癌症、NF -κB媒人。”自然免疫学,12卷,不。8,715 - 723年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
76. a . Jemal f·布雷,m . m .中心,和j . Ferlay“全球癌症统计数据,”Ca癌症期刊对临床医师卷,65年,第108 - 87页,2015年。视图:谷歌学术搜索
77. f . De Francesco m, l . Zarantonello et al .,“脂肪干细胞在炎症性肠病的作用:从生物学新治疗策略,”癌症生物学和治疗,17卷,不。9日,第898 - 889页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
78. m . Nasuno y Arimura, k Nagaishi et al .,“间充质干细胞取消azoxymethane-induced肿瘤起始,”干细胞,32卷,不。4、913 - 925年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
79. z、x, x他et al .,“骨髓间充质干细胞改善colitis-associated肿瘤发生在老鼠中,“生物化学和生物物理研究通信,卷450,不。4、1402 - 1408年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
80. h·冯·j·k .赵t . s . Schiergens et al .,“骨骨髓来源间充质基质细胞促进大肠癌细胞死亡在低剂量的辐照下,“英国癌症杂志》,卷118,不。3、353 - 365年,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
81. f . Hendijani和s . h . Javanmard”双重防护和细胞毒性间充质干细胞疗法结合的好处为癌症患者化疗/放疗,”真核基因表达的关键评论,25卷,不。3、203 - 207年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
82. c·格雷戈勒c . Lechanteur a煤砖et al .,”评论文章:间充质基质细胞治疗炎症性肠病、“滋养药理学和治疗,45卷,不。2、205 - 221年,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
83. m·f·纽赖特“细胞因子在炎症性肠病,”自然评论免疫学,14卷,不。5,329 - 342年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
84. c·b·迪亚斯·m·Milanski m . Portovedo et al .,“有缺陷的细胞凋亡在肠和肠系膜脂肪组织的克罗恩病病人,”《公共科学图书馆•综合》,9卷,不。6、2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
85. k .秋山c . Chen王d . et al .,“Mesenchymal-stem-cell-induced免疫调节涉及FAS-ligand / FAS-mediated T细胞凋亡,”细胞干细胞,10卷,不。5,544 - 555年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
86. a·g·阿卜杜勒萨拉姆h . m . Ata, t·m·萨尔曼·l·a·拉希德d . Sabry和m . f . Schaalan”潜在的治疗效用的间充质干细胞在小鼠炎症性肠病,”国际免疫药理学,22卷,不。2、515 - 521年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
87. Pouya, m . Heidari对伊朗伊斯兰共和国通讯社表示,k . Baghaei et al .,”研究间充质干细胞的影响条件培养基注入在急性结肠炎小鼠模型,”国际免疫药理学54卷,第94 - 86页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
88. b . Parekkadan r·阿帕德海耶j·邓纳姆et al .,“骨髓基质细胞移植防止实验小肠结肠炎,要求主机CD11b⁺脾细胞。”胃肠病学,卷140,不。3、966 - 975页。e4, 2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
89. 美国Sisakhtnezhad、大肠Alimoradi和h . Akrami“外部影响因素间充质干细胞体外命运,”欧洲细胞生物学杂志》上,卷96,不。1,13-33,2017页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
90. p·安德森,l . Souza-Moreira m . Morell et al .,“脂肪间充质基质细胞诱导免疫调节巨噬细胞防止实验性结肠炎和脓毒症”肠道,卷62,不。8,1131 - 1141年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
91. 基,s . Morbelli s Morando et al .,“间充质干细胞影响体内t细胞树突细胞启动,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷108,不。42岁,17384 - 17389年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
92. x y,刘,h .粉丝,问:唐,“细胞外囊泡来源于骨髓间充质干细胞通过衰减防止实验性结肠炎结肠炎症,氧化应激和细胞凋亡,”《公共科学图书馆•综合》,10卷,2015年。视图:谷歌学术搜索
93. k .超美国,y邱et al .,“人类脐cord-derived间充质干细胞防止实验性结肠炎通过CD5 + B细胞监管”干细胞研究与治疗,7卷,不。1,p。109年,2016。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
94. 问:陈,l, c . z王et al .,“间充质干细胞缓解TNBS-induced结肠炎通过调节炎症和自身免疫反应,”世界胃肠病学杂志》上,19卷,不。29日,第4717 - 4702页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
95. x l .梁董,Chen等人“人类脐带间充质干细胞改善小鼠三硝基苯磺酸(TNBS)全身的结肠炎,”细胞移植,20卷,不。9日,第1408 - 1395页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
96. m·a·冈萨雷斯,e . Gonzalez-Rey l . Rico d . mainz和m .德尔珈朵“脂肪间充质干细胞减轻实验性结肠炎通过抑制炎症和自身免疫反应,”胃肠病学,卷136,不。3、978 - 989年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
97. s . a . Fawzy r·k·e·d·Abo-Elnou d·f·a·e·m·el-Deeb和m . m . y . Abd-Elkader”的可能作用在修复实验诱导间充质干细胞治疗结肠炎男性白化病老鼠,”国际干细胞杂志》上》第六卷,没有。2、92 - 103年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
98. y Hayashi,美国教授,m .辻井et al .,“局部的间充质干细胞移植治疗大鼠实验性结肠炎的有益影响,”药理学和实验治疗学杂志》上,卷326,不。2、523 - 531年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
99. h .田中y Arimura, t . Yabana et al .,“肌原性的谱系分化的间充质干细胞促进康复硫酸葡聚糖sodium-induced结肠炎大鼠,”胃肠病学杂志》上,46卷,不。2、143 - 152年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
100. r, s . n .沈x y赵et al .,“间充质干细胞细胞调整Treg细胞抑制colitis-associated结直肠癌,”干细胞研究与治疗》第六卷,没有。1,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
101. 毛,y, x唐et al .,“液源自人类脐带间充质干细胞缓解小鼠炎症性肠病,”生物医学研究的国际卷,2017篇文章ID 5356760, 12页,2017。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
102. s . n . y . b .赵k . j .公园Yoon et al .,“长期的结果脂肪干细胞疗法治疗克罗恩氏瘘,”干细胞转化医学,4卷,不。5,532 - 537年,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
103. h .瓜达拉哈拉,d .写到,p . de-la-Quintana, j . Trebol m . Garcia-Arranz和d . Garcia-Olmo”长期随访的患者接受脂肪成年干细胞管理治疗复杂的肛周瘘管,”结直肠疾病的国际期刊,27卷,不。5,595 - 600年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
104. d . Garcia-Olmo d写到,帕斯卡et al .,“扩大脂肪中提取干细胞治疗复杂的肛周瘘:II期临床试验,”结肠和直肠的疾病,52卷,不。1,第86 - 79页,2009。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
105. m . Duijvestein a·c·w·沃斯·h·鲁洛夫•et al .,“自体骨骨髓来源间充质基质细胞治疗难治性腔的克罗恩氏病:第一阶段的研究结果,“肠道卷,59号12日,第1669 - 1662页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
106. t . Dhere科普兰,m·加西亚et al .,“安全的自体骨髓间充质基质细胞和新陈代谢健康医学耐火克罗恩氏病,第一阶段试验三个剂量,”滋养药理学和治疗,44卷,不。5,471 - 481年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
107. j .梁h·张,d . Wang et al .,“同种异体间充质干细胞移植在七耐火炎症性肠病的患者,”肠道,卷61,不。3、468 - 469年,2012页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
108. g·m·福布斯m . j . Sturm r·w·梁et al。”第二阶段研究同种异体间充质基质细胞腔的克罗恩病耐火材料生物疗法,”临床胃肠病学和肝脏病学,12卷,不。1,第71 - 64页,2014。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
109. k . j . y . b .赵w . y . Lee公园,m . Kim H.-W。柳,c . s . Yu“自体脂肪tissue-derived干细胞治疗克罗恩氏瘘:第一阶段的临床研究中,“细胞移植,22卷,不。2、279 - 285年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
110. k . j . w . y . Lee公园,y . b .赵et al .,“自体脂肪tissue-derived干细胞治疗了有利的和可持续的克罗恩氏瘘疗效,”干细胞没有,卷。31日。11日,第2581 - 2575页,2013年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
111. Molendijk, b . a .法国公债h .鲁洛夫•et al .,“同种异体骨骨髓来源间充质基质细胞促进耐火材料肛周瘘管的治疗克罗恩病的患者,”胃肠病学,卷149,不。4、918 - 927页。e6, 2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
112. j .窗格,d . Garcia-Olmo g . van典藏et al .,“扩大同种异体脂肪间充质干细胞(Cx601)对于复杂的肛周瘘管在克罗恩病:三期随机、双盲对照试验,”《柳叶刀》,卷388,不。10051年,第1290 - 1281页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
113. f . de la Portilla f·阿尔巴,d . Garcia-Olmo j . m .更好地f . x冈萨雷斯和a . Galindo”扩大了同种异体脂肪干细胞(eASCs)治疗复杂肛周瘘在克罗恩病:多中心I /花絮期临床试验结果,“结直肠疾病的国际期刊,28卷,不。3、313 - 323年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
114. d . Garcia-Olmo m . Garcia-Arranz d写到,帕斯卡,c . Peiro和j·A . Rodriguez-Montes”第一阶段临床试验治疗克罗恩氏瘘的脂肪间充质干细胞移植,”结肠和直肠的疾病,48卷,不。7,1416 - 1423年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
115. m . Garcia-Arranz m·d·埃雷罗c Gonzalez-Gomez et al .,”克罗恩病的治疗与同种异体expanded-adipose衍生干细胞相关的直肠阴道瘘:I-IIa期临床试验,”干细胞转化医学,5卷,不。11日,第1446 - 1441页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
116. x, j·巴姨,x, y .宣,r . Li和y王,“综合表征四个不同人群的人类间充质干细胞免疫属性,增殖,分化,“国际分子医学杂志》上,34卷,不。3、695 - 704年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
117. a·里贝罗p . Laranjeira s·门德斯et al .,“矩阵从脐带间充质干细胞,脂肪组织和骨髓抑制外周血B,表现出不同的能力自然杀伤细胞和T细胞,”干细胞研究与治疗,4卷,不。5,125年,页2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
118. d . Baksh, r .姚明,r . s .老爷”比较人类间充质干细胞的增殖和multilineage分化潜力来自脐带和骨髓,“干细胞,25卷,不。6,1384 - 1392年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
119. r .避免a . m .罗宾逊s Miller r·博伊德s Sakkal和k . Nurgali“人类成体干细胞来源于脂肪组织和骨髓减弱肠神经病变在豚鼠急性结肠炎模型,”干细胞研究与治疗》第六卷,没有。1,p。244年,2015。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
120. l . b . Lazebnik o . v . Kniazev a·g·Konopliannikov et al .,“同种异体间充质基质细胞在溃疡性结肠炎患者:两年的观察,“Eksperimental 'naia我klinicheskaia gastroenterologiia =实验和临床胃肠病学,没有。11日至,2010页。视图:谷歌学术搜索
121. j . Hu g .赵l . Zhang et al .,“间充质干细胞输注的安全性和治疗效果在中度到重度溃疡性结肠炎,”实验和医学治疗,12卷,不。5,2983 - 2989年,2016页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
122. t . Tran g . Mattheolabakis h . Aldawsari和m . Amiji液作为免疫治疗癌症和炎症性疾病的人们☆”,临床免疫学,卷160,不。1,46-58,2015页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
123. j·g . Boorn m . Schlee c . Coch g·哈特曼,“与外来体纳米粒子核交付”,自然生物技术卷,29号4、325 - 326年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
124. t .赵,f .太阳,j .刘et al .,“新兴间质液干细胞在再生医学中的作用,“目前干细胞研究和治疗,14卷,不。6,482 - 494年,2019页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
125. h, h·福王b . et al .,“Exosomal mir - 423 - 5 - p目标SUFU促进肿瘤生长和转移,作为小说胃癌的标志,”分子致癌作用卷,57号9日,第1236 - 1223页,2018年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
126. 张x t . Liu, l . du et al。”Exosome-transmitted mir - 128 - 3 - p增加oxaliplatin-resistant结直肠癌的化学敏感性,”分子癌症,18卷,不。1,2019。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
127. 郭y、x, j .刘et al .,“液对pre-metastatic利基的影响形成肿瘤,”分子癌症,18卷,不。1,39页,2019年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
128. j . Zhang j .关x妞妞et al .,“液释放人类诱导性多功能干细胞细胞msc促进皮肤伤口愈合,促进胶原蛋白合成和血管生成,“转化医学杂志》,13卷,不。1,49页,2015年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
129. y Nemoto T·金井,m .中田英寿,et al .,“骨头marrow-mesenchymal干细胞是白介素- 7和维持结肠炎的主要来源,形成适合colitogenic CD4记忆T细胞,”肠道,卷62,不。8,1142 - 1152年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
130. 李x l . Liu j·杨et al .,“外来体来源于人类脐带间充质干细胞介导mir - 181 - c衰减burn-induced过度炎症反应,”eBioMedicine,8卷,第82 - 72页,2016年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
131. 诉Volarevic b·s·马尔科维奇m . Gazdic et al .,“伦理和干细胞治疗的安全问题,”国际医学科学杂志》上,15卷,不。1,36-45,2018页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
132. 人工智能辉瑞公司一项研究调查的安全性和可能的临床效益Multistem®中度到重度溃疡性结肠炎患者2014卷,2014年,https://clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT01240915。
133. c·托马·w·r·瓦格纳Bowry, a·施瓦茨和f·维兰纽瓦”的命运culture-expanded微脉管系统的间充质干细胞:体内观察的细胞动力学,”循环研究,卷104,不。3、398 - 402年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
134. 渡边,y Arimura, k Nagaishi et al .,“条件间充质干细胞产生多效性的肠道营养因素,”胃肠病学杂志》上卷,49号2、270 - 282年,2014页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
135. r·c·赖r . w . y .杨和s . k . Lim, k . h . Tan“液药——小说间充质干细胞的应用程序,“生物技术的进步没有,卷。31日。5,543 - 551年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
136. m . Rodriguez-dorantes s Romero-Cordoba o . Peralta-Zaragoza Salido-Guadarrama,和a . Hidalgo-Miranda”小分子核糖核酸经由液在体液介质细胞间通讯的癌症,”OncoTargets和治疗7卷,第1338 - 1327页,2014年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2020年迪克森科菲Wiredu Ocansey等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。