SCI
干细胞国际
1687 - 9678
1687 - 966 x
Hindawi
10.1155 / 2020/7819824
7819824
评论文章
间充质干细胞治疗的成就和挑战在炎症性肠病及其相关的结肠直肠癌
Ocansey
迪克森科菲Wiredu
1
2
邱
魏
3
王
个
1
https://orcid.org/0000 - 0001 - 7023 - 8186
杨ydF4y2Ba
Yongmin
1
https://orcid.org/0000 - 0002 - 0098 - 3196
羌族ydF4y2Ba
回族
1
https://orcid.org/0000 - 0003 - 3492 - 4618
张
徐
1
https://orcid.org/0000 - 0003 - 0903 - 1973
徐
Wenrong
1
https://orcid.org/0000 - 0001 - 5840 - 4436
毛
范
1
Mareschi
凯蒂
1
医学科学重点实验室和实验室江苏省医学
医学院的
江苏大学
镇江
212013年江苏
中国
ujs.edu.cn
2
大学健康服务的部门
海岸角大学
海岸角
加纳
ucc.edu.gh
3
南京江宁医院
南京
211100年江苏
中国
njjnyy.cn
2020年
18
3
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2020年
版权©2020年迪克森科菲Wiredu Ocansey et al。
这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。
约
18.1
×
10
6
新2018年全球癌症病例记录,其中960万人死亡。众所周知,炎症性肠病(IBD)的人将是容易增加患结直肠癌(CRC)的风险,全球事件和死亡率的10.2%和9.2%,分别。多年来,常规治疗炎症性肠病及其相关的CRC的情况提供稀缺的预期结果和经常有严重的并发症。生物制剂作为一个更好的治疗方法的介绍目睹了大量成功的在这两个实验和临床模型。关于间充质干细胞(MSC)疗法,这些细胞积极增殖的能力,接受塑料分化,引发强烈的免疫调节,具有低免疫原性,表达丰富的营养因素已确保他们的成功在再生医学和免疫干预治疗。尽管,MSC-based治疗仍然面临着一些挑战,包括促进肿瘤生长和转移的可能性,以及可能高估了治疗的潜力。我们回顾MSC-based疗法的成功故事在炎症性肠病及其相关的CRC记录在实验和临床试验模型,研究遇到的一些挑战和可能的方式期待产生一个最佳MSC治疗传授。
项目优先资助的学术程序开发江苏高等教育机构和镇江高技术研究重点实验室在液基础和转换的应用程序
SS2018003
胚胎分子生物学重点实验室,中国卫生部和上海的胚胎和繁殖工程重点实验室
KF201601
南京卫生科技发展专项资金项目
YKK18207
江苏大学的科学研究基础
FCJJ2015023
江苏重点研究和发展项目
BE2016717
中国国家自然科学基金
81670502
1。介绍
多年来,炎症性肠病的治疗主要是外科手术和药物治疗管理。前者倾向于风险由于其侵袭性高,后者是不能消除潜在的危险
1 ]。这些传统的治疗方法IBD临床缓解率较低(20% - -30%),以缓解率达到50%左右时联合应用治疗。同样的,有效的治疗选择colitis-associated CRC已经高度很难到达;在许多情况下,客户是通过通过外科切除术与癌症病变切除后支持从放疗和化疗等治疗方案
2 ]。
一些年来,发展在医学应用人类干细胞疗法治疗约条件包括炎症性肠病。诱导多能干细胞的应用,msc,胚胎干细胞已表示鼓励的结果,这些细胞增殖和分化导致的更换/维修组织(
3 ]。msc能干地应对炎性细胞因子和高度与适应性和先天免疫交互组件通过分泌免疫调节粒子控制炎症发展通过影响T细胞、树突状细胞、NK细胞,巨噬细胞,B细胞(
4 ]。msc在函数产生的多重性物质以旁分泌的方式,结果在他们预期的效果。几种化学物质分泌细胞因子,生长因子,细胞外囊泡液(
5 ]。这些小泡,有一段时间了,被确定为有效的转运蛋白在细胞间通讯,在真核和原核生物。这个属性已被归因于自己的能力运输核酸、脂质和蛋白质,因此,传授一些病理生理功能或行为的母细胞和受体细胞(包括开发和修复受伤的组织
6 ,
7 ]。
至关重要的是要检查的记录结果MSC治疗应用实验和炎症性疾病及其相关临床试验设置的CRC,考虑取得的成就和面临的挑战。这将给空间利用钎焊的成就和设置方法对产生一个最佳MSC治疗影响的挑战。我们还将回顾液从msc治疗和游离是否可以桥MSC-based治疗IBD的差距。
2。间充质干细胞的特征
msc、没有造血前体细胞,拥有几个属性包括生产能力区分不同类型的细胞和脂肪细胞,骨细胞,成纤维细胞,神经细胞(
8 ]。他们居住在骨髓检测,发现在某些其他组织如脐带血,脂肪,和牙髓和协助体内平衡健康组织在伤口愈合和再生的过程。虽然他们不表达CD31(内皮标记)和CD45(造血标记),他们相当高度表达CD90、CD73, CD105 [
9 ]。在经典的属性,使这些细胞非常吸引人的免疫调节物质内的归巢能力损伤和炎症网站和分泌细胞因子或生长因子增强修复,减少炎症活动,或分化成不同类型的受损组织(
10 ]。骨髓间充质迅速与周围环境互动的能力,刺激也如抗炎作用增强了它们的功能。促炎细胞因子,如il - 1
β 肿瘤坏死因子-
α 干扰素-
γ il - 6,充分传授msc的immune-suppressive能力(
11 ]。
3所示。间充质干细胞的影响
MSC可以分成两个主要的影响机制。第一个机制是msc的分化已招募了积极功能细胞补充受伤的细胞。这提高了损害的修复组织像肌肉,骨骼和软骨。第二个机制是msc参与微环境的准备(因此他们的刺激炎症代理),通过分泌免疫调节粒子控制免疫系统细胞(见图
1 )。在该机制中,产生大量的细胞因子包括液抑制细胞凋亡,引发血管生成,刺激干细胞分化,阻碍氧化反应,促进细胞外基质重塑(
9 ]。
图1
msc的一般影响分组下的两个主要机制:招募了msc的直接细胞分化(成脂肪,骨骼、软骨和肌肉组织)来替代受损细胞,和准备的炎性环境MSC-secreted细胞因子影响宿主的免疫系统。il - 6:白细胞介素- 6;PGE2:前列腺素E2;TGF -
β :转化生长因子-
β ;我:吲哚胺2、3-dioxygenase;CCL-2:动机趋化因子配体2;il - 10:白细胞介素- 10”;HGF:肝细胞生长因子;基质金属蛋白酶:矩阵Metallopeptidases;人类白细胞Antigen-Gs HLA-Gs:。
![]()
3.1。先天免疫系统的相互作用
巨噬细胞和DCs中扮演关键的角色发起的慢性炎症,炎症性肠病的发病机理,充分阐述了斯坦巴赫et al。
12 ]。单核细胞巨噬细胞和CD68 +加入了肠道炎症的叶片组织紧密连接蛋白的表达水平降低,导致受损肠上皮细胞屏障的完整性和功能,减少创建加速疾病进展。macrophage-mediated效应主要是通过TNF -
α ,而单核细胞是通过il - 1
β 和地震
13 ]。巨噬细胞也可以被认为是第一道防御肿瘤的基础上,他们能够迅速殖民和分泌细胞因子激活先天免疫的其他组件直流和NK细胞,能够吞噬一个无生命的肿瘤细胞以及给CD8 + T细胞与肿瘤相关抗原(
14 ]。可用数据表明,利用他们的沟通与巨噬细胞,msc能干地提高疗效M1和M2巨噬细胞之间的平衡,以及他们的肿瘤促进影响肿瘤微环境内(时间)
15 ]。在这些交互,巨噬细胞可以分化的M1表型表达炎性细胞因子、氮、和活性氧或一个平方米的表现型,参与炎症和组织重构方案(
16 ]。在阐述参与MSC与巨噬细胞相互作用机制改善结肠炎、歌曲和他的同事们报告说,人类和犬类管理腹腔内脂肪tissue-derived MSC分泌TSG-6(肿瘤坏死因子-
α 全身的基因/蛋白6)导致巨噬细胞表型转换从M1, M2
17 ,
18 ]。也报道,人类脐cord-derived msc转染通过减少与miR148b-5p模仿减弱IBD 15-lox-1在巨噬细胞的表达。miR148b-5p 15-lox-1表达式在巨噬细胞的抑制作用导致增强结肠组织修复(
19 ]。在我们最近的评论文章MSC和巨噬细胞之间的串扰,我们强调的一些机制参与MSC在激活巨噬细胞改善IBD的影响力。这包括通过TGF - M2巨噬细胞极化
β 信号通路,通过galectin-3抑制替代激活巨噬细胞,MSC预处理与il - 1抑制CD11c + M1巨噬细胞(
20. ]。在此基础上,M2巨噬细胞表型可能作为重要的新疗法发展的阶段目标和兼职来增强现有的有效性或进化的
15 ]。再次识别特定特性通过msc M2的时间负责感应内表型甚至会成为一个高绩效和可能的突破癌症免疫疗法的发展。
DCs和NK细胞参与炎症性肠病发病机制
12 ),贡献显著抗肿瘤免疫反应(
21 已知),结肠直肠的时间是至关重要的组件。大量的调查表明这一事实msc能干地抑制成熟,细胞因子分泌,和DCs扩散,NK细胞和T细胞通过中介的粒子如铂族元素2 我(吲哚胺2,3-dioxygenase)生产时通过msc结肠内刺激炎症反应时间(
22 ]。Coculture msc与DCs在降低干扰素的表达——结果
γ 、CD11c、CD80、CD86、il - 6和TNF -
α 但CD11b表达增加,il - 10, TGF -
β 。政府的MSC-DCs DSS-induced小鼠结肠炎结肠组织il - 6,干扰素-
γ 和肿瘤坏死因子-
α 减少而Foxp3、il - 10和TGF -
β 增加。这其中牵扯到的msc分化DCs监管DCs,而改善结肠炎(
23 )和抑制炎性表型的DCs galectin-3-dependent方式(
24 ]。也记录了监管DCs进一步引发亚群的生产提高msc免疫疾病的抗炎效果。内吞作用能力高,低免疫原性,和强大的免疫调节的影响MSC-DCs通过TGF -介导的
β 1和Treg细胞通过高效的一代的CD4 + CD25 + Foxp3 + Treg细胞CD4 + CD25-Foxp3-T细胞(
25 ]。调节il - 10的表达和由人类脐cord-derived msc Treg细胞与NOD2-RIP2通路的激活增加和延长PGE2的生产,也可以抑制单核细胞的增殖减弱结肠炎(
26 ]。
msc及NK细胞之间的相互作用是高度复杂的,而某些因素(包括激活NK细胞受体配体的表达在msc和低类MHC I)使msc的自然目标激活NK细胞杀死,msc还可以大大改变NK细胞表型和抑制细胞因子的分泌和细胞毒性对HLA类我表达目标(
27 ,
28 ]。机制被援助msc逃离NK-mediated包括干扰素-死亡
γ 预处理、丝氨酸蛋白酶抑制剂9 (SERPINB9),和通常的调制。而TLR3刺激保护msc NK细胞杀伤和促进msc对NK细胞的免疫抑制效果,TLR2激活,而会使免疫抑制活性的msc (
29日 ,
30. ]。PGE2和被罩的主要调节器MSC-induced抑制NK细胞(
22 ]。
中性粒细胞保护主机通过杀死入侵微生物。然而,他们也产生不利影响的时间通过抑制细胞凋亡,促进肿瘤发生[
31日 ]。众所周知,中性粒细胞被MSC对细胞凋亡和辩护,中性粒细胞引发肿瘤相关MSC提高普通MSC分化成癌症相关的纤维母细胞,从而促进肿瘤发生[
32 ]。另一方面,正常msc减少中性粒细胞的数量结合血管内皮细胞,从而抑制这些细胞炎症的招聘网站(
33 ]。此外,MSC-secreted促炎细胞因子刺激中性粒细胞趋化性和释放的化学物质的刺激和招募参与吞噬巨噬细胞(
34 ]。此外,msc具有的能力限制由肥大细胞分泌的促炎趋化因子和限制这些细胞的迁移和脱粒活动对趋化因子。所涉及的机制是细胞间接触导致的激活抑制性的影响依赖于upregulation COX2在msc、促进通过EP4受体的激活肥大细胞(
35 ]。
3.2。与适应性免疫系统的交互
大部分工作在MSC-mediated免疫调节有集中在MSC增殖以及影响效应T细胞的功能。这样的一项研究发现,T细胞激活通过DCs、外周血淋巴细胞,或者植物凝集素可以抑制msc的增殖通过contact-independent机制能够被抗体逆转HGF(肝细胞生长因子)和TGF -
β 1(转化生长因子
β 1),因此这种趋化因子的重要角色在MSC-linked免疫调节(
36 ]。研究也表明被罩MSC-associated T细胞排除至关重要,但在啮齿动物的msc、一氧化氮是发现对T细胞负责排除,而我似乎消耗品(
37 ,
38 ]。DSS-induced结肠炎小鼠模型,脂肪tissue-derived msc PGE2,诱导表达FOXP3 mRNA的表达。调节表达FOXP3 + Treg细胞发炎结肠组织内抑制炎症解决结肠炎(
39 ]。类似的发现记录的杨和同事也证明了msc和T细胞之间的串扰是由PGE2。他们还指出,人类脐cord-derived msc预处理引起凋亡的影响通过ERK通路诱导炎症性肠病的早期发展和抑制肿瘤坏死因子
α 并同时促进il - 10 - 2 T细胞(
40 ]。
在最近的一份工作在一个大鼠结肠炎模型,这是证明了局部注射的免疫调节影响msc脂肪导致恢复Foxp3的表达和il - 10的mRNA水平肠系膜淋巴结(
41 ]。腹腔内的骨髓msc聚合结肠炎小鼠的腹腔内形成的。分析表明,聚合物包括巨噬细胞、B细胞和T细胞,以及免疫调节分子FOXP3, il - 10, TGF -
β ,血红素oxygenase-1 CCL22精氨酸酶II型和TSG6。后续注入TSG6增加Foxp3CD45 +细胞,但减少CD45 +细胞,中性粒细胞,粘膜和金属蛋白酶活动,导致了严重的结肠炎(
42 ]。msc还发现导致TGF -表达增加
β 导致一个upregulation Treg细胞(
43 ]。同样,Treg细胞表达的增加与减少NK细胞的细胞毒性和CD8 + T细胞在实验模型也被报道。在这些报道,msc管理产生大量upregulation TGF -
β 、il - 10、il - 4和干扰素的表达——减少
γ 血清中肿瘤的老鼠。它还引发了减少抗肿瘤Th1细胞因子和upregulation Th2细胞因子(
43 ]。在结肠癌的实验中,研究人员发现,接受治疗的细胞因子(TNF - msc
α 干扰素-
γ )出现血管生成的有效增强剂,结果归因于增加血管内皮生长因子(VEGF)在msc分泌低氧诱导因子1的结果
α (HIF-1
α )信号
44 ]。
MSC及其派生液规范成熟,扩散,和功能激活B细胞、T细胞和树突细胞monocyte-derived通过机制依赖于细胞和分泌分子联系。在评估机制参与这种交互,哈雷先生和他的同事们研究了骨骨髓来源的影响MSC液B和T淋巴细胞增殖和活化外周血单核细胞(PBMCs)。他们观察到孤立的T细胞和B细胞的增殖并激活PBMCs下降了23%,18%,和37%,分别为(
45 ]。在另一个研究,证明了msc在B细胞的调节效应部分由可溶性因子等其他比细胞外囊泡液(
46 ]。理学硕士和infliximab-combined疗法,在临床试验中MSC减少autoreactive克隆B淋巴细胞(CD5 + CD19 +) [
47 ]。也报道,msc改善B细胞介导的免疫反应和移植IL-10-expressing EBI3-dependent地监管B细胞(
48 ]。陆和他的同事进一步解释,免疫条件确定msc在B细胞的刺激作用。msc刺激监管B免疫静止条件下感应,而他们抑制B细胞增殖和成熟在炎症条件下通过消耗色氨酸(
49 ]。
4所示。炎症性肠病的危险因素及其相关的CRC
虽然IBD的方式和发展高度复杂,研究人员已经证明,遗传和环境影响扮演关键角色在刺激肠道免疫系统失调导致粘膜损害(
3 ]。慢性粘膜炎性损害的关键因素之一的《盗梦空间》与炎症性肠病病人致癌作用。尽管一些基因改变,导致零星的CRC IBD-associated CRC患者也在,某些基因序列以及突变频率在不同IBD-associated CRC和零星的CRC (
50 ]。其他几个风险因素从遗传学(
51 )、环境、生活方式和内在的直觉因素(
52 ]也导致CRC发生在个体在炎症性肠病。家族的历史上零星的CRC的发病率,活跃的炎症,程度以及结肠疾病的长度,和共存原发性硬化性胆管炎也倾向个人CRC风险(
52 ,
53 ]。这些风险因素可以分为四个主要类别,如图
2 。
图2
风险因素与IBD / IBD-associated CRC的设置和发展。虽然这些因素大部分重叠,他们可以分为四个主要类别有许多其他的子集。NOD2: nucleotide-binding寡聚化domain-containing蛋白2;HLA / MHC:人类白细胞抗原/主要组织相容性复合体;IRGM: immunity-related GTPase家庭M蛋白;ATG16LI: authophagy-related 16-like基因;IL23R: 23白介素受体;IBD5:炎症性肠病5。
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5。事件率
全球癌症死亡的主要原因之一。根据2018年全球癌症统计,大约有
18.1
×
10
6
新事件的
9。6
×
10
6
全球死亡记录(
54 ]。报告进一步指出,39.6%的男女会诊断出的癌症在一生中的某些时刻。IBD患者容易CRC发展的更大的风险。IBD-associated CRC负责患者的死亡10 to15%溃疡性结肠炎(UC),也是已知所有CRC病例约占1 - 2%。结直肠癌的发病率是第三(10.2%)在肺癌(11.6%)和乳腺癌(10.6%),但第二(9.2%),肺癌的死亡率(18.4%)根据全球报道(
54 ,
55 ]。结直肠癌是第三个最常见的胃肠道癌症,超过一百万名新诊断病例的报告每年在世界各地(
55 ]。
6。互动MSC、炎症性肠病和IBD-Associated CRC
在IBD微环境,有不平衡的T细胞亚群,包括下调Treg细胞。这种失调,再加上其他免疫、微生物和分子因素导致慢性炎症。慢性炎症发展colitis-associated CRC的风险增加2%后10年,20年后,8%和18%,此前30年的结肠炎
56 ]。尽管colitis-associated CRC的发病机理不同于零星的CRC,他们都有个共同的特征非整倍性等机制,APC(腺瘤息肉病杆菌)的突变基因,DNA甲基化,k - ras基因致癌基因的激活,微卫星不稳定性(MSI), cox - 2激活,肿瘤抑制基因DCC / DPC4基因突变,并最终失去p53功能(
57 ]。一个经典的区别这两个是,在零星的癌症,发育异常的前兆是腺瘤性息肉,但在IBD-associated CRC,可以局部发育不良、扩散或多病灶的(
58 - - - - - -
60 ]。MSC-based疗法是为了解决结肠炎通过调节免疫反应恢复平衡(免疫细胞、微生物多样性和组成)和修复肠道组织损害(
61年 ]。
在IBD MSC移植的两种类型及其相关的CRC自体和同种异体移植。在自体移植,病人接受他/她自己的msc(自体msc)在同种异体的移植,病人接受从健康捐献者msc(同种异体msc)。主要用于msc在炎症性肠病的临床和实验研究都是人类骨骨髓来源,脂肪和脐cord-derived msc。虽然骨骨髓来源msc(有时也被称为“黄金标准”)是广泛使用,他们收购的入侵而痛苦的自然限制他们在再生医学中的应用。方便获得越高脂肪和脐带msc也增加了应用程序跨多个研究[
3 ,
62年 ]。其它来源的msc应用在IBD和colitis-associated CRC羊水(
63年 ),胎盘(
64年 ],扁桃体[
65年 ],羊膜[
66年 ,
67年 ),子宫内膜再生细胞(
68年 ),等等。政府的路线是腹腔内,静脉注射和肛门注入。王先生和他的同事证明,腹腔内管理msc在结肠炎优于其他两种方法。他们指出,腹腔内注射导致存活率最高的87.5%(加上快速的体重),几乎没有在第三天粪便隐血,TNF -最低
α 和il - 10和TSG-6水平最高,最高FoxP3 +细胞积累,和ki - 67增殖修复。然而,嫁接移植msc强度在结肠组织和肠系膜淋巴结是高在腹腔内注射和肛门
69年 ]。关于儿童权利公约,msc可以促进或抑制它们的开发和发展。msc CRC微环境内的双边活动阐述如下。
7所示。在IBD-Associated CRC MSC的双重边缘活动
间充质细胞在小肠扮演几个角色包括提供结构支撑和维持体内平衡。最近的研究建立了至关重要的作用在CRC的发展,和动物模型研究已经证实,他们的链接colitis-associated癌症和零星的CRC的发病机理。骨骨髓来源msc和纤维细胞的招募,加上居民间充质细胞,激活肿瘤间质细胞(癌症相关的成纤维细胞)
70年 ]。这些癌症相关的成纤维细胞参与几个过程,导致促进结肠肿瘤发展和进步。吴和他的同事们在他们对CRC msc的tumor-enhancing影响的评估报告,msc大大增强CRC进展通过鼓励细胞迁移、增殖和集落形成
71年 ]。进一步分析发现,癌症进展通过AMPK / mTOR-mediated NF -
κ B激活。相似的研究也将病情恶化的CRC il - 6 / JAK2 / STAT3信号,激活PI3K / AKT信号(
72年 ),并通过细胞间直接接触(
73年 ]。肿瘤坏死因子-
α -primed-human-MSCs也促进CRC通过CCl5 /
β 连环蛋白/蛞蝓等途径增加活动epithelial-mesenchymal过渡,细胞增殖,迁移和入侵
74年 ]。
尽管msc已经严重的影响增长,入侵和转移的癌细胞,他们仍然拥有很多潜力改善CRC在某些实例(
70年 ,
75年 ,
76年 ]。弗朗西斯科和他的同事们报告说,msc施加一个强大的治疗功能colitis-associated CRC通过减少Ki67的封锁Smad2信号通路导致延长结肠癌和减少数量的肿瘤(
77年 ]。同样,另一项研究发现,msc减少肿瘤的数量,防止他们设置但不是已经建立的的大小(
78年 ]。其他的研究也表明,骨髓msc (bmMSCs)可能疏忽colitis-associated CRC通过抑制STAT3磷酸化与合成体重增加和减少促炎因子的表达式(
79年 ]。再次bmMSCs表示特定细胞因子阻碍了CRC的增殖细胞的抑制PI3K / AKT通路和细胞外的表达signal-regulated蛋白激酶(ERK)在低剂量x射线或紫外线照射管理(
80年 ]。
碰头,msc发挥其免疫功能通过影响细胞因子的分泌细胞组件,如APC NK细胞和T细胞给msc双重功能的能力由于这样的事实,他们可以增强细胞凋亡和肿瘤发生的细胞存活率
81年 ]。针对这一点,治疗利用msc在出现各种形式的CRC承诺但方法,剂量、癌的复杂性,和过程,以及其他一些因素还需要进一步调查尤其是在可用数据的阶段msc的治疗效果是有争议的。
8。MSC在实验性炎症性肠病的治疗效用
组织炎症损害和失调的免疫反应是关键炎症性肠病的致病特点,和msc在炎性疾病提供了一种有效的治疗传授通过炎症反应的规定,根据他们的分化和组织再生能力和分子机制。MSC修复效果可以大致分为细胞因子调节修复和直接的细胞移植修复如下讨论。
8.1。细胞因子调节修复
炎症性肠病是一种慢性复发多因子的条件,其特征是异常的系统性和黏膜免疫反应管腔内的抗原,改变微生物因素组成,破坏粘膜屏障完整性(
82年 ]。参与调节细胞因子的释放机制msc是一个复杂的系统,它集成了炎症调节器和致病性代理toll样受体和其他表面。这些细胞因子包括il - 4、被罩、il - 10 GATA3, IL-13, TGF - ?和网页
3 ]。MSC监管修复细胞因子在炎症性肠病的一个主要焦点是恢复失去的平衡促炎Th1 / Th17细胞和Treg细胞,负责招聘的循环白细胞和巨噬细胞和B细胞的刺激肠道。msc有效迁移和炎症性肠病的环境和强大的免疫调节可溶性分泌的因素不仅抑制Th1 / Th17细胞的增殖和功能也促进Treg分化以及生存和恢复受伤的细胞和组织。这一结果导致增加抗炎细胞因子如TGF -
β 、il - 4、il - 10, IL-11 IL-13和减少炎性细胞因子il - 6、il - 12, IL-23, IL-21 [
83年 ]。
额外的因素参与IBD发病机制失衡的伯灵顿bcl - 2蛋白(proapoptotic)和蛋白质(凋亡),导致有缺陷的免疫细胞凋亡(
84年 ]。msc通过FAS配体-有效诱导T细胞凋亡(FASL)依赖FAS途径减弱DSS-induced结肠炎。在该机制中,FAS-modulated MCP-1(单核细胞趋化蛋白1)由msc新兵T细胞分泌FASL-mediated细胞凋亡。T细胞凋亡从而刺激巨噬细胞表达高水平的TGF
β ,进而导致upregulation CD4 (+) CD25 Foxp3 (+) (+) Treg细胞,最后,免疫耐受(
85年 ]。
在应用程序中,治疗效果评估的msc艾哈迈德和他的同事们表明炎症基因表达标记(IL-23,干扰素
γ 肿瘤坏死因子-
α 和ICAM-1) MSC-treated小鼠的肠道粘膜内明显降低,导致体重增加,显著改善大便情况,和正常组织的组织病理学分析(
86年 ]。在另一个工作,Treg细胞的数量和TGF -的表达
β 和il - 10的调节而IL-17水平而减少当MSC-conditioned介质管理(
87年 ]。结果是抑制损失重量和出血,加强粪便的一致性,和改善疾病活动指数(DAI),以及减少结肠炎症和粘膜变性。类似的结果是观察当激活NOD2信号增加的能力将人脐带msc (hucMSCs)抑制单核细胞增殖通过诱导产生PGE2在结肠炎小鼠
26 ]。静脉移植bmMSCs也预防结肠炎的发病和增加通过移植小鼠存活时间的表达Foxp3 +调节性T细胞在肠系膜淋巴结(
88年 ]。
Upregulation Th2细胞的激活在加州大学和Th17 / Th1细胞在克罗恩病(CD)和减少Treg水平在炎症性肠病(
89年 ]。这些刺激T细胞是高度凋亡弹性的差异蛋白质Bcl-x (L)、bcl - 2,和伯灵顿proapoptotic和凋亡bcl - 2家族蛋白(
84年 ]。然而,FasL-Fas的活动导致静脉注射bmMSCs诱导T细胞的凋亡结肠炎(
85年 ]。msc再次被证明是施加直接抑制巨噬细胞和树突细胞的抗原递呈功能活动,使其免疫宽容的分泌物增加il - 10和加剧Treg诱导的小鼠结肠炎模型和其他实验(
90年 ,
91年 ]。此外,msc显著减少结肠损害和NF -
κ 活动,提高il - 10水平(
92年 ),产生TGF - ?VEGF受体增强血管生成和细胞损伤修复,通过促进和限制B淋巴细胞增殖CD40表达结肠炎(
93年 ]。
8.2。直接细胞移植修复
不管他们的来源和管理路线,人类derived-MSCs已被证明可以嫁接到肠系膜淋巴结发炎的肠道在IBD的啮齿动物,与报道组织持续时间从3到15天(
94年 - - - - - -
96年 ]。Fawzy及其同事的一项研究中,msc刺激结肠由区分成几个细胞修复,抑制炎症治疗结肠炎组相比,它经历了严重的溃疡,扭曲的地下室结构,表面柱状上皮和损失等(
97年 ]。在最近的一项研究中涉及内镜黏膜下注射脂肪中提取MSC结肠炎大鼠结肠黏膜下层的MSC被发现后24小时管理,后来获得了成纤维细胞的表型属性。这些msc分化成纤维母细胞,导致更少的炎性浸润和几乎没有水肿(
41 ]。在其他应用程序中,一个系统注入bmMSCs增强在肠道上皮细胞的分化和增殖。这是明显的数量显著增加,Ki67 Lgr5就受损细胞的结肠(
94年 ]。其他研究表明骨髓间充质有效迁移的能力和积累在结肠发炎网站参与组织修复分化成内皮细胞、血管平滑肌细胞,上皮细胞和周围的周也防止结肠细胞凋亡。一些认为机制包括msc分化成结肠间质细胞谱系和生产TGF -
β 1和VEGF (
98年 ),增加了TGF -
β 信使rna表达和抑制Notch信号(
99年 休息,刺激(G0)细胞进入细胞周期(G1) [
97年 ]。在所有这些调查,msc治疗导致抑制Th17 / Th1细胞等其他主要抑制免疫细胞,NK细胞,B细胞和促进抗原递呈细胞的诱导regulatory-like细胞在结肠组织和肠系膜淋巴结,刺激肠道上皮细胞分化和增殖,减少系统性炎性趋化因子像干扰素-
γ 肿瘤坏死因子-
α 、IL-17和il - 6,和增加抗炎趋化因子il - 10 (
41 ,
93年 ,
95年 ,
96年 ]中已经阐述了cytokine-regulated修复。表
1 总结了一些在IBD MSC-based治疗的实验研究。
表1
实验研究MSC治疗IBD / IBD-associated CRC。
MSC源/类型
模型使用
给药途径
条件
至关重要的机制
结果
参考
脂肪/同种异体
BALB / c小鼠
腹腔内注射
结肠炎的CD
的差别(i)对这些Th1
(我)改善临床和病理结肠炎的严重性
(
96年 ]
脐带
C57BL / 6小鼠
静脉注射
急性中耳炎和DSS-induced colitis-associated CRC
(我)ki - 67的表达下降
β 从幼稚T细胞诱导Treg细胞
(我)长结肠长度和减少肿瘤的数字
(
One hundred. ]
骨髓
C57Bl / 6小鼠
尾静脉或腹腔内
TNBS诱导结肠炎
增加Foxp3 +脾细胞/ CD11b +调节性T细胞cell-dependent方式
(我)结肠炎的症状改善
(
88年 ]
脂肪
SD-OFA老鼠
内镜黏膜下注射
TNBS-induced结肠炎
恢复Foxp3和il - 10 mRNA水平
(我)重量失去恢复
(
41 ]
脂肪
Balb / c小鼠
腹腔内注射
TNBS和DSS诱导结肠炎
(我)对asc诱发不同的监管激活巨噬细胞的状态
(我)抑制结肠炎减少死亡率和减肥
(
90年 ]
脐带
老鼠
静脉注射
TNBS-induced结肠炎
抑制水平的IL-17 IL-23,干扰素-
γ ,il - 6
(我)改善临床和病理结肠炎的迹象
(
95年 ]
骨髓
BALB / c小鼠
静脉注射
TNBS-induced结肠炎
(我)激活CD4 + CD25 + Foxp3 +调节性T细胞(TGF -
β ,il - 10, Foxp3)
α 干扰素-
γ T-bet;il - 6、IL-17 ROR
γ t)
(我)结肠炎的临床和病理严重程度改善,包括体重损失,腹泻和炎症
(
94年 ]
脐带
NOD.CB17 -Prkdcscid / J小鼠
尾静脉注射
DSS诱导结肠炎
(我)降低MPO水平因此减少中性粒细胞浸润
(我)显著降低戴减毒血便,减肥和结肠长度。
(
101年 ]
脐带
BALB / c小鼠
腹腔内注射
TNBS-induced结肠炎
(我)增加亚群和CD5 + B细胞和Th1减少,Th17细胞
(我)增加存活率,减轻症状,改善宏观和组织学得分
(
93年 ]
脐带
腹腔内注射
DSS或TNBS-induced结肠炎
(我)增加il - 10和Treg细胞,减少炎性细胞因子
(i)结肠炎和恢复损失的严重程度降低体重和降低死亡率
(
26 ]
实验观测获得MSC-based治疗炎症性肠病及其相关的CRC。在每一个观察、给药途径、类型的炎症性肠病以及至关重要的机制,和治疗的最终结果是概述。
9。MSC在IBD临床试验的治疗效用
积极的自我更新、多功能和msc的免疫抑制功能吸引了越来越多的临床调查他们的应用程序在治疗一些疾病包括免疫疾病如炎症性肠病,每年都有增加的趋势。图
3 介绍了临床试验的总体趋势涉及msc ClinicalTrials.gov从1注册圣 1 - 31日圣 每年12月在过去的15年。使用的搜索词“间充质干细胞”,共有982个临床试验注册在这个时期被发现。
图3
MSC-based临床试验的趋势在过去的15年。每条线都表示年内注册试验的总数。这表明越来越对这个领域的兴趣最高的年度注册临床试验达到105在2015年和2019年,其次是101年的2018。
![]()
因此,所有注册临床试验包括观察和扩展访问研究MSC在1月28日在所有疾病th 2020年,1037年。这个数字是由完成和未完成的研究在各种条件下的28(大约3%)(图IBD相关
4 )。
图4
MSC-based临床试验的比例分布在一些选定的条件。一些最MSC-based注册临床试验包括神经系统疾病(17%)、心血管疾病(13%),骨骼疾病和糖尿病(7%)。IBD大约3%有助于MSC-based临床试验。
![]()
9.1。系统性的注入
在扩大二期试验涉及49复杂cryptoglandular瘘管在CD患者中,管理的结合蛋白胶和两个剂量的msc从脂肪中获得(
20.
×
10
6
)产生显著更大的功效,没有不良事件与msc (
96年 ]。长期结果的评估前一个临床试验,在此期间41/43客户监控二期临床试验在一个额外的一年。在24个月,在26日的21个客户有完全治愈(80.8%),修改每36的协议分析和27客户(75.0%)在修改意向处理分析。有趣的是,well-sustained总关闭初始治疗后和没有不良事件与msc(管理
102年 ]。相反,虽然复杂的肛周瘘治疗的早期研究显示一个有前途的治疗效率和回收率高达71%的速度在第二阶段试验,随机III期试验失败显示在治疗效果没有统计学意义。此外,长期的回顾性随访调查扩大II期临床试验表明,有复发的瘘管在研究人口的很大一部分,只有7/12的第一反应者维持完整的瘘闭包(
103年 ,
104年 ]。
一些调查进行的治疗给予自体msc管理系统在腔的炎症性肠病是矛盾的。在其中一项研究表明一个增强临床结果与脂肪msc (
102年 ),另外两个,而临床表明,大多数患者没有改善,甚至有条件恶化时,治疗骨骨髓来源msc (
105年 ,
106年 ]。有趣的是,一个更好的结果从临床试验观察利用同种异体脐带或骨髓msc,疾病的严重程度明显减少临床缓解的发生高于一半的参与者(
107年 ,
108年 ]。在这些研究中,12/15的参与者有经验的临床反应(80%),8/15获得临床缓解(53%),7/15的内窥镜改善(47%),和一个人有严重不良事件(这可能不是msc)给出的原因(
108年 ]。这些研究中观察到的差异可能是由于不同的临床应用和设计的特点,所使用的体外扩大msc。虽然不同的瘘管有相似的病理生理学,他们不同的病因
102年 ];因此,在此类研究复杂性的意义可能是至关重要的。完全,这是高度评估MSC-based疗法的疗效和安全性至关重要的细胞起源、剂量、给药途径和探索小说更改性技术来进一步提高MSC-based临床应用。同样重要的是进一步研究的复杂性瘘管和属性的体外扩大MSC与特定临床设计到达MSC治疗的有效结果。
9.2。当地的接种
尽管msc的免疫调节的影响是建立在一些疾病,治疗潜在的msc和有效性直接接种到炎性大肠或像双亲地还没有完全调查。本地接种msc在几个临床试验表明,该应用程序在CD患者肛周瘘管是很容易的,有用的,和安全,通常没有不良事件但重要的治疗传授(
109年 - - - - - -
112年 ]。Molendijk 24周和他的同事观察到稳定的治疗效果通过6/9(66.7%)的患者完全愈合(
111年 ]。疗效数据在24周据de la Portilla及其同事表示,69.2%的参与者降低了排水瘘管,56.3%有总/完整瘘闭包,30%的参与者都他们现有的瘘大片完全封闭(
113年 ]。特定结果的其他临床试验包括增强临床缓解期7/10完成,3/10不完全关闭瘘开口(
109年 ,
110年 )和6/8(75%)的瘘管完全愈合,另2部分瘘管愈合8周后显著降低排水(
114年 ]。类似的有前途的治疗成功率60%,克罗恩病相关的直肠阴道瘘管是I-IIa期临床试验报告(
115年 ]。
大多数已发表的临床试验使用脂肪tissue-derived msc fistulising CD上。另一方面,研究腔的CD了系统性管理人类脐cord-MSCs (hucMSCs)或bmMSCs进行治疗的条件。当地接种同种异体或自体脂肪tissue-MSCs (adMSCs)或bmMSCs导致显著的疗效和安心在许多I或II期临床试验的安全。结果一致积极不管的起源和无论注射的剂量和模式的变化。然而,一些研究人员已经证明的优越性hucMSCs和adMSCs bmMSCs增殖和分化潜能,以及免疫抑制功能实验研究[
116年 - - - - - -
119年 ]。其他临床试验集中在进一步探索当地的同种异体或adMSCs bmMSCs接种fistulising CD仍持续(
82年 ]。再次,同种异体和自体msc取得了可喜的疗效fistulising CD,同种异体msc,而显得更加有效地解决腔的CD比自体msc (
82年 ]。表
2 礼物的一些MSC-based在IBD临床试验。
表2
MSC-based治疗IBD的临床试验。
MSC源/类型
类型的试验
给药途径
条件
结果
参考
脂肪/同种异体
三期随机、双盲对照试验
Intralesional注入
肛周瘘管在CD
(我)显著的临床缓解
(
112年 ]
骨髓/同种异体
疗效和安全性研究
静脉注射
加州大学
(我)强大的免疫调节作用
(
120年 ]
骨髓/同种异体
双盲,placebocontrolled研究
Intralesional注入
肛周瘘管在CD
(我)促进了肛周瘘管的治疗
(
111年 ]
脐带
非随机的安全性和治疗效果研究
静脉输液
中度到重度的加州大学
(我)30/36 MSC患者表现出良好的反应
(
121年 ]
骨髓/同种异体
第二阶段,非盲、多中心研究
静脉输液
腔的CD
(我)减少CDAI和CDEIS分数
(
108年 ]
脂肪/自体
长期持续反应评估
粘膜下瘘注入
在CD瘘管
(我)高比例的完成瘘闭包
(
102年 ]
脂肪/自体
未来的第一阶段的临床试验
瘘接种
在CD瘘
(我)6/8瘘管完全愈合。另2不完全关闭对外开放
(
114年 ]
骨髓/自体
第一阶段安全性和可行性研究
静脉注射
耐火材料光盘
(我)显著降低CDAI CDEIS分数
(
105年 ]
脂肪/同种异体
多中心阶段I /花絮”的临床试验
Intralesionally注入
肛周瘘在CD
(我)的56.3%的患者达到完全关闭瘘治疗
(
113年 ]
脂肪/同种异体
I-IIa期临床试验
Intralesional注入
克罗恩病相关的直肠阴道瘘
60%的患者达到完全愈合
(
115年 ]
摘要从MSC-based治疗IBD临床试验获得。在每一个观察、给药途径、类型的炎症性肠病,和治疗的最终结果是概述。
10。间充质干细胞作为治疗游离液
MSC-derived液包含各种各样的功能性蛋白质,mrna, microrna和脂质信号。随着颗粒治疗,他们拥有改善交付外源性生物粒子目标站点(
122年 ),直接进入细胞溶质,绕过endosomal /溶酶体途径(
123年 ),因此提高转染效率。由于其小尺寸,他们有能力逃避单核吞噬系统的间隙,因此扩展他们的循环时间的被动定位炎症和癌细胞
101年 ]。与母细胞相比,这些囊泡更稳定,可降低固有的安全风险管理的可行的细胞,像微脉管系统的阻塞的风险和可能的风险免疫识别的主机系统(
124年 ]。最近的发展也表明液迅速演变为潜在的癌症治疗方案,和潜在的生物标记物对癌症的诊断和预后和其他炎症性疾病(
125年 ]。这些特殊属性等给MSC-derived液巨大的潜力在亲代细胞疗法在几个条件包括炎症性肠病及其相关的CRC (
101年 ,
126年 - - - - - -
130年 ]。
11。间充质干细胞治疗的挑战
尽管实验和临床试验的应用msc展示了积极影响慢性炎症和自身免疫性疾病的治疗,他们的能力鼓励进一步转移以及肿瘤的生长可能高估了治疗潜力仍然关心和考虑问题在再生医学(
131年 ]。Duijvestein和他的同事们报告说,在周6 MSC政府后,3参与者接受外科手术由于疾病的恶化
105年 ]。同样,7/12的患者出现严重不良事件当一个MSC静脉输液了
106年 ),但在进一步调查,5/7的参与者的情况恶化的条件而其它参与者2的不利影响可能是由于MSC注入。本地接种同种异体msc的病人患有难治性CD和复杂的瘘管也伴随着某些不良反应如子宫平滑肌瘤和肛门脓肿(
111年 - - - - - -
113年 ]。此外,严重不良事件在中度到重度的UC患者注意到收到multistem治疗由nonembryonic组织和成人骨髓来源(
132年 ]。这些提高疗效和安全性的担忧等因素的MSC移植。msc的能力得到道和/或集中在目标站点,像归巢的粘膜肠和分化为上皮细胞和其他细胞促进直接粘膜损伤修复,是非常可取的(
3 ]。然而,相对较少的msc静脉注射获得道这些受伤的目标站点。啮齿动物和狗模型实验表明,这些msc进度在肺毛细血管最主要是清除,很少有经历受伤的靶组织(
133年 ]。msc也被认为是产生的治疗效果是短暂的一些研究。长期回顾性随访调查扩大二期试验表明,有复发的瘘管在研究人口的很大一部分,只有7/12的第一反应者维持完整的瘘闭包(
103年 ,
104年 ]。
除了观察到的不良事件,记录结果差异,和穷人移民和移植msc移植,治疗也面对未经证实的长期的不良事件。再次等因素来源、类型和制备msc、路线、数量、时间和频率的管理,以及其他疾病和微环境因素需要进一步清晰。细胞内在因素和肠道微环境因素加强MSC移植、粘附、增殖,细胞因子的影响需要进一步探索。MSC变更或工程技术有效地结合治疗方法应该突出显示。
12。讨论和结论
MSC治疗引起相当量子的几个研究领域的兴趣,因为这些细胞增殖能力的积极,接受塑料分化,引发强烈的免疫调节,具有低免疫原性,表达丰富的营养因素。这些强大的固有属性确保成功的msc在体外和体内实验设置,实现细胞替换,免疫抑制,和营养行动,使他们理想的免疫介入和再生医学治疗。msc在临床前实验的成功故事采用诱导炎症模型,自身免疫,细胞/组织损害了几个条件包括IBD临床试验的空间。尽管如此,几个可用的研究结果之间的差异存在。再次,MSC的长期不良事件的使用和他们的治疗行为的机制在很大程度上仍然是未经证实的。此外,MSC移植疗效是非常贫穷和接种MSC发炎的肠道内的检测周期很短。为了达到最大受益于MSC治疗,还需要更高效的移植,分化,给定MSC的增殖在目标组织。在大多数情况下,道msc非常稀疏,无法监控他们的动态目标肠道组织。尽管实现完整的MSC潜在的概率仍然不确定,一个可能的方法是实验的理想条件的肠粘膜和间质组织的道MSC可能产生完全的治疗潜力。与MSC治疗炎症性肠病的治疗目的扩展,IBD-associated CRC,和其他条件,设计精确的目标和目标是非常重要的治疗目标,选择特定的实验/临床设计和调查澄清与维修相关的确切机制在每个临床/实验设计对优化MSC治疗传授。 Several other issues, like MSCs origin and type (allogeneic or autologous), administration procedure (schedule, dosage, route, pretreatment with chemokines or cytokines, etc.), MSC preparation quality control measures (monoclonal/homogenous or polyclonal/heterogeneous), and conditions which cause efficacy in transplantation and ensure suitable cellular differentiation in target locations, must adequately be comprehended. MSC studies should also seek to address issues of patient selection, disease activity, and disease stage in the light of therapeutic efficacy. One study report that a MSC-conditioned medium produced pleiotropic gut trophic factors which enhanced the damage repair of intestinal epithelium [
134年 ]。因此得出结论,研究策略来最大化的挖掘MSC治疗和MSC-conditioned介质成分分析可以创建小说的机会发现的药物和设置改善细胞治疗IBD的理由。再一次,这无疑是必要的强烈探索MSC-derived液囊的进化潜力治疗炎症性肠病和IBD-associated CRC。液不仅为人们提供外源性生物粒子目标站点(
135年 ),但也迅速发展作为潜在的治疗方案和可能的生物标志物对于预后和诊断的几个条件
136年 ),和潜在的癌症疫苗(
122年 ]。这些微小的脂质双分子层包膜囊泡具有许多优点超过其他介质的细胞间通讯如激素、神经递质、细胞因子;,虽然这些介质通过几个独立的信号,触发细胞液可以并行执行多个信号(
135年 ]。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
DWKO和WQ执行概念和设计,收集和/或装配的数据,数据分析和解释,手稿写作。JW贡献的收集和/或装配数据和数据分析。YY帮助提供研究资料和解释。总部进行数据分析和解释。XZ贡献在数据的收集和/或装配。WX帮助在研究设计和数据分析和解释。调频贡献研究设计,数据分析和解释,稿件写作,和手稿的最终批准。所有作者阅读和批准最终的手稿。迪克森科菲Wiredu Ocansey和魏秋同样这项工作。
确认
这项研究是由中国国家自然科学基金(批准号81670502),江苏重点研发项目(批准号BE2016717),江苏大学科学研究基金(批准号FCJJ2015023),南京卫生科技发展专项资金项目(批准号YKK18207),打开项目的胚胎分子生物学重点实验室,中国卫生部和上海的胚胎和繁殖工程重点实验室(批准号KF201601)的项目优先资助的学术程序发展江苏高等教育机构和镇江高技术研究重点实验室在液基础和转换应用程序(批准号SS2018003)。
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2 - s2.0 - 85032457205
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康
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张
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罗
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马
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王
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Yanez-Mo
M。
Siljander
p . r . M。
安德鲁
Z。
Bedina Zavec
一个。
Borras
f·E。
Buzas
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Buzas
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有格的
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Cappello
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卡瓦略
J。
可乐
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Cordeiro-da席尔瓦
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j . M。
Ghobrial
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Giebel
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Gimona
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格兰
M。
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拉瑟
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略伦特
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Schallmoser
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M。
Stoorvogel
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Stukelj
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van der Grein
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海伦娜Vasconcelos
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Wauben
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德魏夫
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《细胞外囊泡
2015年
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延伸
C。
Witwer
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Aikawa
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安德森
j . D。
Andriantsitohaina
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巴赫
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Brisson
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德干地亚
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德尔·波蒂略
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Demaret
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卡诺
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考尔
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凯勒
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拉瑟
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G。
Lazaro-Ibanez
E。
le躺
年代。
李
m . S。
李
x y F。
Lemos
d S。
Lenassi
M。
Leszczynska表演
一个。
李
i t·S。
廖
K。
Libregts
美国F。
里
E。
Lim
R。
Lim
美国K。
Linē
一个。
Linnemannstons
K。
略伦特
一个。
伦巴第
c。
Lorenowicz
m·J。
Lorincz
一个。M。
Lotvall
J。
洛薇特
J。
洛瑞
m . C。
阿来
X。
陆
Q。
Lukomska
B。
Lunavat
t·R。
Maas
s . l . N。
Malhi
H。
Marcilla
一个。
马里安尼
J。
Mariscal
J。
Martens-Uzunova
大肠。
Martin-Jaular
l
马丁内斯
m . C。
马丁斯
诉R。
马修
M。
Mathivanan
年代。
Maugeri
M。
麦金尼斯
l·K。
借债过度
m·J。
Meckes
d·G。
Jr。
他不
k . L。
莫顿
我。
Minciacchi
诉R。
莫勒
一个。
Møller Jørgensen
M。
Morales-Kastresana
一个。
Morhayim
J。
穆林
F。
Muraca
M。
Musante
l
Mussack
V。
Muth
d . C。
Myburgh
k . H。
Najrana
T。
纳瓦兹
M。
Nazarenko
我。
Nejsum
P。
内里
C。
内里
T。
纽兰德
R。
Nimrichter
l
诺兰
j . P。
诺尔特-霍恩
e·n·M。
诺尔Hooten
N。
奥德利
l
O ' grady
T。
O 'Loghlen
一个。
Ochiya
T。
奥利维尔
M。
奥尔蒂斯
一个。
奥尔蒂斯
l。
Osteikoetxea
X。
Østergaard
O。
奥斯托夫斯基
M。
公园
J。
Pegtel
d . M。
Peinado
H。
Perut
F。
Pfaffl
m·W。
Phinney
d·G。
彼得
b . c . H。
粉红色的
r . C。
Pisetsky
d S。
Pogge冯Strandmann
E。
Polakovicova
我。
胡桐
i . k . H。
鲍威尔
b . H。
普拉达
我。
Pulliam
l
Quesenberry
P。
Radeghieri
一个。
Raffai
r . L。
Raimondo
年代。
爱你
J。
拉米雷斯
m . I。
Raposo
G。
Rayyan
m . S。
Regev-Rudzki
N。
Ricklefs
f . L。
罗宾斯
p D。
罗伯茨
D D。
罗德里格斯
s . C。
罗德
E。
罗马
年代。
Rouschop
k·m·A。
Rughetti
一个。
罗素
答:E。
南非航空公司
P。
Sahoo
年代。
Salas-Huenuleo
E。
桑切斯
C。
Saugstad
j . A。
扫罗
m·J。
Schiffelers
r·M。
施耐德
R。
Schøyen
t·H。
斯科特
一个。
Shahaj
E。
沙玛
年代。
Shatnyeva
O。
Shekari
F。
Shelke
g . V。
谢蒂
答:K。
日本柴
K。
Siljander
p . r . M。
席尔瓦
a . M。
Skowronek
一个。
斯奈德
o . L。
二世
苏亚雷斯
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b·W。
Soekmadji
C。
Sotillo
J。
斯特尔
p D。
Stoorvogel
W。
斯托特
s . L。
摩根
e . F。
斯威夫特
年代。
Tahara
H。
特瓦芮
M。
蒂姆斯
K。
女子
年代。
Tixeira
R。
特卡奇
M。
(音)
w·S。
Tomasini
R。
Torrecilhas
a . C。
Tosar
j . P。
Toxavidis
V。
Urbanelli
l
维德
P。
范Balkom
b . w . M。
van der Grein
s G。
范Deun
J。
范Herwijnen
m . j . C。
范Keuren-Jensen
K。
范尼尔
G。
范Royen
m E。
范Wijnen
a·J。
Vasconcelos
m . H。
Vechetti
i . J。
Jr。
Veit
t D。
维拉拉
l . J。
Velot
E。
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f·J。
Vestad
B。
维纳
j·L。
Visnovitz
T。
Vukman
k V。
Wahlgren
J。
沃森
d . C。
Wauben
M . h . M。
韦弗
一个。
韦伯
j . P。
韦伯
V。
Wehman
a . M。
维斯
d . J。
威尔士
j . A。
比对方
年代。
惠洛克
a . M。
维纳
Z。
威特
l
沃尔夫勒姆
J。
Xagorari
一个。
Xander
P。
徐
J。
杨ydF4y2Ba
X。
Yanez-Mo
M。
阴
H。
Yuana
Y。
Zappulli
V。
Zarubova
J。
Žėkas
V。
张
j . Y。
赵
Z。
郑
l
Zheutlin
a。R。
Zickler
a . M。
齐默尔曼
P。
转而经营
a . M。
Zocco
D。
Zuba-Surma
e·K。
最小的信息研究细胞外囊泡2018 (MISEV2018):国际社会的立场声明MISEV2014细胞外囊泡和更新的指南
《细胞外囊泡
2018年
7
1
10.1080 / 20013078.2018.1535750
2 - s2.0 - 85057143501
30637094
[
]8
王
年代。
苗族
Z。
杨
Q。
王
Y。
张
J。
的动态角色间充质干细胞在结肠癌
加拿大胃肠病学和肝脏病学杂志》上
2018年
2018年
8
10.1155 / 2018/7628763
2 - s2.0 - 85056989296
30533404
7628763
[
]9
毡帽
年代。
土屋
一个。
的地位和候选人在肝硬化细胞疗法:克服“临界点”先进的肝硬化
胃肠病学杂志》上
2017年
52
2
129年
140年
10.1007 / s00535 - 016 - 1258 - 1
2 - s2.0 - 84986301197
27631592
[
]10
贝尔纳多
m E。
Fibbe
w·E。
间充质基质细胞:传感器和转换器的炎症
细胞干细胞
2013年
13
4
392年
402年
10.1016 / j.stem.2013.09.006
2 - s2.0 - 84885099905
24094322
[
]11
奥马利
G。
Heijltjes
M。
休斯顿
a . M。
王妃
年代。
里特
T。
伊根
l . J。
瑞安
答:E。
间充质基质细胞(msc)和结肠直肠癌:抗肿瘤免疫反应的麻烦的人玩的游戏吗?
Oncotarget
2016年
7
37
60752年
60774年
10.18632 / oncotarget.11354
2 - s2.0 - 84991349184
[
]12
施泰因巴赫
e . C。
Plevy
s E。
巨噬细胞和树突状细胞的作用起始IBD的炎症
炎症性肠病
2014年
20.
1
166年
175年
10.1097 / MIB.0b013e3182a69dca
2 - s2.0 - 84893639287
23974993
[
]13
莱斯那
D。
舒曼
M。
巴特拉
一个。
Kredel
l . I。
库尔
答:一个。
Erben
U。
可能
C。
Schulzke
j . D。
Siegmund
B。
单核细胞和M1 macrophage-induced屏障缺陷导致慢性肠道炎症在炎症性肠病
炎症性肠病
2015年
21
6
1297年
1305年
10.1097 / MIB.0000000000000384
2 - s2.0 - 84929849408
[
]14
浅野
K。
Nabeyama
一个。
宅一生
Y。
邱
学术界。
Kurita
一个。
Tomura
M。
神奈川
O。
藤井裕久
年代。
田中
M。
crosspresenting CD169-positive巨噬细胞在抗肿瘤免疫的死细胞相关抗原
免疫力
2011年
34
1
85年
95年
10.1016 / j.immuni.2010.12.011
2 - s2.0 - 78751704362
21194983
[
]15
库克
J。
-哈格曼-什纳布掌管
T。
肿瘤相关巨噬细胞和癌症
当前舆论药理学
2013年
13
4
595年
601年
10.1016 / j.coph.2013.05.017
2 - s2.0 - 84885948072
23773801
[
]16
多亏尤文和
一个。
Biswas
美国K。
Galdiero
m·R。
西卡
一个。
Locati
M。
巨噬细胞可塑性和极化在组织修复和改造
《华尔街日报》的病理
2013年
229年
2
176年
185年
10.1002 / path.4133
2 - s2.0 - 84871076444
23096265
[
]17
首歌
W.-J。
李
Q。
Ryu
M.-O。
安
J.-O。
大麻
d . H。
荣格
y . C。
的梦想
H.-Y。
TSG-6释放腹腔内注射犬脂肪tissue-derived间充质干细胞诱导M2巨噬细胞开关改善炎症性肠病的老鼠
干细胞研究与治疗
2018年
9
1
91年
10.1186 / s13287 - 018 - 0841 - 1
2 - s2.0 - 85045023181
29625582
[
]18
首歌
W.-J。
李
Q。
Ryu
M.-O。
安
J.-O。
Ha大麻
D。
陈荣格
Y。
的梦想
H.-Y。
人类脂肪tissue-derived TSG-6分泌的间充质干细胞改善DSS-induced结肠炎小鼠诱导M2巨噬细胞极化
科学报告
2017年
7
1
5187年
10.1038 / s41598 - 017 - 04766 - 7
2 - s2.0 - 85024124179
28701721
[
]19
康
J。
张
Z。
王
J。
王
G。
杨ydF4y2Ba
Y。
羌族ydF4y2Ba
H。
张
X。
徐
W。
毛
F。
通过释放hucMSCs减弱IBD miR148b-5p抑制15-lox-1在巨噬细胞的表达
炎症介质
2019年
2019年
16
10.1155 / 2019/6953963
2 - s2.0 - 85069267639
31275059
6953963
[
]20.
毛
F。
康
J·J。
蔡
X。
丁
n . F。
吴
y . B。
杨ydF4y2Ba
y . M。
羌族ydF4y2Ba
H。
张
X。
徐
w·R。
间充质干细胞之间的串扰和巨噬细胞在炎症性肠病和结直肠癌相关
Wspołczesna Onkologia
2017年
2
2
91年
97年
10.5114 / wo.2017.68616
2 - s2.0 - 85021734438
28947877
[
]21
常
a . Y。
巴塔查里亚
N。
μ
J。
Setiadi
答:F。
Carcamo-Cavazos
V。
李
g . H。
西蒙斯
d . L。
Yadegarynia
年代。
Hemati
K。
Kapelner
一个。
明
Z。
Krag
d . N。
施瓦兹
e . J。
程ydF4y2Ba
d . Z。
李
P P。
空间组织内的树突细胞肿瘤引流淋巴结影响乳腺癌患者的临床结局
转化医学杂志》
2013年
11
1
242年
10.1186 / 1479-5876-11-242
2 - s2.0 - 84884796701
24088396
[
]22
Spaggiari
g . M。
Capobianco
一个。
Abdelrazik
H。
Becchetti
F。
Mingari
m . C。
Moretta作品
l
间充质干细胞抑制自然杀伤细胞增殖、细胞毒性和细胞因子的生产:吲哚胺2,3-dioxygenase和前列腺素E2
血
2008年
111年
3
1327年
1333年
10.1182 / - 2007 - 02 - 074997血
2 - s2.0 - 38949183675
17951526
[
]23
乔
H。
加工
y W。
金
H.-S。
公园
h·J。
金
h . M。
赵
M.-Y。
监管树突状细胞诱导间充质干细胞改善葡聚糖钠sulfate-induced慢性结肠炎小鼠
肠道和肝脏
2018年
12
6
664年
673年
10.5009 / gnl18072
2 - s2.0 - 85057118821
29938461
[
]24
尼克里奇
一个。
Simovic·马尔科维奇
B。
Gazdic
M。
兰德尔·哈勒尔
C。
Fellabaum
C。
Jovicic
N。
Djonov
V。
Arsenijevic
N。
L Lukic
M。
斯托伊科维奇博士
M。
Volarevic
V。
腹腔内的间充质干细胞改善急性硫酸葡聚糖sodium-induced结肠炎通过抑制树突状细胞
生物医学和药物治疗
2018年
One hundred.
426年
432年
10.1016 / j.biopha.2018.02.060
2 - s2.0 - 85042253114
[
]25
赵
Z.-G。
徐
W。
太阳
l
你
Y。
李
F。
李
问:B。
邹
P。
免疫调节功能的监管树突状细胞诱导间充质干细胞
免疫学研究
2012年
41
2
183年
198年
10.3109 / 08820139.2011.607877
2 - s2.0 - 83655165119
21936678
[
]26
金
h -。年代。
胫骨
t -。H。
李
b -。C。
余
k -。R。
搜索引擎优化
Y。
李
年代。
搜索引擎优化
m -。年代。
在香港
i -。年代。
崔
s W。
搜索引擎优化
k -。W。
Nunez
G。
公园
j . -。H。
康
k -。年代。
人类脐带血间充质干细胞减少小鼠结肠炎通过激活NOD2 COX2的信号
胃肠病学
2013年
145年
6
1392年
1403. e8
10.1053 / j.gastro.2013.08.033
2 - s2.0 - 84888258395
23973922
[
]27
Spaggiari
g . M。
Capobianco
一个。
Becchetti
年代。
Mingari
m . C。
Moretta作品
l
间充质干细胞的天然杀手细胞相互作用:证据表明激活NK细胞能够杀死msc,而msc可以抑制IL-2-induced天然杀伤细胞增殖
血
2006年
107年
4
1484年
1490年
10.1182 / - 2005 - 07 - 2775血
2 - s2.0 - 32644438233
16239427
[
]28
Reinders
m·e·J。
NK细胞和MSC:可能对MSC治疗肾移植的影响
干细胞研究与治疗》杂志上
2014年
4
2
10.4172 / 2157 - 7633.1000166
[
]29日
Lei
J。
王
Z。
回族
D。
余
W。
周
D。
夏
W。
程ydF4y2Ba
C。
张
Q。
王
Z。
张
Q。
香
答:P。
结扎TLR2和TLR4小鼠骨骨髓来源间充质干细胞触发微分效应免疫抑制活性
细胞免疫学
2011年
271年
1
147年
156年
10.1016 / j.cellimm.2011.06.014
2 - s2.0 - 80052360805
21757189
[
]30.
朱利亚尼
M。
Bennaceur-Griscelli
一个。
Nanbakhsh
一个。
Oudrhiri
N。
Chouaib
年代。
Azzarone
B。
Durrbach
一个。
Lataillade
j j。
从NK杀死TLR配体刺激保护MSC
干细胞
2014年
32
1
290年
300年
10.1002 / stem.1563
2 - s2.0 - 84891756200
24123639
[
]31日
Galdiero
m·R。
Bonavita
E。
Barajon
我。
Garlanda
C。
多亏尤文和
一个。
"
年代。
在癌症肿瘤相关巨噬细胞和中性粒细胞
免疫生物学
2013年
218年
11
1402年
1410年
10.1016 / j.imbio.2013.06.003
2 - s2.0 - 84884151496
23891329
[
]32
张
X。
朱
Q。
元
X。
羌族ydF4y2Ba
H。
徐
W。
间充质干细胞在癌症:一个新的链接到中性粒细胞
癌症细胞和微环境
2014年
1
3
10.14800 / ccm.288
[
]33
姆尼尔
H。
Rainger
g . E。
纳什
g . B。
麦格崔克
H。
分析基质细胞的影响白细胞的招聘流程
《可视化实验
2015年
95年
95年
10.3791/52480
2 - s2.0 - 84921651068
[
]34
Brandau
年代。
雅克布
M。
Bruderek
K。
Bootz
F。
Giebel
B。
Radtke
年代。
Mauel
K。
贼鸥
M。
Flohe
美国B。
朗
年代。
间充质干细胞增加嗜中性粒细胞的抗菌活性
《公共科学图书馆•综合》
2014年
9
9
10.1371 / journal.pone.0106903
2 - s2.0 - 84907226883
25238158
[
]35
布朗
J。
Nemeth
K。
Kushnir-Sukhov
N。
梅特卡夫
D D。
Mezey
E。
骨髓基质细胞抑制肥大细胞功能通过COX2-dependent机制
临床与实验过敏
2011年
41
4
526年
534年
10.1111 / j.1365-2222.2010.03685.x
2 - s2.0 - 79952626926
21255158
[
]36
Di尼古拉
M。
Carlo-Stella
C。
马尼
M。
Milanesi
M。
Longoni
p D。
Matteucci
P。
Grisanti
年代。
詹尼·
a . M。
人类骨髓基质细胞抑制t淋巴球增生引起的细胞或非特异性促有丝分裂的刺激
血
2002年
99年
10
3838年
3843年
10.1182 / blood.v99.10.3838
2 - s2.0 - 0037093058
11986244
[
]37
任
G。
苏
J。
张
l
赵
X。
凌
W。
L 'huillie
一个。
张
J。
陆
Y。
罗伯茨
答:我。
霁
W。
张
H。
Rabson
答:B。
史
Y。
物种的变化间充质干细胞细胞介导免疫抑制的机制
干细胞
2009年
27
8
1954年
1962年
10.1002 / stem.118
2 - s2.0 - 69249119079
19544427
[
]38
任
G。
张
l
赵
X。
徐
G。
张
Y。
罗伯茨
答:我。
赵
r . C。
史
Y。
间充质干细胞细胞介导免疫抑制趋化因子和一氧化氮的发生通过协调一致的行动
细胞干细胞
2008年
2
2
141年
150年
10.1016 / j.stem.2007.11.014
2 - s2.0 - 38649105374
[
]39
Ju-Hyun
一个。
首歌
W.-J。
羌族
l
金
S.-M。
杨
我。
Ryu
M.-O。
不结盟运动
a。R。
大麻
d . H。
荣格
研究。
的梦想
H.-Y。
前列腺素E2 从猫tissue-derived脂肪间充质干细胞分泌缓解DSS-induced结肠炎通过增加调节性T细胞在老鼠
BMC兽医研究
2018年
14
1
354年
10.1186 / s12917 - 018 - 1684 - 9
2 - s2.0 - 85056733656
30453939
[
]40
杨
f . Y。
程ydF4y2Ba
R。
张
X。
黄
B。
曾荫权
L . L。
李
X。
江
X。
预处理提高了间充质干细胞的治疗效果在结肠炎PGE2-mediated t细胞调制
细胞移植
2018年
27
9
1352年
1367年
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H。
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Idogawa
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山下式
K。
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Y。
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他
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X。
程ydF4y2Ba
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王
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程ydF4y2Ba
C。
王
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徐
X。
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Yamaza
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2014年
22
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521年
10.1016 / j.intimp.2014.07.030
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Pouya
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研究间充质干细胞的影响条件培养基注入小鼠模型的急性结肠炎
国际免疫药理学
2018年
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10.1016 / j.intimp.2017.11.001
2 - s2.0 - 85032922748
29112894
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B。
阿帕德海耶
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邓纳姆
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沟口健二
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沟口健二
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骨髓基质细胞移植防止实验小肠结肠炎,要求主机CD11b+ 脾细胞
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10.1016 / j.ejcb.2016.11.003
2 - s2.0 - 85007575653
27988106
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P。
Souza-Moreira
l
莫雷尔
M。
卡罗
M。
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Gonzalez-Rey
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戴尔嘎多
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脂肪间充质基质细胞诱导免疫调节巨噬细胞的保护从实验性结肠炎和败血症
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2012年
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1141年
10.1136 / gutjnl - 2012 - 302152
2 - s2.0 - 84880305357
22637701
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基耶
年代。
Morbelli
年代。
Morando
年代。
Massollo
M。
马里尼
C。
据
一个。
Frassoni
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Bartolome
s T。
Sambuceti
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Traggiai
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乌切利对
一个。
间充质干细胞损害体内t细胞树突细胞启动
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108年
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17384年
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10.1073 / pnas.1103650108
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杨
Y。
刘
X。
方ydF4y2Ba
H。
唐
Q。
细胞外囊泡来源于骨髓间充质干细胞防止通过衰减实验结肠炎结肠炎症,氧化应激和细胞凋亡
《公共科学图书馆•综合》
2015年
10
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曹国伟
K。
张
年代。
邱
Y。
程ydF4y2Ba
X。
张
X。
蔡
C。
彭
Y。
毛
R。
Pevsner-Fischer
M。
Ben-horin
年代。
Elinav
E。
曾
Z。
程ydF4y2Ba
B。
他
Y。
香
答:P。
程ydF4y2Ba
M。
人类脐cord-derived间充质干细胞防止实验性结肠炎通过CD5 + B细胞监管
干细胞研究与治疗
2016年
7
1
109年
10.1186 / s13287 - 016 - 0376 - 2
2 - s2.0 - 84992135132
27515534
[
]94年
程ydF4y2Ba
Q。
杨ydF4y2Ba
l
王
c . Z。
王
w·H。
史
H。
苏
B . B。
曾
问:H。
杜
h·T。
王ydF4y2Ba
J。
间充质干细胞缓解TNBS-induced结肠炎通过调节炎症和自身免疫反应
世界胃肠病学杂志》上
2013年
19
29日
4702年
4717年
10.3748 / wjg.v19.i29.4702
2 - s2.0 - 84881042027
23922467
[
]95年
梁
l
越南盾
C。
程ydF4y2Ba
X。
方
Z。
徐
J。
刘
M。
张
X。
顾
d S。
王
D。
杜
W。
朱
D。
汉
z . C。
人脐带间充质干细胞改善小鼠全身的三硝基苯磺酸(TNBS)结肠炎
细胞移植
2011年
20.
9
1395年
1408年
10.3727 / 096368910 x557245
2 - s2.0 - 80855129560
21396175
[
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冈萨雷斯
m·A。
Gonzalez-Rey
E。
Rico
l
mainz
D。
戴尔嘎多
M。
脂肪间充质干细胞减轻实验性结肠炎通过抑制炎症和自身免疫反应
胃肠病学
2009年
136年
3
978年
989年
10.1053 / j.gastro.2008.11.041
2 - s2.0 - 60449100851
19135996
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Fawzy
美国一个。
Abo-Elnou
r·k·e·D。
el-Deeb
d·f·a·e·M。
Abd-Elkader
m . m . Y。
间充质干细胞治疗的可能角色的修复实验诱导男性白化大鼠结肠炎
国际干细胞杂志》上
2013年
6
2
92年
103年
10.15283 / ijsc.2013.6.2.92
2 - s2.0 - 84893136015
24386553
[
]98年
哈亚希
Y。
信
年代。
辻井
M。
Nishida
T。
石井
年代。
饭岛爱
H。
中村
T。
江口
H。
三好
E。
哈亚希
N。
【
年代。
局部的间充质干细胞移植治疗大鼠实验性结肠炎的有利影响
药理学和实验治疗学杂志》上
2008年
326年
2
523年
531年
10.1124 / jpet.108.137083
2 - s2.0 - 47949120741
18448866
[
]99年
田中
H。
Arimura
Y。
Yabana
T。
转到
一个。
细川
M。
Nagaishi
K。
山下式
K。
山本
H。
佐佐木
Y。
Fujimiya
M。
Imai
K。
Shinomura
Y。
肌原性的谱系分化的间充质干细胞促进康复硫酸葡聚糖sodium-induced结肠炎大鼠
胃肠病学杂志》上
2011年
46
2
143年
152年
10.1007 / s00535 - 010 - 0320 - 7
2 - s2.0 - 79954450326
20848145
[
]One hundred.
唐
R。
沈
s . N。
赵
x Y。
聂
y Z。
徐
y . J。
任
J。
Lv
M . M。
侯
Y Y。
王
T . T。
间充质干细胞细胞调整Treg细胞抑制colitis-associated结肠直肠癌
干细胞研究与治疗
2015年
6
1
10.1186 / s13287 - 015 - 0055 - 8
2 - s2.0 - 84928567303
25889203
[
]101年
毛
F。
吴
Y。
唐
X。
康
J。
张
B。
杨ydF4y2Ba
Y。
羌族ydF4y2Ba
H。
张
X。
徐
W。
液源自人类脐带间充质干细胞减轻小鼠炎症性肠病
生物医学研究的国际
2017年
2017年
12
10.1155 / 2017/5356760
2 - s2.0 - 85020045834
28589143
5356760
[
]102年
赵
y . B。
公园
k·J。
尹
s . N。
首歌
k . H。
金
d S。
荣格
s . H。
金
M。
宋
h . Y。
余
c·S。
长期结果脂肪干细胞疗法治疗克罗恩氏瘘
干细胞转化医学
2015年
4
5
532年
537年
10.5966 / sctm.2014 - 0199
2 - s2.0 - 84930438990
25829404
[
]103年
瓜达拉哈拉
H。
埃雷罗
D。
de-la-Quintana
P。
Trebol
J。
Garcia-Arranz
M。
Garcia-Olmo
D。
长期随访的患者接受脂肪成年干细胞管理复杂治疗肛周瘘管
结直肠疾病的国际期刊
2012年
27
5
595年
600年
10.1007 / s00384 - 011 - 1350 - 1
2 - s2.0 - 84862999811
22065114
[
]104年
Garcia-Olmo
D。
埃雷罗
D。
帕斯卡
我。
帕斯卡
j . A。
del valle
E。
Zorrilla
J。
de-la-Quintana
P。
Garcia-Arranz
M。
帕斯卡
M。
扩大脂肪中提取干细胞治疗复杂的肛周瘘:二期临床试验
结肠和直肠的疾病
2009年
52
1
79年
86年
10.1007 / DCR.0b013e3181973487
2 - s2.0 - 64049104052
19273960
[
]105年
Duijvestein
M。
Vos
a·c·W。
鲁洛夫•
H。
Wildenberg
m E。
Wendrich
B . B。
Verspaget
h·W。
Kooy-Winkelaar
e . m . C。
今敏
F。
Zwaginga
J·J。
支撑材
H . H。
Verhaar
答:P。
Fibbe
w·E。
van den边缘
g·R。
Hommes
d . W。
自体骨骨髓来源间充质基质细胞治疗难治性腔的克罗恩氏病:一个阶段我研究的结果
肠道
2010年
59
12
1662年
1669年
10.1136 / gut.2010.215152
2 - s2.0 - 78649895490
20921206
[
]106年
Dhere
T。
科普兰
我。
加西亚
M。
蒋介石
k . Y。
Chinnadurai
R。
普拉萨德
M。
阿斯
J。
Kugathasan
年代。
安全的自体骨髓间充质基质细胞和新陈代谢健康医学耐火克罗恩氏病,第一阶段试验与三个剂量
滋养药理学和治疗
2016年
44
5
471年
481年
10.1111 / apt.13717
2 - s2.0 - 84982860584
27385373
[
]107年
梁
J。
张
H。
王
D。
冯
X。
王
H。
华
B。
刘
B。
太阳
l
同种异体间充质干细胞移植在七耐火炎性肠道疾病患者
肠道
2012年
61年
3
468年
469年
10.1136 / gutjnl - 2011 - 300083
2 - s2.0 - 84857047378
21617158
[
]108年
《福布斯》
g . M。
Sturm
m·J。
梁
r·W。
麻雀
m P。
Segarajasingam
D。
康明斯
a·G。
菲利普斯
M。
赫曼
r P。
第二阶段研究同种异体间充质基质细胞腔的克罗恩病耐火材料生物疗法
临床胃肠病学和肝脏病学
2014年
12
1
64年
71年
10.1016 / j.cgh.2013.06.021
2 - s2.0 - 84890190232
23872668
[
]109年
赵
y . B。
李
w . Y。
公园
k·J。
金
M。
柳
H.-W。
余
c·S。
自体脂肪tissue-derived干细胞治疗克罗恩氏瘘:第一阶段的临床研究
细胞移植
2013年
22
2
279年
285年
10.3727 / 096368912 x656045
2 - s2.0 - 84874356143
23006344
[
]110年
李
w . Y。
公园
k·J。
赵
y . B。
尹
s . N。
首歌
k . H。
金
d S。
荣格
s . H。
金
M。
柳
H.-W。
金
我。
哈
H。
余
c·S。
自体脂肪tissue-derived干细胞治疗了有利的和可持续的克罗恩氏瘘的疗效
干细胞
2013年
31日
11
2575年
2581年
10.1002 / stem.1357
2 - s2.0 - 84887040879
23404825
[
]111年
Molendijk
我。
法国公债
b。
鲁洛夫•
H。
此人
k·c·m·J。
瓦塞尔
M . n . j . M。
迪杰斯特拉
G。
van der Woude
c·J。
Duijvestein
M。
Veenendaal
r。
Zwaginga
J·J。
Verspaget
h·W。
Fibbe
w·E。
van der Meulen-de郑大世
答:E。
Hommes
d . W。
同种异体骨骨髓来源间充质基质细胞促进耐火材料肛周瘘管患者治疗克罗恩病
胃肠病学
2015年
149年
4
918年
927. e6
10.1053 / j.gastro.2015.06.014
2 - s2.0 - 84942328578
26116801
[
]112年
窗格
J。
Garcia-Olmo
D。
范典藏
G。
Colombel
j·F。
钟情
W。
Baumgart
d . C。
Dignass
一个。
Nachury
M。
费
M。
Kazemi-Shirazi
l
Grimaud
j . C。
de la Portilla
F。
戈尔丁
E。
理查德。
m P。
Leselbaum
一个。
Danese
年代。
扩大了同种异体脂肪间充质干细胞(Cx601)对于复杂的肛周瘘管在克罗恩病:三期随机、双盲对照试验
《柳叶刀》
2016年
388年
10051年
1281年
1290年
10.1016 / s0140 - 6736 (16) 31203 - x
2 - s2.0 - 84979752747
[
]113年
de la Portilla
F。
阿尔巴
F。
Garcia-Olmo
D。
更好地
j . M。
冈萨雷斯
f . X。
Galindo
一个。
扩大同种异体脂肪干细胞(eASCs)治疗复杂肛周瘘在克罗恩病:多中心I /花絮期临床试验结果
结直肠疾病的国际期刊
2013年
28
3
313年
323年
10.1007 / s00384 - 012 - 1581 - 9
2 - s2.0 - 84879459518
23053677
[
]114年
Garcia-Olmo
D。
Garcia-Arranz
M。
埃雷罗
D。
帕斯卡
我。
Peiro
C。
Rodriguez-Montes
j . A。
第一阶段临床试验治疗克罗恩氏瘘的脂肪间充质干细胞移植
结肠和直肠的疾病
2005年
48
7
1416年
1423年
10.1007 / s10350 - 005 - 0052 - 6
2 - s2.0 - 21644462655
15933795
[
]115年
Garcia-Arranz
M。
埃雷罗
m D。
Gonzalez-Gomez
C。
de la Quintana
P。
瓜达拉哈拉
H。
Georgiev-Hristov
T。
Trebol
J。
Garcia-Olmo
D。
克罗恩病的治疗相关的直肠阴道瘘与同种异体expanded-adipose衍生干细胞:I-IIa期临床试验
干细胞转化医学
2016年
5
11
1441年
1446年
10.5966 / sctm.2015 - 0356
2 - s2.0 - 84992091984
27412883
[
]116年
李
X。
白
J。
霁
X。
李
R。
宣
Y。
王
Y。
全面描述四个不同人群的人类间充质干细胞免疫属性,增殖和分化
国际分子医学杂志》上
2014年
34
3
695年
704年
10.3892 / ijmm.2014.1821
2 - s2.0 - 84904959350
24970492
[
]117年
里贝罗
一个。
Laranjeira
P。
门德斯
年代。
Velada
我。
雷特
C。
安德雷德
P。
桑托斯
F。
戴安娜
一个。
Graos
M。
卡多佐
c . M。
Martinho
一个。
《国家
M。
达席尔瓦
c . L。
卡布拉尔
J。
Trindade
H。
Paiva
一个。
矩阵从脐带间充质干细胞,脂肪组织和骨髓抑制外周血B,表现出不同的能力自然杀伤细胞和T细胞
干细胞研究与治疗
2013年
4
5
125年
10.1186 / scrt336
2 - s2.0 - 84885350762
24406104
[
]118年
Baksh
D。
姚
R。
老爷
r S。
比较人类间充质干细胞的增殖和multilineage分化潜力来自脐带和骨髓
干细胞
2007年
25
6
1384年
1392年
10.1634 / stemcells.2006 - 0709
2 - s2.0 - 34547122719
17332507
[
]119年
避免
R。
罗宾逊
a . M。
米勒
年代。
博伊德
R。
Sakkal
年代。
Nurgali
K。
人类成体干细胞来源于脂肪组织和骨髓减弱肠神经病变在豚鼠急性结肠炎模型
干细胞研究与治疗
2015年
6
1
244年
10.1186 / s13287 - 015 - 0231 - x
2 - s2.0 - 84950109786
26652292
[
]120年
Lazebnik
l . B。
Kniazev
o . V。
Konopliannikov
a·G。
Parfenov
答:我。
Ruchkina
i . N。
Mikhaĭlova
z F。
Tsaregorodtseva
t M。
Khomeriki
s G。
Rogozina
诉。
Gudkova
r B。
Shcherbakov
p . L。
Konopliannikova
o . A。
同种异体间充质基质细胞在溃疡性结肠炎患者:两年的观察
Eksperimental 'naia我klinicheskaia gastroenterologiia =实验和临床胃肠病学
2010年
11
3
15
21485508
[
]121年
胡
J。
赵
G。
张
l
乔
C。
迪
一个。
高
H。
徐
H。
安全性和疗效的间充质干细胞输注中度到重度溃疡性结肠炎
实验和医学治疗
2016年
12
5
2983年
2989年
10.3892 / etm.2016.3724
2 - s2.0 - 84991694185
27882104
[
]122年
Tran
T。
Mattheolabakis
G。
Aldawsari
H。
Amiji
M。
液作为免疫治疗癌症和炎症性疾病的人们☆
临床免疫学
2015年
160年
1
46
58
10.1016 / j.clim.2015.03.021
2 - s2.0 - 84940462854
25842185
[
]123年
Boorn
j·G。
范
Schlee
M。
Coch
C。
哈特曼
G。
核交付与外来体纳米颗粒
自然生物技术
2011年
29日
4
325年
326年
10.1038 / nbt.1830
2 - s2.0 - 79953899274
21478846
[
]124年
赵
T。
太阳
F。
刘
J。
丁
T。
她
J。
毛
F。
徐
W。
羌族ydF4y2Ba
H。
杨ydF4y2Ba
Y。
新兴的角色间充质干细胞在再生医学液
目前干细胞研究和治疗
2019年
14
6
482年
494年
10.2174 / 1574888 x14666190228103230
2 - s2.0 - 85070500584
30819086
[
]125年
杨
H。
傅
H。
王
B。
张
X。
毛
J。
李
X。
王
M。
太阳
Z。
羌族ydF4y2Ba
H。
徐
W。
Exosomal mir - 423 - 5 - p目标SUFU促进肿瘤生长和转移,作为胃癌的新标志
分子致癌作用
2018年
57
9
1223年
1236年
10.1002 / mc.22838
2 - s2.0 - 85047650730
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刘
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张
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刘
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谢
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太阳
Z。
王
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Exosome-transmitted mir - 128 - 3 - p增加oxaliplatin-resistant结直肠癌的化学敏感性
分子癌症
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18
1
10.1186 / s12943 - 019 - 0981 - 7
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30890168
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霁
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液对pre-metastatic利基的影响形成肿瘤
分子癌症
2019年
18
1
39
10.1186 / s12943 - 019 - 0995 - 1
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30857545
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25092989