用脂肪干细胞衍生细胞外囊泡抑制过敏气道炎症相关肺基因的筛选和功能途径分析gydF4y2Ba

抽象的gydF4y2Ba

背景gydF4y2Ba．尽管间充质干细胞 - （MSC-）衍生的细胞外囊泡（EVS）如MSC在抑制过敏气道炎症时都是有效的，但是很少有研究探索了MSC衍生的EVS在过敏气道疾病中的分子机制。本研究的目的是使用脂肪干细胞（ASC-）衍生的EVS评估与抑制过敏气道炎症的肺相关的差异表达基因（DEGS）。gydF4y2Ba方法gydF4y2Ba．通过腹膜内注射通过腹膜内注射和鼻内诱导C57BL / 6小鼠敏感。评估ASC-errived EVS对过敏气道炎症的影响，10 μ.gydF4y2BaG / 50. μ.gydF4y2Ba在OVA挑战之前鼻内给予EVS的L.除去肺组织，并在三组中成对比较DEGS。分析鉴定基因的Deg谱和分层聚类以评估基因表达的变化。进行实时PCR以确定用ASC衍生的EV处理后上调基因的表达水平。还进行了基于基因本体学（GO）数据库和基因组（KEGG）途径（KEGG）途径分析的富集分析，以进一步识别DEGS的功能。gydF4y2Ba结果gydF4y2Ba．哮喘小鼠经asc来源的EVs治疗后，对氧磷酶1 (PON1)、脑表达X-linked 2 (Bex2)、胰岛素样生长因子结合蛋白6 (Igfbp6)、甲酰肽受体1 (Fpr1)和分泌珠蛋白家族1C成员1 (Scgb1c1)的表达显著增加。GO富集和KEGG通路分析表明，这些基因与免疫系统过程及其调控、细胞过程、单生物过程和生物调控密切相关。gydF4y2Ba结论gydF4y2Ba．这些结果表明，本研究中鉴定的DEG（PON1，BEX2，IGFBP6，FPR1和SCGB1C1）可参与通过ASC衍生的EVS的过敏气道炎症的改善。gydF4y2Ba

1.介绍gydF4y2Ba

哮喘是一种慢性炎症性气道疾病，涉及多种细胞成分;其主要特征是气道高反应性(AHR)、持续性气道炎症和气道重塑[gydF4y2Ba1gydF4y2Ba]．通过调节性T细胞（Tregs）抑制不充分的调节性T细胞（Tregs）对Th2细胞的过度激活在过敏气道炎症的发病机制中起重要作用[gydF4y2Ba2gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba4gydF4y2Ba]．近年来，气道重塑在以不可逆AHR和气道阻塞为特征的哮喘的病理途径中起重要作用[gydF4y2Ba5gydF4y2Ba]．gydF4y2Ba

间充质干细胞调节免疫反应和炎症[gydF4y2Ba6gydF4y2Ba]．几项研究表明，包括衍生自脂肪组织（ASCS）的MSC，可以改善哮喘小鼠中的过敏气道炎症[gydF4y2Ba7gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba9gydF4y2Ba]．虽然在过敏性气道疾病的MSC的免疫抑制机理尚未完全了解，但已被证明是密切相关为Treg上调和可溶性因子如前列腺素E2（PGE2）的增加，转化生长因子gydF4y2BaβgydF4y2Ba（TGF-gydF4y2BaβgydF4y2Ba）和白细胞介素 - （IL-）10 [gydF4y2Ba10.gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba13.gydF4y2Ba]．也已显示MSCs调节抗原呈递细胞的识别，该细胞介导细胞免疫应答，包括树突细胞，巨噬细胞和B细胞[gydF4y2Ba14gydF4y2Ba，gydF4y2Ba15gydF4y2Ba]．gydF4y2Ba

最近的几项研究表明，MSC培养上清液（MSC SUP）抑制了T细胞活化和增殖[gydF4y2Ba16gydF4y2Ba，gydF4y2Ba17gydF4y2Ba]．累积证据表明，MSC释放的MSC Sup或细胞外囊泡（EVS）的施用是抑制过敏气道炎症时MSCs的有效[gydF4y2Ba18gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba20.gydF4y2Ba]．msc来源的ev可上调IL-10和TGF-gydF4y2BaβgydF4y2Ba1来自哮喘患者外周血单个核细胞，从而促进treg的增殖和免疫抑制能力[gydF4y2Ba21gydF4y2Ba]．此外，ASC衍生的EVS改善了TH2介导的炎症gydF4y2Ba曲霉属真菌gydF4y2Ba通过激活树突细胞和诱导M2巨噬细胞极化的蛋白酶抗原[gydF4y2Ba22gydF4y2Ba]．尽管最近的一项研究表明，MSC衍生的EVS预防第2组先天淋巴细胞 - 主要过敏气道炎症通过miR-146a-5p [gydF4y2Ba23gydF4y2Ba[过敏气道炎症中MSC衍生EV的分子机制仍然阐明，并且涉及这些机制的基因尚未确定。gydF4y2Ba

在该研究中，我们被ASCS分泌的EVS分离，并在用ASC衍生的EVS处理的哮喘小鼠中进行了微阵列基因表达分析。我们还检查了通过ASC衍生的EVS抑制过敏气道炎症的差异表达基因（DEG）。gydF4y2Ba

2。材料和方法gydF4y2Ba

2．1.动物gydF4y2Ba

六周历史的女性C57BL / 6只小鼠购自Samtako Co.（韩国奥森）购买，在实验期间没有特定病原体的动物设施繁殖。动物研究议定书由釜山国家大学医学院的机构动物护理和使用委员会批准（批准No.PNU-2016-1109）。gydF4y2Ba

２.２.EV提取与表征gydF4y2Ba

如我们以前的研究一样[gydF4y2Ba11.gydF4y2Ba，gydF4y2Ba24gydF4y2Ba，gydF4y2Ba25gydF4y2Ba[脂肪组织是从C57BL / 6小鼠的腹部获得的。ASC在37℃下培养5％COgydF4y2Ba_2gydF4y2Ba在gydF4y2Baα.gydF4y2Ba制定的老鹰的媒介（gydF4y2Baα.gydF4y2Ba-mem）含有10％胎牛血清（FBS）直到gydF4y2Ba 细胞/ cm.gydF4y2Ba^2gydF4y2Ba被获得。如前所述从ASC sup分离电动汽车[gydF4y2Ba26gydF4y2Ba]．上清液经0.45过滤gydF4y2Baμ.gydF4y2Ba米真空过滤。使用QuixStand（GE医疗集团，小查尔方特，UK）将滤液浓缩，然后通过过滤0.22 μ.gydF4y2Ba米瓶顶过滤器（Sigma-Aldrich公司，圣路易斯，MO）。这filtrates were pelleted by ultracentrifugation in a 45 Ti rotor (Beckman Coulter, Fullerton, CA) at 100,000 × ggydF4y2Ba在4°C下2小时。将最终颗粒重悬于磷酸盐缓冲的盐水（PBS）中并储存在-80℃。我们将来自PBS的PBS放在300目铜网上，并用2％乙酸铀酸染色。使用在100kV的加速电压下操作的JEM-1011电子显微镜（JEOL，Tokyo，Japan）获得图像[gydF4y2Ba27gydF4y2Ba，gydF4y2Ba28gydF4y2Ba]．通过蛋白质印迹与初级抗体，抗CD81（1：1000，ABCAM，剑桥，MA）和抗CD40（1：1000，ABCAM）进行分析包括CD81和CD40的EV标记，如前所述[gydF4y2Ba22gydF4y2Ba]．gydF4y2Ba

2.3。过敏气道炎症的小鼠模型gydF4y2Ba

如前所述，诱导过敏气道炎症的小鼠模型进行了微小的修改[gydF4y2Ba24gydF4y2Ba，gydF4y2Ba25gydF4y2Ba]．的小鼠通过的75腹膜内注射敏化 μ.gydF4y2Bag的OVA (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA)与2 mg的氢氧化铝(Sigma-Aldrich)在200gydF4y2Baμ.gydF4y2Ba在第14,15,21和22天时，小鼠在第14,15,21和22天，鼻内攻击了50天 μ.gydF4y2Bao of ova 50 μ.gydF4y2BaL PBS。在第24天处死小鼠（图gydF4y2Ba1(一)gydF4y2Ba）。gydF4y2Ba

2.4。鼻内给予ASC衍生的EVgydF4y2Ba

评估ASC衍生EV的效果，我们注射了10 μ.gydF4y2BaG / 50. μ.gydF4y2Ba在第12,13,19天和20天内鼻内的电视量分为三组，每组5只小鼠：（a）致敏感，预处理和用PBS挑战致敏感;（b）OVA组与OVA致敏，用PBS预处理，然后用OVA攻击;（c）通过卵子致敏感，用ASC衍生的EVS进行预处理，然后用OVA挑战（图gydF4y2Ba1 (b)gydF4y2Ba）。gydF4y2Ba

2.5。肺组织的微阵列分析gydF4y2Ba

提取肺组织，并对三组间的差异基因进行两两比较。为了研究asc衍生ev治疗后基因表达的变化，专门从事该技术的Macrogen公司(韩国首尔)进行了微阵列分析。使用genchip Whole Transcript PLUS Reagent Kit进行Affymetrix Whole- Transcript Expression array工艺，根据制造商的方案从肺组织中提取总RNA。然后用genchip Whole Transcript (WT) Amplification Kit合成按厂家描述的cDNA，用genchip WT terminal Labeling Kit对cDNA进行片段化，并用末端脱氧核苷酸转移酶(TdT)进行生物素标记。大约5.5gydF4y2Baμ.gydF4y2Ba将标记的DNA靶标在45℃下杂交16小时，以染色赛GeneChip小鼠2.0 ST阵列。在清洗杂交的阵列并用GeneChip流体站450染色后，我们使用GCS 3000扫描仪（Affymetrix）扫描目标，并使用Affymetrix GeneChip命令控制台软件计算信号值。gydF4y2Ba

2.6。通过定量实时聚合酶链反应（QRT-PCR）基因表达分析gydF4y2Ba

在制造商的协议之后，使用1mL Qiazol（Qiagen，Valencia，CA）从肺组织中提取总RNA。我们转录2 μ.gydF4y2BaG RNA使用Moloney鼠白血病病毒逆转录酶（Promega，Madison，Wi）。律催化剂1（PON1）（前进，5gydF4y2Ba -gydF4y2Bagattggcactgtgttcac-3.gydF4y2Ba ；gydF4y2Ba相反,5gydF4y2Ba -gydF4y2BaATCACTGTGGTAGGCACCTT-3gydF4y2Ba ），gydF4y2Ba脑表达X-Linked 2（Bex2）（前进，5gydF4y2Ba -gydF4y2Baggatgttaaaaagggactcccggtga-3gydF4y2Ba ；gydF4y2Ba相反,5gydF4y2Ba -gydF4y2BaCGACGGCGGTTCTGACGCCACAACG-3gydF4y2Ba ），gydF4y2Ba胰岛素样生长因子结合蛋白6（IGFBP6）（前进，5gydF4y2Ba -gydF4y2BaGCAGCAGCTCCAGACTGA-3gydF4y2Ba ；gydF4y2Ba相反,5gydF4y2Ba -gydF4y2BaCATTGCTTCACATACAGCTCAA-3gydF4y2Ba ），gydF4y2Ba甲酰肽受体1（FPR1）（正向，5gydF4y2Ba -gydF4y2Bacatgtctctcctcatgaacaag-3.gydF4y2Ba ；gydF4y2Ba相反,5gydF4y2Ba -gydF4y2BaAtgagaagacatccagaacga-3gydF4y2Ba ），gydF4y2Ba和secretoglobin家庭1C部件1（Scgb1c1）（正向，5gydF4y2Ba -gydF4y2Baggaattcctgcaaaacact-3gydF4y2Ba ；gydF4y2Ba相反,5gydF4y2Ba -gydF4y2Bagggctgcttatgtgtcctct-3.gydF4y2Ba ）gydF4y2Ba相对于家务基因甘油醛3-磷酸脱氢酶（GAPDH）量化RNA水平（前进，5gydF4y2Ba -gydF4y2BaTACCCCCAATGTGTCCGTC-3gydF4y2Ba ；gydF4y2Ba相反,5gydF4y2Ba -gydF4y2BaAAGAGTGGGAGTTGCTGTTGAAG-3gydF4y2Ba ），gydF4y2Ba使用LightCycler 96实时PCR系统（Roche，Basel，瑞士）按照制造商的说明。我们使用了比较CT（gydF4y2Ba ）gydF4y2Ba计算相对基因表达水平的方法。gydF4y2Ba

2.7。原始数据准备gydF4y2Ba

我们使用Affymetrix GeneChip命令控制台软件提取原始数据，遵循Affymetrix数据提取协议。我们使用Affymetrix Expression Console软件的鲁棒多阵列平均(RMA)方法对数据进行了总结和标准化。基因水平结果随RMA分析输出，并通过DEG分析进行进一步检测。gydF4y2Ba

2.8。统计分析gydF4y2Ba

在折叠变化方面评估表达数据之间的统计显着性。为了评估相似性，我们检查了每个DEG集的分层集群分析结果之间的联动和欧几里德距离。基因本体（GO）和京都基因组（KEGG）途径数据库（gydF4y2Bahttp://www.geneontology.org/gydF4y2Ba）用于进行显着探针的基因富集和功能性注释分析。使用R 3.1.2软件（R核心团队）进行所有数据分析和DEG可视化。gydF4y2Ba

结果gydF4y2Ba

3.1。ASC衍生的EV的特征gydF4y2Ba

透射电子显微镜（TEM）显示ASC衍生的EVS具有脂质双层，并且形状为球形。Western Blotting表明，ASC衍生的EV对于CD81外出标记物和CD40微囊标记物（数据未显示）是阳性的。gydF4y2Ba

3.2。数据处理和DEG鉴定gydF4y2Ba

遵循规范化，我们分析了虚假发现率（FDR）截止DEG型材gydF4y2Ba 和折改变切断gydF4y2Ba 和gydF4y2Ba ．gydF4y2Ba我们确定了868度的视角与gydF4y2Ba 在EV和OVA基团之间，其中分别在其中313和555分别下调和上调。我们确定了249次gydF4y2Ba 其中，有228个基因表达下调，21个基因表达上调(图)gydF4y2Ba2gydF4y2Ba）。gydF4y2Ba

３．３．DEGs的层次聚类分析gydF4y2Ba

所识别的DEG的分层聚类如图所示gydF4y2Ba3.gydF4y2Ba．采用树视图和聚类分析方法对基因进行分组和显示gydF4y2Ba 在表达发生变化。ASC来源的电动汽车中的基因表达与OVA组中的转录物水平进行比较。上调和下调的基因很容易两组之间区分。嗜酸性粒细胞有关的核糖核酸酶A家族成员6（Ear6），趋化因子配体5，图8，和图12（CCL5，CCL8，和CCL12），肿瘤坏死因子配体超家族成员8（Tnfsf8），白介素5受体α（IL5RA），和肿瘤坏死因子受体超家族成员13B（TNFRSF13B）相比，CON组的OVA组中被上调，尽管这些基因通过ASC来源的电动汽车下调（表gydF4y2Ba1gydF4y2Ba）。相反，PON1，BEX2，IGFBP6，FPR1和SCGB1C1在OVA诱导的哮喘小鼠中下调，但用ASC衍生的EVS治疗后调节（表gydF4y2Ba2gydF4y2Ba）。gydF4y2Ba

3.4。PON1，BEX2，IGFBP6，FPR1和SCGB1C1的表达gydF4y2Ba

与CON组相比，OVA组PON1和Scgb1c1基因表达水平显著降低(gydF4y2Ba 和gydF4y2Ba ，gydF4y2Ba分别）。然而，利用ASC来源的电动汽车治疗显着增加PON1，Bex2，IGFBP6的表达，和Scgb1c1哮喘小鼠（gydF4y2Ba ，gydF4y2Ba ，gydF4y2Ba ，gydF4y2Ba和gydF4y2Ba ，gydF4y2Ba分别）。虽然EV组的FRP1 mRNA水平增加，但OVA和EV组之间没有显着差异（gydF4y2Ba ）gydF4y2Ba(图gydF4y2Ba4gydF4y2Ba）。gydF4y2Ba

3．5．二氢基因的功能范畴富集分析gydF4y2Ba

去数据库用于进行DEGs的富集分析，以检查其与生物过程，细胞组分和分子功能的关联。与截止截止的可与DEG有关的10个最重要的10个非常重要的术语gydF4y2Ba 总结了每个类别。用ASC衍生的EV治疗后下调和上调的基因与免疫系统过程和监管强烈有关（图gydF4y2Ba5（a）gydF4y2Ba），细胞内成分和细胞内细胞器（图gydF4y2Ba5（b）gydF4y2Ba），以及催化活性和离子结合（图gydF4y2Ba5（c）gydF4y2Ba）。gydF4y2Ba

分别分析与每个术语相关的上调和下调的基因。用ASC衍生的EV处理后下调的DEGS参与全细胞和细胞内成分（图gydF4y2Ba6（a）gydF4y2Ba）。相反，随着ASC衍生的EV治疗差异上调的基因与细胞和单生体过程以及生物调节强烈有关（图gydF4y2Ba6（b）gydF4y2Ba）。gydF4y2Ba

3.6。Kegg途径分析gydF4y2Ba

基于KEGG途径的富集分析表明，随着ASC衍生的EV治疗后，与环境信息处理，机构系统和人类疾病进行了高度显着的参数（图gydF4y2Ba7gydF4y2Ba）。gydF4y2Ba

4。讨论gydF4y2Ba

据报道，MSCS作为治疗过敏气道疾病的承诺候选人[gydF4y2Ba7gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba13.gydF4y2Ba]．然而，MSCs具有几种缺点，包括免疫排斥，非血磅风险，处理难度和致瘤性。以前的研究表明，即使没有ASCS，即使没有ASC，也通过抑制Th2细胞因子的产生和Treg扩张诱导来改善过敏气道炎症的改善过敏气道炎症[gydF4y2Ba19gydF4y2Ba，gydF4y2Ba22gydF4y2Ba]．此外，ASC来源的电动汽车已显示降低实验过敏性哮喘肺实质静态肺顺应性和胶原纤维的沉积和呼吸道[gydF4y2Ba29gydF4y2Ba]．EVS通过将蛋白质，mRNA和MicroRNA等含量递送至受体细胞来发挥作用[gydF4y2Ba30.gydF4y2Ba]．最近的研究报告说，MSCs的线粒体转移，其组分可以在EVS中发现，可以有效缓解过敏气道炎症[gydF4y2Ba31gydF4y2Ba，gydF4y2Ba32gydF4y2Ba]．MSC衍生的电动汽车的给药可以减少潜在的安全风险与干细胞治疗相关的，表明MSC衍生电动汽车可以是有前途的替代方案用于过敏性气道疾病的细胞疗法。然而，负责在过敏性气道疾病MSC衍生电动车的免疫调节作用的主要肺基因还没有被充分证明。gydF4y2Ba

分子和基因研究需要阐明MSC衍生电动汽车的Th2细胞介导的过敏性气道炎症的潜在免疫抑制机制。微阵列的DNA杂交技术广泛适用于分子生物学的研究[gydF4y2Ba33gydF4y2Ba]．DNA微阵列由不同的DNA探针在固体载体上分组固定，形成微点阵列[gydF4y2Ba33gydF4y2Ba]．当DNA样品与固定化的探针DNA充满循环互补序列结合时，通过读取附着于靶DNA的标记标记来实现检测[gydF4y2Ba33gydF4y2Ba]．DNA微阵列是一种有用的工具，用于快速，经济，可扩展鉴定与表型相关的候选参数[gydF4y2Ba34gydF4y2Ba]．对Degs的调查对于理解和解释过敏气道炎症中MSC衍生EV的免疫调节机制至关重要。gydF4y2Ba

在该研究中，我们进行了DNA微阵列分析，以鉴定通过ASC衍生的EVS抑制与抑制过敏气道炎症相关的DEG。我们执行了DEG的分层聚类，然后进行功能和途径分析。鉴定了总共249次，其中分别为228和21分别下调，折叠变化gydF4y2Ba EV组和OVA组之间的差异。基因Ear6、Ccl5、Ccl8、Ccl12、Tnfsf8、IL5Ra、Tnfrsf13b在OVA组表达上调，而在EV组表达下调。然而，PON1、Bex2、Igfbp6、Fpr1和Scgb1c1基因在OVA致敏和刺激下下调，而在asc衍生ev治疗下上调。asc来源的ev处理后下调的基因在整个细胞和细胞成分中富集。然而，那些在asc来源的ev治疗后上调的基因与细胞和单生物过程和生物调节密切相关。KEGG通路分析表明，asc来源的ev处理后的DEGs与环境信息处理、生物系统和人类疾病相关。在本研究中，我们发现哮喘小鼠肺组织中PON1、Bex2、Igfbp6、Fpr1和Scgb1c1的表达降低，而PON1、Bex2、Igfbp6和Scgb1c1的表达在asc来源的EVs治疗后显著升高。综上所述，PON1、Bex2、Igfbp6和Scgb1c1可能参与了变应性气道疾病中asc衍生ev的免疫抑制机制。gydF4y2Ba

据报道，PON1，主要的抗氧化酶，有助于哮喘的发病机制[gydF4y2Ba35gydF4y2Ba]和许多其他疾病，包括风湿性关节炎[gydF4y2Ba36gydF4y2Ba，gydF4y2Ba37gydF4y2Ba]， 糖尿病 [gydF4y2Ba38gydF4y2Ba]， 系统性红斑狼疮 [gydF4y2Ba39gydF4y2Ba]和牛皮癣[gydF4y2Ba40gydF4y2Ba]．最近的研究表明，PON1表达和活性在哮喘中显着降低，可能对哮喘诊断产生潜在的影响[gydF4y2Ba35gydF4y2Ba，gydF4y2Ba41gydF4y2Ba，gydF4y2Ba42gydF4y2Ba]．此外，PON1减少了哮喘小鼠的气道炎症和气道重塑，抑制LPS诱导的炎性细胞因子和肺成纤维细胞增殖的巨噬细胞表达[gydF4y2Ba43gydF4y2Ba]．Bex2调节乳腺癌中的线粒体细胞凋亡和G1细胞周期[gydF4y2Ba44gydF4y2Ba]．最近的一项研究表明，通过在IL-13诱导的过敏气道炎症中增加DNA甲基化，抑制了BEX2表达[gydF4y2Ba45gydF4y2Ba]．IGFBP6是AN.gydF4y2BaOgydF4y2Ba-连接糖蛋白，对IGF-II的亲和力高于对IGF-I的亲和力，是IGF-II作用的特异性抑制剂[gydF4y2Ba46gydF4y2Ba]．Igfbp6也与哮喘患者的细胞生长和成纤维细胞增殖有关[gydF4y2Ba47gydF4y2Ba]．Scgb1c1主要表达于人的呼吸道粘膜，并通过IFN-R下调和上调由IL-4和IL-13 [gydF4y2Ba48gydF4y2Ba- - - - - -gydF4y2Ba50gydF4y2Ba]．SCGB1C1还通过识别和消除粘膜中的致病微生物来保护肺上皮细胞的重要作用[gydF4y2Ba48gydF4y2Ba]．gydF4y2Ba

我们的研究有一些局限性。需要进一步评估本研究中鉴定的基因的效果，需要澄清我们的研究结果。未来的工作应检查所识别的DEGS在抑制过敏的气道炎症时通过ASC衍生的EVS抑制的具体功能，并研究ASC衍生的EVS的哪些组分导致这些次数的调节。gydF4y2Ba

结论gydF4y2Ba

在这项研究中，我们揭示了关于ASC衍生EVS在过敏气道疾病中的潜在免疫调节机制的遗传信息。我们假设鉴定的基因（PON1，BEX2，IGFBP6和SCGB1C1）导致过敏气道炎症的改善，导致ASC衍生的EVS改善过敏气道疾病。gydF4y2Ba

数据可用性gydF4y2Ba

用于支持本研究发现的数据可由通讯作者要求提供。gydF4y2Ba

利益冲突gydF4y2Ba

提交人声明他们没有竞争利益。gydF4y2Ba

作者的贡献gydF4y2Ba

金圣东、姜信爱、赵奎燮、卢焕正等人对文章的内容做出了同样的贡献。金圣东在撰写文章、收集资料、分析和解释资料等方面做出了贡献。Shin-Ae Kang在起草文章、获取数据、分析和解释数据方面做出了贡献。金暎完在分析和解释数据方面做出了贡献。Hak-Sun Yu在分析和解释数据方面做出了贡献。Kyu-Sup Cho在分析和解释数据以及概念化和设计方面做出了贡献。Hwan-Jung Roh在概念化和设计方面做出了贡献。gydF4y2Ba

致谢gydF4y2Ba

韩国政府(MSIT)资助的韩国国家研究基金(NRF)项目(NRF- 2017r1a2a2a05069529)。gydF4y2Ba

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