间充质干细胞及其分泌细胞在青光眼治疗中的治疗潜力

摘要

青光眼代表一组逐步的视神经病，其特征是视网膜神经节细胞（RGCs）的逐渐丧失，神经元从视网膜到大脑进行视觉信息。升高的眼内压（IOP）被认为是增强青光眼凋亡的RGC凋亡的主要原因。目前使用的治疗剂不能再押出和/或再生受损的RGC，因此在大多数高级青光眼患者中是无效的。因此，已经探讨了几种新的治疗方法，包括基于干细胞的疗法，用于青光眼处理。在这篇审查文章中，我们强调了关于分子和细胞机制的知识，其负责间充质干细胞（MSCs）及其综合治疗青光眼的秘密作用。MSCS产生神经营养素，并以外渗依赖性的方式供应受损的RGC，具有增长的生长因素，提高其存活和再生。另外，MSCs能够产生功能性RGC样细胞并诱导视网膜干细胞的增殖。通过支持小梁网状的完整性，移植的MSCs缓解IOP导致RGC的丧失降低。此外，MSCs能够衰减T细胞驱动的视网膜炎症，为受伤的视网膜组织提供保护。总之，由于它们的神经保护和免疫调节能力和免疫调节能力，可以在即将到来的临床研究中探讨MSC和exerxers作为青光眼处理的新治疗剂。

1.介绍

青光眼是一种复杂的多因素眼病，是导致不可逆转失明的主要原因，影响着全世界7000多万人[1］．它代表了一组进行性视神经病变，其特征是视网膜神经节细胞(RGCs)逐渐丧失，RGCs是将视觉信息从视网膜传导到大脑的神经元。2］．房水产生增加和/或流出减少导致眼压升高，这被认为是青光眼RGCs凋亡增强的主要原因[2］．由于RGCS是神经元，它们的自发再生是不可行的，因此，减轻IOP并因此降低RGC损失是青光眼预防和治疗的主要方法[3.］．

用于青光眼处理的药物和手术策略的主要目标是小梁网状（TM），位于角膜底部的流出系统，使水幽默排出[3.］．然而，传统的TM定向疗法下调IOP，可能只会延迟青光眼的进展，并且不能再押出和/或再生RGC，因此在大多数高级青光眼患者中无效[1那3.］．因此，已经研究了几种新的治疗方法，以从盲目中恢复或维持青光眼的剩余视觉[4.］．由于它们的功能性质，间充质干细胞（MSCs）已成为青光眼细胞的细胞疗法中的新治疗剂最广泛的探索[3.-5.］．MSCs产生神经营养因子，促进青光眼中受损RGCs的存活和再生[6.］．MSCS能够通过产生功能性RGC样细胞来重新延期RGCS，并通过促进成熟RGCS中的居民视网膜干细胞（RSC）的膨胀和分化进行膨胀和分化[7.那8.］．此外，MSCs可能调节TM细胞的功能，维持TM的完整性，从而减轻青光眼的IOP [9.］．

在本文中，我们强调了关于负责MSCs治疗青光眼的有益作用的分子和细胞机制的当前知识和未来的观点。2019年2月在几个数据库（Medline，Embase，Google Scholar和ClinicalTrials.gov），从1990年2月进行了广泛的文献综述。在选择中使用的关键词是“间充质干细胞”，“青光眼”，“视网膜神经节细胞”，“神经营养素”，“外泌体”，“视网膜干细胞”和“小梁网状”。所有期刊都被考虑，初始搜索检索了253篇文章。所有这些文章的摘要随后由三名作者（CRH，CF和VV）审查，以检查其与本手稿的主题的相关性。符合条件的研究不得不描绘涉及荧光眼的MSC的治疗中的分子和细胞机制，并在本综述中分析了它们的研究结果。

2.主要文本

２.１.青光眼发生的细胞和分子机制

基于病因，青光眼可能被分类为原发性青光眼，由于眼压，视神经损伤和视力损失增加的可识别原因和次要青光眼（肿瘤，创伤，颜料分散，伪萃取，并使用皮质类固醇）[1］．

一项全基因组关联研究显示，两种主要类型的青光眼(闭角型和开角型青光眼)是不同的遗传实体，与每种疾病相关的基因不同[10］．collagen type XI alpha - 1 chain (COL11A1)和pleckstrin同源结构域包含A7 (PLEKHA7)基因的突变被指定为原发性闭角型青光眼发生的至关重要的危险因素[10-12］．胶原型XI是眼睛中小梁网格的结构蛋白，而在虹膜，睫状体，脉络膜和血液 - 含水阻隔结构中表达的Plekha7蛋白参与过浆液调节[13那14］．因此，COL11A1和Plekha7基因中的突变导致虹膜后面的水性幽默的累积增加，这增加了凸起并导致闭合角度，眼睛中的含水流出部分[2那13那14］．因此，闭角型青光眼表现为视力模糊、突然失明、严重眼痛、头痛伴恶心或呕吐等多种症状[15］．针对闭合角胶质瘤的患者需要手术治疗来扩大角度和防止进一步的角度闭合[15］．

与闭角青光眼相比，开角青光眼可能保持不经留的，直到它导致严重的视力障碍[16］．在早期阶段，大多数患者对驾驶或驾驶困难时的外周视力丧失有关的投诉。当RGC的凋亡损失显着损害患者执行视觉相关活动并降低生命质量时，视力持续直到疾病晚期患者患者显着损失，并降低了患者的能力[16］．

Optineurin（OPTN）和肌菌素（MENOC）基因的突变与开放角度荧光眼患者的RGCs的增强凋亡相关[10-12］．OPTN蛋白保护RGC免受凋亡，因此，由于RGCS的增强损失，OPTN基因中的突变导致视力障碍[2那12］．Myoc基因的突变损害细胞内贩运，导致粘贴肌蛋白的增强积累，引起IOP的增加[11那17］．又升高，依次诱导椎板克里泽的形态和功能变化，为RGC轴突提供结构和养分支持，因为它们将眼睛留在脑中的脑部[18］．由于RGC轴突提供了具有神经营养因子的视网膜（神经生长因子（NGF），脑衍生的神经营养因子（BDNF），睫状神经营养因子（CNTF）和神经胶质细胞系衍生的神经营养因子（GDNF），胶质致瘤Lamina Cribrosa导致神经营养蛋白的轴突转移降低到RGC，增强它们的凋亡损失[2那18］．

由于视神经中的血液流动由内皮细胞调节并循环血管活性因子，因此越来越多的证据表明，血管失调在开放角度的开放性青光眼的开发和进展中具有重要作用[19-21］．青光眼中观察到血管内皮功能改变，内皮源性血管舒张剂和血管收缩剂之间不平衡。最常见的是，青光眼患者的循环内皮素-1 (ET-1)水平升高[20.］．升高的ET-1水平和随后的平滑肌细胞和周细胞对ET受体的增强激活促进了钙的涌入，并从内部储存中加强了它的解放。增加的细胞质浓度钙诱导血管收缩，这导致视神经的减少和不稳定的氧气供应，从而导致开口角膜的发育[21］．

最近揭示了IOP升高的IOP参与了青光眼眼中有害免疫应答的激活[22］．即使是短暂的眼压升高也足以诱导活化的T细胞在视网膜内的浸润增强。这些渗透视网膜的T细胞对RGCs的长期炎症和随后的凋亡至关重要，即使IOP恢复正常[22］．有趣的是，必须通过共生细菌占据T细胞来激活。T细胞受体的分析表明，大多数有害的T细胞对于热冲击蛋白（HSP），从受损视网膜细胞释放的警报是特异性的。在青光眼患者中观察到抗HSP和视网膜沉积物的增加的血清自身抗体，这表明HSP对诱导青光眼眼中有害免疫应答的重要作用[23那24］．

根据这些发现，高度预期可以保护RGCS免受IOP诱导的损伤的治疗剂，同时抑制T细胞驱动的视网膜炎症是能够有效预防青光眼的进展。因此，由于它们在神经谱系细胞中分化的潜力和神经保护和免疫抑制因子的产能，MSCs被指定为青光眼细胞的细胞疗法中的潜在新的治疗剂。

3. MSCs及其秘密作为新的治疗剂治疗青光眼

MSCS是成纤维细胞样的自我可再生细胞，其几乎所有出生的后组织和器官，包括骨髓，脂肪组织，血液，脐带，羊水，牙髓和TM [25-28］．根据国际细胞治疗学会制定的标准，细胞群必须满足以下标准才能被定义为MSCs:(a)在标准培养条件下必须符合塑料;(b)在标准条件下必须能够分化成脂肪细胞、成骨细胞和软骨细胞体外区分条件;（c）超过95％的细胞群必须表达CD105（indoglin，涉及增殖，分化和迁移），CD73（SH3 / 4，胞胞酶，通过腺苷三磷酸腺苷的水解调节嘌呤能信号，和CD90（Thy-1，调节分化），并且必须缺乏CD45，CD34，CD14或CD11B，CD79a或CD19和HLA II类的表达，其是白细胞，血小细胞或红细胞的膜标记[29］．

由于它们对成骨细胞，软骨细胞和脂肪细胞的分化能力，MSCs调节成人间充质组织的正常周转和维持[30.］．重要的是，若干证据表明MSCS具有比最初思考的差异潜在更宽。在严格定义的情况下体外条件，MSCs可以区分为神经分区源的细胞，包括神经元细胞[30.］．MSCs产生神经元样细胞的能力是为什么MSCs被指定为用于RGC的细胞基再生的新治疗剂的主要原因之一5.］．结果表明，Wnt/的激活βMSCs中-catenin、Notch和Sonic-hedgehog通路以及骨形态发生蛋白4 (BMP4)信号的抑制促进了它们在神经元样细胞中的分化[31］．在生长因子中，已经发现在诱导MSC中的神经表型的产生方面有效地发现了上皮生长因子（EGF），碱性成纤维细胞生长因子（BFGF）和肝细胞生长因子（HGF）体外［31］．在活的有机体内，骨髓间充质干细胞的神经分化受到限制，这是由于神经源性生长因子的可得性不佳导致其生存期减少[32］．最近据表明，在移植之前，MSCs中的自噬诱导可增强其在神经元样细胞中的存活率和分化体内［27那33］．

MSCS显示各种粘附分子（C-X-C趋化因子受体类型4（CXCR-4），CD44，基质抗原1（StAG1），CD166和CD54 / CD102），其使其受伤眼中的迁移和归巢特性[5.］．由于趋化因子受体和粘附分子的高表达，MSCs会被HSPs、alarmins和炎症趋化因子(从受损的RGCs或激活的、视网膜浸润的免疫细胞释放)所吸引，离开它们的壁龛，并向损伤和炎症部位迁移，抑制有害的免疫反应，促进组织修复和再生[5.那34］．MSCs以旁分泌的方式抑制炎症T细胞(通过程序性死亡(PD)配体:PD受体相互作用)或通过可溶性免疫调节因子(转化生长因子-β（TGF-β)、HGF、一氧化氮(NO)、吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)、白介素10 (IL-10)、白介素1受体拮抗剂(IL-1Ra)、血红素加氧酶- (HO-) 1和前列腺素E2 (PGE2)(图)1)[35］．

然而，应该注意的是，间充质干细胞并不是构成性免疫抑制。在移植到受损组织后，MSCs立即与驻留的免疫细胞相互作用，并在局部炎症细胞因子(TNF-)浓度的影响下α.，IL-1β，和ifn-γ.)，获得促炎或抗炎的特性。TNF-水平低α.，IL-1β，和ifn-γ.，在炎症的早期阶段，诱发MSCs中的促炎性表型，反过来又通过生产促炎细胞因子和趋化因子促进损伤组织中的流入和激活循环吞噬细胞[5.］．相反，MSCs移植在组织中，高浓度的TNF-α.，IL-1β，和ifn-γ.获得抗炎表型并抑制炎症巨噬细胞，DC，NK和NKT细胞和T淋巴细胞的活化和效应功能，使受伤组织的修复和再生增强[5.］．致畏缩的受体（TLR）的激活对于MSC中的免疫抑制表型产生至关重要的作用[5.］．TLR启动激活MSCs中磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/Akt通路，导致抗炎细胞因子的产生增加[11］．活化的TLR-2和TLR-4募集PI3K，其将磷脂酰肌醇4,5-双磷酸盐（PIP2）转化为磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3）。PIP3涉及AKT的活化，其又灭活糖原合酶激酶3（GSK3）并促进CAMP反应元件结合蛋白（CREB）的核积累，其取代了激活的核因子Kappa-Light-Chion-Enhancer的P65亚基B细胞（NF-κ..b）来自转录的共粘膜（CREB结合蛋白（CBP））。增加CREB的转录活性，从而降低了NF-的转录活性κ..B导致MSC中的免疫抑制介质的产生增加[11］．在MSC-采购因素中，TGF-β，一氧化氮（NO），吲哚胺2,3-二恶氧酶（IDO），IL-10，IL-6，白细胞抑制因子（LIF），前列腺素E2（PGE2）和IL-1受体拮抗剂（IL-1RA）具有主要归因于MSCs在急性和慢性炎症衰减中的有益作用[12］．

与以上讨论的结果一致，大量的实验研究表明，移植MSCs及其分泌体可以有效地减缓青光眼的进展。MSCs在青光眼治疗中的有益作用主要依赖于其产生神经营养因子、分化为功能性RGCs以及与视网膜rsc和TM细胞相互干扰的能力。

4.青光眼治疗中MSC衍生的神经营养蛋白的治疗潜力

不同的管理途径确定移植的MSCs是否有效地植入并在青光眼眼中生存[36］．IOP诱导的RGC损伤不足以诱导血液视网膜屏障（BRB）的分解，并使静脉内（全身）将MSC迁移到青光眼眼睛的视网膜中[36那37］．相反，大多数腔内移植的MSCs在注射后几个月后的玻璃质神经眼中的玻璃质体内生存，沿视网膜内部限制膜（ILM），视网膜Müller细胞的基底膜[38］．Müller细胞在青光眼进展期间改变其表型和功能，导致ILM通透性增加[39］．因此，一些岩土预防的移植的MSCs可以穿透ILM并密切迁移到视网膜的神经纤维和神经节细胞层，这是最严重的青光眼受损的损伤[38］．

尽管只有非常少量的移植间充质干细胞能够进入受损视网膜并分化为功能性rgc，但玻璃体内注入间充质干细胞后，受损rgc的组织学改善或功能恢复通常会被检测到[38］．因此，几种证据表明，MSCs以旁静脉的方式，促进受损RGCs的存活和内源性修复。MSCs能够产生大量的神经营养因子（NGF，EGF，BFGF，BDNF，CNTF和血小板衍生的生长因子（PDGF），其可能增加视网膜祖细胞的增殖和分化，并且它们的大部分都能够有效预防细胞凋亡并促进RGCS在青光眼眼中的存活[2］．

MSCs植入受损视网膜后，产生NGF和BDNF，促进rgc的再生[2那40.那41.］．NGF是哺乳动物神经元的开发，维护和再生的神经营养因素，具有视神经病的保护作用，包括青光眼[41.］．NGF诱导增强抗凋亡Bcl-2蛋白的表达，并在RGCS中衰减促凋亡Bax蛋白的表达[42.］．与健康对照组相比，青光眼患者的血清NGF水平显著降低[43.]表明，下调的NGF生产可能有助于增强RGC的损失。符合这些观察，斯巴比亚及其同事观察到患有NGF滴眼液治疗的青光眼患者的视野，视神经功能，对比度敏感性和视力的长期改善，展示了外源给予NGF在青光眼疗法中的有益和神经保护作用［42.］．BDNF是一种神经营养蛋白，越来越多地表达于青光眼眼睛的视网膜中[2］．BDNF与其受体的结合（对冠状阴性素受体激酶B（TRKB）和PAN-神经营养蛋白P75^NTR）诱导C-Jun的激活和Caspase-2的抑制，这可以防止细胞凋亡并促进RGCS的存活[36］．与健康对照相比，青光眼患者血清BDNF的血清水平显着降低，并减少了与RGCS的存活率降低相关的BDNF [43.］．然而，有效地递送外源性NTF和BDNF至青光眼眼睛受到几种障碍的限制，包括在推注后的TRKB受体的下调[44.-46.］．米德和同事通过玻璃体纸浆衍生的MSCs（DP-MSCs）玻璃体靶移植术治疗，其植入于视网膜附近并连续地递送NTF和BDNF，以促进其存活和再生的损伤RGC [47.那48.］．

同样，约翰逊及其同事们证明了玻璃体核施用MSCs有效地抑制了凋亡，并以PDGF和CNTF依赖方式促进RGC的存活[49.］．MSC衍生的PDGF诱导的RGC中的转录3（STAT-3）的信号传感器和激活剂的激活，其下调了促凋亡Bax的表达，从而降低了RGC的凋亡丧失[6.］．抗PDGF处理防止了STAT-3的表达，并完全抑制RGCS中的基于MSC的抑制[6.]，表明MSC衍生的PDGF对RGC的存活作用的重要作用[6.那49.］．与PDGF类似，msc来源的CNTF通过促进胞浆STAT-3的磷酸化，减少青光眼中rgc的凋亡丢失[50.］．然而，必须强调，在注射高剂量的CNTF的健康大鼠眼中，注意到显着的视力障碍[51.[暗示在基于MSC的疗法期间需要连续监测和控制CNTF的眼内水平，以防止高浓度CNTF对视力功能的不利影响。

与这些发现一致的是，一些证据表明，神经营养因子的有益作用依赖于它们的持续释放[52.-54.］．由于MSCs位于视网膜损伤部位，并能够以损伤依赖的方式产生NGF、BDNF、CNTF和PDGF，这些干细胞被用作青光眼治疗中持续传递神经营养因子的载体[36］．Harper和同事设计了过表达bdnf的MSCs (MSCs)^BDNF.)．岩土内移植的MSC^BDNF.在青光眼大鼠眼中存活较好，对RGCs的功能和结构保护明显优于基因非修饰MSCs [40.]，表明MSCs的治疗潜力^BDNF.在基于细胞的青光眼处理中。Harrell和工友为哈尔德和工友设计了类似的方法（MSCs^NGF.)[5.］．岩土注入MSC^NGF.以NGF依赖性方式促进了RGC存活率和再生，表明MSCs的治疗潜力^NGF.在青光眼治疗[55.］．

5. MSC衍生的外来物，作为NaNoCarriers，用于神经营养蛋白递送给受伤的RGCS

由于它们对封闭的外泌体（外壳），膜（30-100nm），含有信使核糖核酸（mRNA），microRNA（miRNA）和蛋白质的细胞外囊泡的能力，MSCs在再生眼科中具有巨大的潜力神经营养素[5.］．MSC-derived Exos (MSC-Exos)在玻璃体内给药后能够在玻璃体中驻留至少4周，由于其纳米尺寸，可以迅速到达rgc，为rgc提供神经营养因子[56.］．正如米德和托马雷夫所证明的[57.]，在bmm - msc - exos处理的动物中，rgc的细胞死亡显著降低。通过将BDNF、NGF和PDGF传递给rgc, BM-MSC-Exos提供神经保护，显著减少青光眼视神经中退化轴突的总数[58.］．重要的是，仅在接受MSC衍生的外壳的动物中观察到这些有益效果，并且在玻璃体内注射成纤维细胞衍生的外壳后未注意到，表明在RGC再生和青光眼处理中MSC-EXO的特异性治疗潜力[59.］．

有趣的是，骨髓间充质干细胞- exos的治疗效果明显优于骨髓间充质干细胞移植后的治疗效果。骨髓间充质干细胞在注射后缺乏进入视网膜并留在玻璃体的能力[37那57.］．相反，BM-MSC-EXOS在整个视网膜中迅速扩散，并在注射后1小时内，透析施用的BM-MSC-EXOS能够成功地向受伤的RGC促进其存活和再生的损伤[5.那56.那57.］．然而，必须注意，当BM-MSC-EXOS每周或每月注入BM-MSC-EXOS时，才观察到BM-MSC-EXOS的治疗效果。治疗之间的延迟完全消除了MSC-EXO依赖的效果，表明他们的有益效果是暂时的，并依赖于他们的重复注射[59.］．相反，玻璃体内注射后几个月，骨髓间充质干细胞仍留在青光眼内，因此，由于神经营养因子的持续释放，可能提供持久的神经保护。

MSC-EXOS通过依赖于miRNA依赖机制引发了其治疗效果。结果表明，Argonaute2蛋白的敲低对MiRNA功能至关重要，显着减弱了BM-MSC-EXO诱导的效果[59.］．RNA测序显示，与成纤维细胞衍生的外泌酯相比，在BM-MSC-EXOS中升高了40多个miRNA，并且其中MiR-17-92，miR-21和MiR146a被指定为RGC再生最重要的在青光瘤眼中[5.那57.那58.］．磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)是RGC轴突生长和存活的重要抑制因子，其表达受miR-17-92和miR-21的调控，而miR-146a调节表皮生长因子受体(EGFR)的表达参与了轴突再生的抑制[5.］．

6.牙髓和羊水作为基质干细胞治疗青光眼的有价值和容易获得的来源

MSCS响应于它们所曝光的微环境而显着的功能特征[60.］．因此，Mead和同事比较了人DP-MSCs、骨髓源性MSCs (BM-MSCs)和脂肪组织源性MSCs (AT-MSCs)促进青光眼中受损rgc再生的潜力[61.］．在对人体MSCs的比较亚群中，DP-MSCs产生了最多的神经营养因子（PDGF，NGF，GDNF和BDNF），以及最有效地保护的抗细胞凋亡的RGC（图2)．获得了类似的结果体内，在RGC损伤的动物模型中，在岩土移植的DP-MSCs促进RGC存活率的显着增加，与类似注射的BM-MSC相比，再生轴突数显着提高[47.］．基于所有这些结果，已经提出了牙髓，作为DP-MSCs的有价值且易于访问的来源，可用于青光眼的基于自体细胞的治疗[48.］．

根据这些发现，通过使用RGC分化培养基和三维纤维蛋白网络作为模仿原生视网膜的机械性能的环境，罗佐齐和同事诱导DP-MSCs的分化为功能性RGCS。7.］．Isolated DP-MSCs were initially differentiated on 150 lg/ml poly-D-Lysine and 1 lg/ml Laminin substrate for 11 days in a differentiation Dulbecco’s modified Eagle medium/Nutrient Mixture F-12 (DMEM/F12) medium containing 1% N2 supplement, 0.5% fetal bovine serum (FBS), 2 lg/ml heparin, and 10 ng/ml bFGF. Afterwards, the cells were grown in DMEM/F12 medium supplemented with growth factors (500 ng/ml Sonic-hedgehog (Shh) and 8 ng/ml bFGF) for additional 16 hours. Immunocytochemical and gene expression analysis revealed increased expression of RGC specific transcriptional factors (Pax6, Atoh7, and BRN3B) in differentiated cells [7.]，表明RGC样细胞中的DP-MSCs成功分化。

除了牙髓外，羊水还含有各种生长因子，对RGC的发展至关重要[62.］．另外，羊水用作富含DP-MSCs的富含羊水衍生的MSCs（AF-MSCs）的富含和有利的羊水源（AF-MSCs），其具有比BM-MSC的细胞增殖，自我更新和分化的更大容量［63.那64.］．AF-MSCs能更快地形成神经球体外，显示神经干细胞分化（Nestin，Vimentin和Musashi）后神经茎标志物的表达更高，并具有更高的BDGF和NGF的产能[64.］．

最近发现AF-MSCs衍生的Exos含有免疫抑制因子TGF-β和HGF通过引起G1细胞周期捕获来抑制活性T细胞的增殖[65.-67.］．有趣的是，AF-MSC-EXOS在炎性T细胞中选择性地下调Janus激酶/统计信号传导途径，而不影响CD4 + CD25 + Foxp3 + T调节细胞的膨胀和免疫抑制性能[68.，表明它们可用于治疗T细胞驱动的炎症性疾病，包括青光眼。根据这些发现，我们最近开发了神经保护和免疫调节眼液(“外泌体衍生的多种异体蛋白旁分泌信号(外泌体D-MAPPS)”)，其活性基于af - msc衍生的外泌体产生神经营养因子(PDGF, NGF)和免疫调节因子(TGF-)的能力β， HGF)，可用于神经退行性和炎性眼病的组织修复[5.那67.那68.］．

7.间充质干细胞与视网膜细胞间的相互交流在间充质干细胞治疗青光眼中的作用

虽然它有很好的记录结果，MSC衍生的神经营养蛋白负责移植的MSCs对受伤RGCS存活的有益作用[52.-54.[最近已发表的数据表明，移植的MSCs和住宅视网膜细胞之间的相互作用也有助于基于MSC的青光眼缓解[5.那31-33］．

几种证据表明，TM的功能障碍和退化是负责高原眼镜升高的IOP的主要因素[69.-74.］．细胞凋亡和氧化应激在TGF的同时诱导减少的TM细胞数量β- 驱动的纤维化引起细胞外基质的重塑，并诱导液压流出抗性的增加，导致IOP升高并随后的青光眼发育[71.-74.］．因此，支持TM完整性的治疗剂可以防止IOP的增加和缓解青光眼进展。有趣的是，MSC和TM细胞共享几种表型和功能特征[75.］．与MSCs相似，TM细胞表达CD73、CD90、CD105、CD146, CD31、CD34、CD45不表达。此外，与在DP-MSCs和AF-MSCs中观察到的一样，在TM细胞中检测到负责细胞效度和增殖的转录因子(sox2和notch1)的表达[75.］．

除了这个数据外，泰格和同事还设法隔离来自TM区域的MSC（TM衍生的MSC; TM-MSCs）[28］．TM-MSCs呈梭形形态，表达CD73、CD90、CD105、CD146，可分化为脂肪细胞、软骨细胞和骨细胞[28］．TM-MSCs还表达Ankyrin3，低密度脂蛋白受体，丁质酶3样-1，人乳脂肪球1，基质金属蛋白酶1（MMP1），以及在成熟的TM细胞中存在的水通道蛋白1，表明TM-MSC是祖细胞腹部组织能够有效地替代受损的TM细胞。因此，从青光眼患者中分离TM-MSCs及其随后的自体移植代表了在未来的实验和临床研究中应该探索的基于细胞基础疗法的潜在新的治疗策略[28］．

重要的是，应该突出显示成熟，完全分化的TM细胞具有不同的表型和功能性比TM-MSCs。与TM-MSCs相比，成熟的TM细胞不能分化为脂肪细胞或骨细胞并具有高表达α.-调节TM完整性和胶原合成的平滑肌肌动蛋白、肌蛋白和血管生成素样7 [28那75.］．因此，多个研究小组对MSCs和/或其分泌体是否通过调节成熟TM细胞的功能来缓解青光眼进行了研究[9.那76.那77.］．Roubeix和同事证明，通过以旁静脉的方式调节TM细胞的功能，注射高血压大鼠眼中的BM-MSCs显着减弱IOP [9.］．在接受MSC或MSC衍生的条件培养基（MSC-CM）的眼睛的眼睛中，注意到功能性RGCs总数的显着增加。基于MSC-CM的疗法以AKT依赖性方式在TM细胞中激活抗曝光途径，并诱导导致TM细胞的松弛，降低液压流出抗性的肌蛋白酶磷酸化降低，并减弱IOP。此外，MSC-CM抑制了TGF的激活βTM细胞的信号传导和胶原蛋白生成减弱[9.］．Manuguerra-Gagné及其同事也报道了类似的结果，他们证明了注射间充质干细胞及其分泌体完全恢复了激光治疗眼的TM功能[76.］．有趣的是，只在接受低氧预处理的MSCs的青光眼中观察到IOP降低，而在注射正常氧的MSCs后未观察到对青光眼进展的显著影响[76.］．通过短暂的缺氧引起的预处理激发了MSCs中缺氧诱导因子1（HIF-1）的增强表达[27］．HIF-1是对缺氧的适应性反应的主调节因子，其激活与自噬相关的促毒性神经肽肽素并防止细胞凋亡。因此，HIF-1在低氧预处理MSC中的增强表达使得它们更好地适应缺氧诱导的应力[27那77.］．这些MSCs能够以旁静脉的方式更好地在TM区域中生存并在TM区域存活，通过抑制TM细胞中的胶原合成以及通过神经祖细胞和住宅RSC的激活来调节TM完整性[76.］．

产生成熟视网膜的所有神经元的RSC，所在的视网膜的睫状缘面积，因此，从睫状缘（PCM）（PCM）指定为着色细胞[78.］．成人哺乳动物眼中的RSC总数不足以最佳的葡糖尿眼中RGC的再生[79.］．由于睫状体边缘面积很小，PCMs的增殖能力有限，只有少数患者自身的PCMs可以被分离出来用于自体移植[78.那80］．最近，李和同事透露，使用BM-MSC的PCMS与BM-MSC的共培养显着提高了PCM的增殖率，并显着提高了功能性RGCS的差异[8.］．视网膜分化的主要标志物，包括罗霉素，视觉系统Homeobox 2，硫酸肝素和感光体特异性的Homeobox基因（Cone-Rod Homeobox，CRX），在PCMS与BM-MSC进行PCMS后显着上调，表明BM-MSC-应进一步探索基于PCM的初步作为一种新方法，可以使RGC在青光眼患者中进行自体移植[8.］．

8. MSCs在青光眼治疗中的临床应用

虽然在大量的临床前研究中获得了与荧光眼的基于MSC的基于MSC的疗法相关的结果，但仍然没有证据表明MSCs的移植可以重新预期RGC，衰减IOP和恢复患有青光眼的患者的视觉功能。三项临床研究（nct02330978.那nct01920867.， 和nct03011541.）旨在展示基于MSC的治疗在青光眼的安全性和功效，但它们都没有完成。

De Paula和同事计划调查自体BM-MSCs的腔内移植是否可以表现出患有先进的青光眼的患者的有益效果（nct02330978.)．虽然本研究预计完成日期为2016年12月，但获得的结果仍未发表，本研究的现状尚不清楚。

另外两项临床试验（nct01920867.和nct03011541.)将由Weiss和同事进行，他们将评估使用自体骨髓干细胞来治疗视网膜和视神经疾病，包括青光眼。bm来源的干细胞将通过不同的途径输送(玻璃体内、静脉内和眼内，在眼内注射之前进行玻璃体切除术，这可能会导致更多的干细胞进入玻璃体内腔)。患者将接受为期一年的一系列全面眼科检查，包括影像学和诊断性眼科检查。由于这些研究仍在招募患者，预计研究完成日期为2019年8月nct01920867.）和1月2021年1月（对于nct03011541.），预计将在即将到来的年份发表获得的结果。

9.结论

在总结中，大量实验研究中获得的结果表明，MSCs和exercome在青光眼治疗中的有益作用依赖于其神经保护和RGC再生能力。通过生产神经泌菌素和血管活性和免疫调节因子，MSCs诱导RGC的膨胀和再生，提供TM完整性的维持，并抑制青光眼动物模型中的视网膜炎症（表1)．然而，必须强调的是，MSCs的治疗潜力及其秘密在临床环境中尚未验证。在具有适当数量的读数患者的临床试验中，必须在临床试验中确定所施用的最佳起源，数量和途径以及仍然可以确定临床试验。因此，只有在未来的临床试验中将确认MSC依赖性治疗效果，才能使MSC和其综合物代表新的人体补救措施来治疗新的人体补救措施。

利益冲突

C. Randall Harrell，最近开发了神经保护和免疫调节眼科溶液（Exosomes D-Mapps），是商业公司再生加工厂LLC的创始人和主席。Crissy Fellabaum在再生加工厂，LLC中使用。

致谢

这项工作得到了塞尔维亚理学院医疗生物学研究（Grant No.16C197），塞尔维亚科学部（175069年，175103）和Kragujevac医学院（MP01 / 18）的医学院。

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