SCI 干细胞国际 1687 - 9678 1687 - 966 x Hindawi 10.1155 / 2019/7869130 7869130 评论文章 间充质干细胞的治疗潜力检查参与组成分泌腺及其治疗青光眼 哈勒尔 c·兰德尔 1 Fellabaum Crissy 1 Arsenijevic 亚历山大 2 https://orcid.org/0000 - 0002 - 9698 - 8556 ·马尔科维奇 走Simovic 2 Djonov 瓦伦汀 3 https://orcid.org/0000 - 0001 - 5948 - 9902 Volarevic 弗拉季斯拉夫• 2 Buzanska 利奥诺拉 1 再生加工厂 有限责任公司 34176年美国高速公路19 N棕榈港 棕榈港 佛罗里达 美国 regenerativeplant.org 2 微生物学和免疫学的部门 分子医学和干细胞研究中心 医学科学学院 Kragujevac大学 马·马尔科维奇街69号 Kragujevac 塞尔维亚 kg.ac.rs 3 解剖学研究所 伯尔尼大学 2 Baltzerstrasse 瑞士 unibe.ch 2019年 27 12 2019年 2019年 24 09年 2019年 09年 12 2019年 27 12 2019年 2019年 版权©2019 c·兰德尔·哈勒尔et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

青光眼是一群进步视神经疾病的特点是逐渐丧失的视网膜神经节细胞(RGCs),视网膜的神经元进行视觉信息到大脑。升高眼内压(IOP)被认为是增强细胞凋亡的主要原因的RGCs青光眼。当前使用的治疗药物不能达到和/或受伤的RGCs和再生,因此,在大多数晚期青光眼患者是无效的。因此,一些新的治疗方法,包括干细胞疗法,已经探索了青光眼的治疗方法。在这篇文献回顾中,我们强调当前的知识关于负责的分子与细胞机制的有益效果检查参与组成分泌腺的间充质干细胞(msc)和治疗青光眼。msc产生神经营养因子和exosome-dependent地受伤RGCs提供生长因子提高他们生存和再生。此外,msc可以生成功能RGC-like细胞和诱导视网膜干细胞的增殖。通过支持完整的小梁网,移植msc缓解眼压导致RGCs损失减少。此外,msc可以减弱T cell-driven视网膜炎症为受伤的视网膜组织提供保护。在总结,由于他们的神经保护和免疫调节的能力,检查参与组成分泌腺msc和他们可以在即将到来的临床研究探索治疗青光眼治疗的新药物。

 医学科学学院Kragujevac大学 MP01/18 塞尔维亚科学 ON175103 ON175069 诺华制药 16 c197 1。介绍

青光眼、一个复杂、多因子的眼病,是不可逆转的主要原因失明影响全世界超过7000万人( 1]。它代表一群进步视神经疾病的特点是逐渐丧失的视网膜神经节细胞(RGCs),视网膜的神经元进行视觉信息到大脑( 2]。增加生产和/或减少房水外流导致升高眼内压(IOP)的发展被认为是增强细胞凋亡的RGCs青光眼的主要原因( 2]。由于RGCs神经元,他们自发再生并不可行,并因此,减轻眼压和随之减少RGC损失目前预防和治疗青光眼的主要方法( 3]。

药物和手术策略的主要目标为青光眼治疗小梁网(TM),流出系统的基础坐落在角膜,使房水引流( 3]。表达下调IOP然而,传统TM-directed疗法,只能延缓青光眼和不能重新填充和/或再生RGCs,因此,大部分是无效的晚期青光眼患者( 1, 3]。因此,一些新的治疗方法已经追究康复失明或维护剩余视觉在青光眼 4]。由于其功能性质,间充质干细胞(msc)一直是最广泛探索新的治疗药物的细胞治疗青光眼( 3- - - - - - 5]。msc产生神经营养因子促进受伤的存活和再生RGCs在青光眼的眼睛 6]。msc可以重新填充RGCs通过生成功能RGC-like细胞和通过促进扩张和住宅视网膜干细胞的分化(rsc)在成熟RGCs [ 7, 8]。另外,msc可以调节小梁网细胞的功能和维护TM的完整性使减轻眼压青光眼的眼睛( 9]。

在这篇文献回顾中,我们强调当前的知识和未来的角度对分子和细胞机制负责msc治疗青光眼的有利影响。2019年2月一个广泛的文献综述进行了跨多个数据库(Medline和Embase,谷歌学术搜索和ClinicalTrials.gov),从1990年到现在。关键字用于选择“间充质干细胞”,“青光眼”,“视网膜神经节细胞”,“神经营养因子”、“液”、“视网膜干细胞”,“小梁网”。所有期刊被认为,最初的搜索检索253篇文章。所有这些文章的摘要随后由三个作者(CRH、CF、VV)来检查他们的相关性,这手稿的主题。合格的研究描绘分子和细胞机制参与MSC-based治疗青光眼,,他们的研究结果进行了分析综述。

 2。主要内容 2.1。青光眼的细胞和分子机制的发展

根据病因,青光眼可分为原发性青光眼发展由于未知原因和继发性青光眼眼压上升有一个可识别的原因,视神经的损害,视力丧失(肿瘤、创伤、颜料分散、pseudoexfoliation和使用糖皮质激素)( 1]。

全基因组关联研究表明两种主要类型的青光眼(锐角和开角青光眼)是不同的基因实体具有不同与每个疾病相关的基因( 10]。XIα1型胶原基因链(COL11A1)和pleckstrin同源域包含A7 (PLEKHA7)基因被指定为至关重要的风险因素的发展主要尖角青光眼( 10- - - - - - 12]。胶原蛋白类型XI是小梁网的结构蛋白的眼睛虽然PLEKHA7蛋白质,表现在虹膜、睫状体、脉络膜、和blood-aqueous屏障结构,参与paracellular流体调节( 13, 14]。因此,COL11A1和PLEKHA7基因突变导致的累积增加房水虹膜后面增加其凸性,导致关闭角,网站的房水流出的眼睛 2, 13, 14]。因此,尖角青光眼是通过一些视力模糊等症状,突然眼前损失,严重的眼部疼痛,头痛伴有恶心或呕吐 15]。手术疗法针对扩大角和防止进一步角关闭需要从尖角青光眼患者 15]。

与锐角青光眼、开角青光眼可能保持无症状,直到它导致严重的视力障碍( 16]。在早期阶段,大多数患者投诉相关的周边视觉的损失表现为缺失的单词阅读或困难时开车。视力保持直到疾病晚期凋亡RGCs损失显著损害病人的能力执行vision-related活动和降低生活质量 16]。

突变的optineurin (OPTN)和myocilin (MYOC)与增强的细胞凋亡相关基因RGCs开角青光眼患者( 10- - - - - - 12]。OPTN蛋白质保护RGCs从细胞凋亡,因此,OPTN基因的突变导致视力损害由于增强RGCs损失( 2, 12]。MYOC基因的突变影响细胞内贩卖导致增强积累错误折叠MYOC蛋白引起增加眼内压( 11, 17]。眼压升高,反过来,导致叶片形态和功能变化cribrosa提供结构和营养支持RGC轴突离开关注他们大脑路径( 18]。自从RGC轴突供应视网膜神经营养因子(神经生长因子(神经生长因子),脑源性神经营养因子(BDNF),睫状神经营养因子(据)和胶质细胞line-derived神经营养因子(GDNF)),青光眼的变化板cribrosa导致轴突运输减少神经营养因子RGCs和增强他们的凋亡损失( 2, 18]。

由于视神经的血流量是由内皮细胞和循环血管活性的因素,越来越多的证据表明,血管失调有重要作用的开发和进展开角青光眼( 19- - - - - - 21]。血管内皮功能的改变,失衡endothelium-derived血管舒张药和血管收缩剂,一直在观察青光眼的眼睛。最通常的水平循环endothelin-1 (ET-1)增加患者罹患青光眼( 20.]。ET-1的高水平,随之增强ET受体的激活平滑肌细胞和周促进大量钙和加强其内部存储的解放。胞质钙浓度增加诱发血管收缩导致视神经的和不稳定的氧气供应减少,从而导致开角青光眼的发展( 21]。

最近透露,眼压升高参与有害的免疫反应的激活在青光眼的眼睛 22]。甚至短暂海拔IOP可能足以诱导增强渗透激活T细胞在视网膜上。这些retina-infiltrating T细胞是至关重要的长期炎症和顺向凋亡RGCs即使眼压恢复正常( 22]。有趣的是,T细胞必须由共生的细菌presensitized成为激活。T细胞受体的分析显示大部分有害的T细胞在特定的热休克蛋白(休克),alarmins释放受伤的视网膜细胞。增加血清自身抗体对热休克和视网膜青光眼患者的免疫球蛋白观察沉淀暗示诱导热休克的重要作用的有害的免疫反应在青光眼的眼睛 23, 24]。

符合这些发现,强烈希望治疗药物可以防止RGCs IOP-induced受伤,与此同时,抑制T cell-driven视网膜炎症能够有效预防青光眼进展。因此,由于其潜在的神经系细胞分化和生产能力的神经和免疫抑制因素,msc指定为潜在的新的治疗药物的细胞治疗青光眼。

 3所示。检查参与组成分泌腺msc和他们的新药物治疗青光眼

msc呈,self-renewable细胞存在于几乎所有的产后组织和器官包括骨髓、脂肪组织、血液、脐带、羊水,牙髓,TM ( 25- - - - - - 28]。按照设定的标准国际社会对于细胞治疗,细胞群必须满足以下标准被定义为msc:(一)必须坚持塑料标准培养条件;(b)必须能够分化成脂肪细胞,成骨细胞和软骨细胞的标准 在体外区分条件;和(c) 95%以上的细胞群必须表达CD105 (endoglin,参与细胞增殖、分化和迁移),CD73 (SH3/4,胞外酶,调节purinergic信号通过水解三磷酸腺苷),和CD90 (Thy-1,调节分化),必须缺乏CD45的表达式,CD34, CD14、CD11b CD79a或CD19和HLA二类,膜白细胞的标志,thrombocytes或红细胞( 29日]。

由于能力分化为成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞,msc调节正常成人的营业额和维护间充质组织( 30.]。重要的是,一些证据表明,msc分化潜力比最初想象的更广泛。在严格定义 在体外条件,neuroectodermal的msc可以分化成细胞来源,包括神经细胞( 30.]。骨髓间充质细胞生成neuron-like能力的主要原因是msc指定为新的治疗药物的细胞再生RGCs [ 5]。据透露,激活Wnt / β连环蛋白、切口和音猬因子通路以及抑制骨形态发生蛋白4 (BMP4)信号在msc在neuron-like提拔他们分化细胞( 31日]。生长因子中,上皮生长因子(EGF),基本成纤维细胞生长因子(bFGF)和肝细胞生长因子(HGF)被发现有效的诱导生成神经表型在msc 在体外( 31日]。 在活的有机体内神经分化,msc是有限的降低生存的次优的可用性神经源性生长因子( 32]。最近表明,在msc移植前诱导自噬可能提高他们的生存和在neuron-like细胞分化 在活的有机体内( 27, 33]。

msc显示多种粘附分子(C-X-C趋化因子受体4 (cxcr)类型,CD44,基质抗原1 (STAG1) CD166和CD54 / CD102),使他们的迁徙和自导特征在受伤的眼睛 5]。由于高表达的趋化因子受体和粘附分子,msc成为医生所吸引,alarmins,和炎症趋化因子(从受伤RGCs或激活,释放retinal-infiltrated免疫细胞),离开他们的利基市场,和迁移到网站的损伤和炎症抑制有害的免疫反应,促进组织修复和再生 5, 34]。msc juxtacrine方式抑制炎症性T细胞(通过该计划死亡(PD)配体:PD受体相互作用)或以旁分泌的方式,通过生产(转化生长因子-可溶性免疫调节因素 β(TGF - βHGF),一氧化氮(NO),吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO)、白介素10 (il - 10)、白介素1受体拮抗剂(IL-1Ra)、血红素加氧酶- 1 (HO)和前列腺素E2 (PGE2))(图 1)[ 35]。

msc的功能属性。msc能够抑制效应T细胞juxtacrine的方式(通过该计划死亡(PD)配体:PD受体相互作用)或以旁分泌的方式,通过生产(转化生长因子-可溶性免疫调节因素 β(TGF - βHGF),一氧化氮(NO),吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO)、白介素10 (il - 10)、白介素1受体拮抗剂(IL-1Ra)、血红素加氧酶- 1 (HO),和前列腺素E2 (PGE2)),并分化成脂肪细胞,成骨细胞,软骨细胞在标准的文化条件下(a),激活Wnt / β连环蛋白、切口和音猬因子通路以及抑制骨形态发生蛋白4 (BMP4)信号在msc在neuron-like提拔他们分化细胞(b)。

然而,应该注意到msc不是既定的免疫抑制。在受伤后立即移植组织,msc与居民免疫细胞,在当地的影响下炎性细胞因子(TNF -的浓度 α,il - 1 β和干扰素- γ),获得支持或消炎。低水平的TNF - α,il - 1 β和干扰素- γ在炎症的早期阶段,在msc诱导代炎性表型,这反过来,通过生产促炎细胞因子和趋化因子促进循环的涌入和激活吞噬细胞在受伤的组织 5]。面对面,msc移植组织TNF浓度高的- α,il - 1 β和干扰素- γ获得抗炎表型和抑制炎症巨噬细胞的激活和效应功能,DCs, NK和NKT细胞和T淋巴细胞,使增强受损组织的修复和再生( 5]。通常激活的toll样受体)的一个至关重要的角色在msc代免疫抑制表型( 5]。TLR启动激活磷酸肌醇3-kinase PI3K / Akt通路在msc导致增强抗炎细胞因子的生产( 11]。激活TLR-2和地招募PI3K转换磷脂酰肌醇4,5-bisphosphate (PIP2)磷脂酰肌醇3、4,5-trisphosphate (PIP3)。PIP3参与Akt激活,进而,使其失去活性糖原合成酶激酶3 (GSK3)和促进核阵营积累反应元件结合蛋白(分子)取代p65亚基的核转录因子激活B细胞(NF - kappa-light-chain-enhancer κB)共激活剂的转录(CREB-binding蛋白质(CBP))。增加分子的转录活性,从而减少了NF -转录活动 κB导致msc(增加免疫抑制介质的生产 11]。在MSC-sourced因素,TGF - β一氧化氮(NO),吲哚胺2,3-dioxygenase (IDO), il - 10、il - 6,白细胞抑制因子(生活)、前列腺素E2 (PGE2)和il - 1受体拮抗剂(IL-1Ra)主要归因于msc的有利影响衰减的急性和慢性炎症 12]。

符合上面的讨论发现,大量的实验研究表明,移植msc和secretomes有效减弱青光眼进展。msc的有利影响青光眼治疗主要依靠他们的能力生成生产、分化为功能性RGCs,与视网膜住宅rsc和小梁网细胞和相声。

 4所示。在青光眼治疗的潜力MSC-Derived神经营养因子治疗

不同路线的政府决定移植msc将有效地嫁接和生存在青光眼的眼睛 36]。RGCs损伤,引起眼压升高,不足以引起崩溃的blood-retina屏障(马上回来),使静脉注射(系统)的迁移msc注入青光眼的眼睛的视网膜( 36, 37]。相反,大多数intravitreally移植msc在青光眼的眼睛的玻璃体生存几个月后注入驻留在视网膜的内在限制膜(ILM),穆勒视网膜细胞的基底膜( 38]。Muller细胞改变其表型和功能在青光眼进展导致渗透率的增加ILM ( 39]。因此,一些intravitreally移植msc可以穿透ILM和迁移靠近神经纤维和视网膜神经节细胞层,受损最严重的青光眼( 38]。

尽管事实上,只有少量的移植msc可以纳入受伤的视网膜和分化成功能性RGCs,显著地提高组织学或功能恢复受损RGCs通常是发现在msc intravitreal管理( 38]。因此,几行的证据表明,msc,以旁分泌的方式,促进生存和内源性修复RGCs受伤。msc能够产生大量的神经营养因子(神经生长因子、表皮生长因子、bFGF, BDNF,据,和血小板源生长因子(PDGF))可能增加视网膜祖细胞的增殖和分化,其中最能够有效地防止细胞凋亡,促进RGCs生存在青光眼的眼睛 2]。

在受伤的视网膜移植后,msc产生神经生长因子、脑源性神经营养因子,促进再生RGCs [ 2, 40, 41]。神经生长因子是一种神经营养因子参与开发,维护,和哺乳动物的神经元的再生,在视觉神经病变有保护作用,包括青光眼( 41]。神经生长因子诱导凋亡bcl - 2蛋白的表达和变弱的表达proapoptotic伯灵顿蛋白质RGCs [ 42]。与健康对照组相比,血清神经生长因子水平显著降低在青光眼患者( 43),这表明神经生长因子的表达下调生产可能有助于增强RGCs的损失。符合这些观察,Lambiase和他的同事观察到长期改善视野,视神经功能,对比敏感度,和视觉敏锐度与神经生长因子滴眼液治疗青光眼患者,证明有益和神经保护作用的体内管理神经生长因子在青光眼治疗( 42]。脑源性神经营养因子的生成在青光眼的眼睛的视网膜中表达的越来越 2]。绑定的脑源性神经营养因子受体(原肌球蛋白受体激酶B (TrkB)和pan-neurotrophin我NTRcaspase-2 c-jun)诱导激活和抑制,从而防止细胞凋亡,促进生存RGCs [ 36]。血清脑源性神经营养因子水平显著低于青光眼患者与健康对照组相比,脑源性神经营养因子的镇定和减少生产与减少生存RGCs [ 43]。然而,有效的交付外生NTF, BDNF青光眼的眼睛是有限的几个障碍TrkB受体丸后管理的差别,包括对这些 44- - - - - - 46]。米德和同事解决这些问题通过intravitreal移植的牙科pulp-derived msc (DP-MSCs)道接近视网膜,不断交付NTF, BDNF受伤RGCs促进生存和再生 47, 48]。

同样,约翰逊和他的同事们证明intravitreal msc有效地抑制细胞凋亡,促进了管理的生存RGCs PDGF - CNTF-dependent的方式( 49]。MSC-derived PDGF诱导的磷酸化和激活信号传感器和转录激活3 (STAT-3) RGCs下调proapoptotic Bax的表达,从而减少凋亡RGCs损失( 6]。Anti-PDGF治疗预防STAT-3的表达和完全抑制MSC-based抑制的伯灵顿RGCs [ 6),表示一个重要的角色的MSC-derived PDGF RGCs[为生存 6, 49]。以类似方式,PDGF MSC-derived据减少凋亡亏损RGCs青光眼的眼睛通过促进磷酸化细胞质STAT-3 [ 50]。不过,必须强调,重要的视觉缺陷是注意到在健康老鼠的眼睛注射高剂量的据( 51),这表明人工水平据期间需要不断监测和控制MSC-based治疗以防止有害的高浓度的据对视觉功能的影响。

符合这些发现,一些证据表明,神经营养因子的有利影响是依赖于他们的连续释放( 52- - - - - - 54]。自msc视网膜损伤的网站和能够产生神经生长因子、脑源性神经营养因子,据,和PDGF injury-dependent方式,这些干细胞被用作持续交付车辆青光眼治疗的神经营养因子( 36]。哈珀和他的同事设计BDNF-overexpressing msc (msc脑源性神经营养因子)。Intravitreally移植msc脑源性神经营养因子更好的存活提供显著提高青光眼的老鼠的眼睛,比基因功能和结构保护RGCs nonmodified msc ( 40),表明msc的治疗潜力脑源性神经营养因子在细胞治疗青光眼。用类似的方法哈勒尔和同事设计NGF-overexpressing msc (msc神经生长因子)[ 5]。Intravitreally注入msc神经生长因子在受伤的视网膜和推广成功的道RGC NGF-dependent的方式生存和再生,表明治疗msc的潜力神经生长因子在青光眼治疗( 55]。

 5。MSC-Derived液作为生成的人们受伤RGCs交付

msc在再生眼科由于其蕴含着巨大的潜力的分泌能力液(挂式),膜封闭,纳米尺度(30 - 100 nm),细胞外囊泡含有信使核糖核酸(mRNA),微rna (microRNA)、神经营养因子和蛋白质,包括( 5]。MSC-derived挂式(MSC-Exos)能够驻留在玻璃体intravitreal管理和至少4周后,由于nanodimension,可能与神经营养因子迅速达到RGCs提供( 56]。证明了米德和Tomarev [ 57),细胞死亡的RGCs BM-MSC-Exos处理显著降低了动物。通过发表脑源性神经营养因子、神经生长因子,和PDGF RGCs BM-MSC-Exos提供神经保护,显著降低退化的总数在视神经轴突的青光眼的眼睛 58]。重要的是,这些有利影响观察动物只有在接受MSC-derived挂式和没有注意到fibroblast-derived intravitreal注入后挂式,指示特定的治疗潜力MSC-Exos RGC再生和青光眼治疗( 59]。

有趣的是,BM-MSC-Exos的疗效显著优于BM-MSCs移植后获得的。BM-MSCs缺乏能力集成到视网膜和留在后玻璃体注射( 37, 57]。相反,BM-MSC-Exos扩散迅速在整个视网膜,注射后一个小时内,intravitreally BM-MSC-Exos能够成功地管理向伤者RGCs提供神经营养因子促进生存和再生 5, 56, 57]。然而,必须指出的是,治疗效果的BM-MSC-Exos只是观察到当BM-MSC-Exos intravitreally注入每个星期或每个月。之间的时间延迟治疗完全废除MSC-Exo-dependent效果,表明他们的有益的影响是暂时的,依赖于重复注射( 59]。相反,BM-MSCs留在intravitreal注入和青光眼的眼睛个月之后,因此,可以提供长期的神经保护由于连续释放神经营养因子。

通过miRNA-dependent机制MSC-Exos引起他们的治疗效果。表明Argonaute2蛋白质的击倒,这是至关重要的microrna的功能,显著减毒BM-MSC-Exo-induced效应( 59]。RNA序列显示,超过40个microrna在BM-MSC-Exos调节,相比fibroblast-derived挂式,其中,mir - 17 - 92, miR-21, miR146a被指定为最重要的再生RGCs在青光眼的眼睛 5, 57, 58]。磷酸酶的表达和tensin同族体(PTEN),这是一个重要的抑制因子RGC轴突的生长和存活,是由mir - 17 - 92和miR-21虽然mir - 146 a调制表皮生长因子受体(EGFR)的表达参与抑制轴突再生( 5]。

 6。牙髓和羊水有价值的和方便的来源MSC-Based治疗青光眼

msc开发不同的功能特性,以应对他们接触的微环境 60]。因此,米德和他的同事们人类DP-MSCs相比,骨骨髓来源msc (BM-MSCs),脂肪tissue-derived msc (AT-MSCs)的潜力,促进再生RGCs在青光眼的眼睛受伤 61年]。在人类msc的亚种群相比,DP-MSCs产生最多的神经营养因子(PDGF、神经生长因子、GDNF和BDNF)和最有效地保护RGCs对抗细胞凋亡(图 2)。得到了类似的结果 在活的有机体内在RGC损伤的动物模型,移植intravitreally DP-MSCs提升RGC增加显著更大生存和增长明显高于再生轴突的数量相比,同样注入BM-MSCs [ 47]。根据这些结果,牙髓已被建议作为一个有价值的和容易DP-MSCs可用于自体的细胞治疗青光眼( 48]。

DP-MSCs青光眼治疗的治疗潜力。牙髓是宝贵的和方便的来源DP-MSCs能够分化成功能性视网膜神经节细胞(RGCs)在适当的培养条件(a)。Intravitreally移植DP-MSCs产生多种神经营养因子(血小板源生长因子(PDGF),神经生长因子(神经生长因子),脑源性神经营养因子(BDNF)和神经胶质细胞line-derived神经营养因子(GDNF))促进RGCs生存和诱导再生的轴突(b)受伤。

符合这些发现,Roozafzoon和同事DP-MSCs诱导分化为功能性RGCs利用RGC分化培养基和一个三维的纤维蛋白网络作为一个环境模拟机械性能的原生视网膜( 7]。分化孤立DP-MSCs最初在150年lg /毫升poly-D-Lysine和1 lg /毫升层粘连蛋白底物11天分化杜尔贝科的修改鹰中/营养混合物F-12 (DMEM / F12)中含有1% N2补充0.5%胎牛血清的边后卫,2 lg /毫升肝素,10 ng / ml bFGF。之后,这些细胞被种植在DMEM / F12培养基补充与生长因子(500 ng / ml音猬因子(嘘)和8 ng / ml bFGF)额外的16个小时。采用免疫和基因表达分析显示增加RGC特定转录因子的表达(Pax6、Atoh7 BRN3B)在分化细胞( 7),表示成功在RGC-like DP-MSCs细胞的分化。

除了牙髓,羊水还含有多种生长因子,是至关重要的发展RGCs [ 62年]。此外,羊水是丰富的和有利的羊膜来源fluid-derived msc (AF-MSCs),类似DP-MSCs,表现出更强的细胞增殖的能力,自我更新和分化的神经细胞比BM-MSCs [ 63年, 64年]。AF-MSCs更快neurospheres形成的 在体外显示,高表达的神经具备干细胞标记后神经干细胞分化(巢蛋白、波形蛋白和武藏),和更高的生产能力BDGF和神经生长因子( 64年]。

最近透露,挂式源自AF-MSCs包含TGF -免疫抑制因素 β和HGF的激活T细胞抑制增殖导致G1细胞周期阻滞( 65年- - - - - - 67年]。有趣的是,AF-MSC-Exos选择性表达下调Janus激酶/ Stat信号通路在炎症性T细胞在不影响扩张和免疫抑制特性,CD4 + CD25 + FoxP3 + T调节细胞( 68年),来显示他们的治疗中使用T cell-driven炎性疾病的治疗,包括青光眼。符合这些发现,最近我们开发了神经和免疫调节眼科的解决方案(“Exosome-Derived多个同种异体蛋白质旁分泌信号(液D-MAPPS)”)活动是基于能力AF-MSC-derived液产生神经营养因子(PDGF,神经生长因子)和免疫调节因子(TGF - βHGF)使组织修复神经退行性和炎性眼病 5, 67年, 68年]。

 7所示。msc和住宅之间的串扰MSC-Based缓和的青光眼的视网膜细胞

虽然有据可查,MSC-derived神经营养因子负责有利的受伤RGCs移植msc对生存的影响( 52- - - - - - 54),最近公布的数据表明,移植msc和住宅视网膜细胞之间的相互作用也有助于减轻MSC-based青光眼( 5, 31日- - - - - - 33]。

了多方面的证据表明,功能障碍和TM退化的主要因素负责眼压升高的发展在青光眼的眼睛 69年- - - - - - 74年]。细胞凋亡和氧化应激诱导的小梁网细胞数量减少而TGF - β借纤维化引起细胞外基质的重塑和引起房水流出阻力增加,导致青光眼眼压和顺向发展的高度 71年- - - - - - 74年]。因此,治疗代理支持TM完整性可以防止眼内压增加,缓解青光眼进展。有趣的是,msc和小梁网细胞共享一些表型和功能特征( 75年]。类似于msc、小梁网细胞表达CD73, CD90、CD105, CD146和缺乏表达CD31、CD34、CD45。此外,负责细胞转录因子的表达能力和扩散(sox2和notch1)被发现在小梁网细胞中观察到DP-MSCs和AF-MSCs 75年]。

除了这些数据,茶和他的同事设法从TM区域分离msc (TM-derived msc;TM-MSCs) [ 28]。TM-MSCs纺锤状形态,表达CD73, CD90、CD105, CD146,和向脂肪细胞分化能力,软骨细胞,骨细胞( 28]。TM-MSCs也表达Ankyrin3,低密度脂蛋白受体Chitinase3-Like-1,母乳脂肪球状体1,基质金属蛋白酶1(可以),和水通道蛋白1在成熟的小梁网细胞,这表明TM-MSCs是网络组织的祖细胞能有效地替代受伤的小梁网细胞。因此,孤立的TM-MSCs青光眼患者及其随后的自体移植代表一个潜在的新的细胞治疗青光眼的治疗策略应该探索在未来的实验和临床研究 28]。

应该强调,重要的是,它成熟,完全分化的小梁网细胞比TM-MSCs不同的表型和功能特性。在TM-MSCs相比,成熟的小梁网细胞不能分化成脂肪细胞或骨细胞高表达 α平滑肌肉肌动蛋白,myocilin, angiopoietin-like 7调节TM完整性和胶原蛋白的合成 28, 75年]。因此,几个研究小组调查了msc和/或他们的secretomes缓解青光眼是否成熟的小梁网细胞通过调节功能( 9, 76年, 77年]。Roubeix和他的同事证明了注入BM-MSCs前房的高血压大鼠的眼睛明显减毒IOP调制函数的小梁网细胞旁分泌的方式( 9]。总人数的显著增加功能性RGCs注意到在青光眼的眼睛接受msc或MSC-derived条件培养液(MSC-CM)。MSC-CM-based疗法成功地激活凋亡通路在小梁网细胞Akt-dependent方式和诱导减少肌凝蛋白磷酸化导致松弛的小梁网细胞,减少房水流出阻力,和减毒眼压。此外,MSC-CM抑制活化的TGF - β信号和减小梁网细胞胶原蛋白生产( 9]。类似的结果被Manuguerra-Gagne报道和同事证明注入msc及其secretomes完全恢复了laser-treated眼睛[TM功能 76年]。有趣的是,减毒IOP只有在青光眼的眼睛接受低氧预处理msc虽然没有显著的影响在注射后观察青光眼进展常氧msc ( 76年]。预处理的短暂缺氧引起增强表达的低氧诱导因子1 (HIF-1)在msc [ 27]。HIF-1主调节器的缺氧适应性反应,激活autophagy-related促有丝分裂的神经肽组织Apelin和防止细胞凋亡。因此,增强表达的HIF-1低氧预处理msc使他们更好的适应低氧诱导应力( 27, 77年]。这些msc TM地区更好地灌输和生存能力以旁分泌的方式调制TM完整性通过抑制胶原合成在小梁网细胞以及神经祖细胞的激活和住宅rsc [ 76年]。

rsc,生成所有成熟的视网膜的神经元,位于视网膜纤毛的边缘区域,因此,被指定为色素细胞的纤毛保证金(吸附) 78年]。rsc的总数在成年哺乳动物的眼睛是不够优化再生RGCs在青光眼的眼睛 79年]。自从纤毛边缘面积非常小,扩散吸附能力是有限的,只有少数的病人的吸附可能是孤立的,用于自体移植 78年, 80年]。最近,李和他的同事们发现coculture潜热的BM-MSCs显著增加吸附的增殖率和显著增强功能的分化RGCs [ 8]。视网膜分化的主要标记,包括视紫红质,视觉系统同源框2,硫酸肝素,和photoreceptor-specific同源框基因(遗传性锥体杆体同源框,Crx)是显著调节吸附后coculture BM-MSCs,表明BM-MSC-based启动个pcm都应该进一步探索的一种新方法,可以使自体移植的RGCs青光眼患者( 8]。

 8。临床使用的msc治疗青光眼

虽然令人鼓舞的结果相关MSC-based治疗青光眼中获得大量的临床前研究,目前还没有证据表明移植msc的增殖RGCs,减弱眼压,恢复在患有青光眼视功能。三个临床研究( NCT02330978, NCT01920867, NCT03011541)旨在展示MSC-based治疗青光眼的安全性和有效性,但他们已经完成。

德波拉和他的同事计划调查是否intravitreal移植自体BM-MSCs可能显示患有青光眼(有利影响 NCT02330978)。尽管估计研究完成日期是2016年12月,获得结果仍未公布,本研究的现状是未知的。

另外两个临床试验( NCT01920867和 NCT03011541)将由维斯和同事要评估使用自体BM-derived干细胞治疗视网膜和视神经疾病,包括青光眼。BM-derived干细胞将由不同的路线(intravitreally、静脉注射和人工玻璃体切除术前眼内注射,可能导致更大数量的干细胞intravitreal腔)。患者随访一年系列全面眼科检查包括成像和诊断眼科测试。因为这些研究仍然招募病人和预计完成日期是2019年8月(用于学习 NCT01920867),2021年1月( NCT03011541),预计结果将发表在即将到来的年。

 9。结论

在总结,结果在大量的实验研究表明,检查参与组成分泌腺msc的有利影响和青光眼治疗依赖于他们的神经保护和RGC再生的能力。通过生产神经营养因子和血管活性的免疫调节因子,msc诱导和再生RGCs扩张,提供维护TM的完整性,并减弱视网膜炎症动物模型的青光眼(表 1)。不过,必须强调治疗的潜力msc检查参与组成分泌腺及其治疗青光眼尚未验证在临床的设置。最佳的来源,数量,和给药途径以及安全MSC-based疗法在临床试验中仍然需要确定适当数量的登记的病人。因此,得出的结论是,msc检查参与组成分泌腺及其代表新的人类治疗青光眼的治疗可以只有MSC-dependent治疗效果将在未来的临床试验证实。

分子机制负责检查参与组成分泌腺msc和他们的有利影响青光眼治疗。

类型的msc检查参与组成分泌腺或他们的 靶细胞 MSC-derived因素 的作用机制 效果 Ref。
DP-MSCs;msc神经生长因子 RGCs 神经生长因子 增强的bcl - 2的表达和减毒的表达在RGCs伯灵顿 减少细胞凋亡的RGCs ( 5, 47, 48]
DP-MSCs;msc脑源性神经营养因子 RGCs 脑源性神经营养因子 c-jun激活和抑制caspase-2 RGCs 增加RGCs的生存 ( 40, 47, 48]
BM-MSCs RGCs PDGF;据 增加STAT-3的磷酸化和激活 减少凋亡RGCs的损失 ( 6, 50]
BM-MSC-Exos RGCs 脑源性神经营养因子;神经生长因子;PDGF 营养支持;mir - 17 - 92和miR-21-dependent PTEN的抑制 增加再生RGCs ( 5, 56- - - - - - 58]
AF-MSC-Exos T细胞 TGF - β;HGF 抑制Janus激酶/ Stat通路在炎症性T细胞 减毒炎症在青光眼的眼睛 ( 5, 67年, 68年]
TM-MSCs;BM-MSC;BM-MSC-CM 小梁网细胞 sox2;notch1;HIF-1 激活autophagy-related促有丝分裂的神经肽组织Apelin;降低肌凝蛋白磷酸化;替换受伤的小梁网细胞 小梁网细胞的凋亡;小梁网细胞的放松;减少房水流出阻力;减毒眼压 ( 9, 75年, 76年]

缩写:DP-MSCs:牙科pulp-derived msc;神经生长因子:神经生长因子;msc神经生长因子:NGF-overexpressing msc;RGCs:视网膜神经节细胞;脑源性神经营养因子:脑源性神经营养因子;msc脑源性神经营养因子:BDNF-overexpressing msc;BM-MSCs:来源于msc的骨头;PDGF:血小板源生长因子;据:睫状神经营养因子;STAT-3:信号传感器和转录激活3;挂式:液;PTEN:磷酸酶和tensin同族体;AF-MSCs:羊膜fluid-derived msc;TGF - β:转化生长因子- β;HGF:肝细胞生长因子;MSC-CM: MSC-derived条件培养基;HIF-1:低氧诱导因子1;眼压:眼压。

 的利益冲突

c·兰德尔·哈勒尔,最近开发了神经和免疫调节眼科的解决方案(液D-MAPPS),是商业公司的创始人和董事长再生加工厂,LLC。Crissy Fellabaum采用再生加工厂,LLC。

 确认

这项工作得到了诺华medical-biological研究基金会(批准号16 c197),塞尔维亚科技部(ON175069 ON175103)和医学科学学院Kragujevac大学(MP01/18)。

 人发现 r . N。 昂 T。 Medeiros f。 的病理生理学和治疗青光眼:审查 美国医学协会杂志》上 2014年 311年 18 1901年 1911年 10.1001 / jama.2014.3192 2 - s2.0 - 84900344026 24825645 Almasieh M。 威尔逊 a . M。 Morquette B。 Cueva Vargas j·L。 Di马球 一个。 在青光眼视网膜神经节细胞死亡的分子基础 在视网膜和眼睛的研究进展 2012年 31日 2 152年 181年 10.1016 / j.preteyeres.2011.11.002 2 - s2.0 - 84857108227 22155051 Daliri K。 Ljubimov 答:V。 Hekmatimoghaddam 年代。 青光眼、干细胞和基因治疗:我们现在在哪里? 国际干细胞杂志》上 2017年 10 2 119年 128年 10.15283 / ijsc17029 2 - s2.0 - 85042186242 28844129 太阳 Y。 威廉姆斯 一个。 Waisbourd M。 Iacovitti l 卡茨 l . J。 干细胞治疗青光眼:科学还是蛇油? 眼科学的调查 2015年 60 2 93年 105年 10.1016 / j.survophthal.2014.07.001 2 - s2.0 - 84925301539 25132498 哈勒尔 c·R。 Simovic·马尔科维奇 B。 Fellabaum C。 Arsenijevic 一个。 Djonov V。 Arsenijevic N。 Volarevic V。 间充质干细胞的治疗潜力液治疗眼疾 实验医学和生物学的发展 2018年 1089年 47 57 10.1007/5584 _2018_219 2 - s2.0 - 85055482302 奥斯本 一个。 桑德森 J。 马丁 k·R。 神经保护的影响人类的间充质干细胞和血小板源生长因子对人类视网膜神经节细胞 干细胞 2018年 36 1 65年 78年 10.1002 / stem.2722 2 - s2.0 - 85033241895 29044808 Roozafzoon R。 Lashay 一个。 Vasei M。 人工智能 J。 Khoshzaban 一个。 Keshel s . H。 Barabadi Z。 巴拉米 H。 牙髓干细胞分化成视网膜ganglion-like细胞的三维网络 生物化学和生物物理研究通信 2015年 457年 2 154年 160年 10.1016 / j.bbrc.2014.12.069 2 - s2.0 - 84921759010 25543058 李 Y。 他 X。 李 J。 倪 F。 太阳 Q。 周 Y。 增殖和分化的直接培养骨髓间充质干细胞和色素细胞的纤毛 分子医学报告 2017年 15 6 3529年 3534年 10.3892 / mmr.2017.6481 2 - s2.0 - 85019575539 28440470 Roubeix C。 Godefroy D。 米娅 C。 Sapienza 一个。 Riancho l Degardin J。 Fradot V。 Ivkovic 我。 Picaud 年代。 Sennlaub F。 Denoyer 一个。 Rostene W。 荒漠草原 j . A。 Parsadaniantz s M。 Brignole-Baudouin F。 博杜安 C。 眼压降低和神经保护授予骨骨髓来源间充质干细胞在青光眼动物模型 干细胞研究与治疗 2015年 6 177年 10.1186 / s13287 - 015 - 0168 - 0 2 - s2.0 - 84941645381 26377305 Vithana e . N。 豪尔 C . C。 乔 C。 Nongpiur m E。 乔治 R。 程ydF4y2Ba l . J。 做 T。 Abu-Amero K。 黄 c K。 低 年代。 Tajudin l。 佩拉 美国一个。 程 c . Y。 徐 l 贾 H。 何 c . L。 Sim卡 k . S。 吴 r . Y。 Tham c . c . Y。 咀嚼 p·t·K。 苏 d . H。 厄恩 f . T。 Sarangapani 年代。 Soumittra N。 奥斯曼 大肠。 黄 h·T。 唐 G。 风扇 年代。 孟 H。 Huong d . t . L。 王 H。 冯 B。 Baskaran M。 到了 B。 莱姆布莱萨 诉L。 Kumaramanickavel G。 Iyengar 美国K。 如何 a . C。 李 k . Y。 Sivakumaran t。 勇 诉h·K。 停 s . m . L。 李 Y。 王 y . X。 泰河 w·T。 Sim卡 X。 Lavanya R。 玉米 b K。 郑 y F。 黄 T . T。 笨蛋 s . C。 勇 v . k . Y。 卡拉奇警察局 N。 Yaakub 一个。 贾 k . S。 阿林厄姆 R R。 豪泽 m·A。 林 d s C。 Hibberd m . L。 巴塔查里亚 美国年代。 张 M。 张志贤 Y Y。 唐ydF4y2Ba d . T。 乔纳斯 j·B。 大 大肠。 看到 s M。 在香港ydF4y2Ba d . N。 al-Obeidan 美国一个。 刘 J。 洲 t . n . B。 席梦思床品公司 c·P。 贝 j . X。 曾 y . X。 福斯特 p . J。 Vijaya l 黄 t Y。 庞 c·P。 王 N。 昂 T。 全基因组关联分析发现了3个新的易感性位点对原发性闭角型青光眼 自然遗传学 2012年 44 10 1142年 1146年 10.1038 / ng.2390 2 - s2.0 - 84866888701 22922875 石头 e . M。 Fingert j . H。 Alward w . L。 阮 t D。 波兰斯基 j . R。 Sunden s . L。 西村 D。 克拉克 答:F。 Nystuen 一个。 尼克尔斯 b E。 麦基 d . A。 Ritch R。 Kalenak j·W。 克雷文 e·R。 谢菲尔德 v . C。 识别的基因导致原发性开角青光眼 科学 1997年 275年 5300年 668年 670年 10.1126 / science.275.5300.668 2 - s2.0 - 14444283397 9005853 Rezaie T。 孩子 一个。 环节 R。 布莱斯• G。 米勒 l Coca-Prados M。 Heon E。 Krupin T。 Ritch R。 克罗伊策 D。 克里克 r P。 Sarfarazi M。 在optineurin成人原发性开角型青光眼引起的突变 科学 2002年 295年 5557年 1077年 1079年 10.1126 / science.1066901 2 - s2.0 - 18244385269 11834836 Bohnsack b . L。 Infantile-onset青光眼和前megalophthalmos成骨不全症 AAPOS杂志 2016年 20. 2 170年 172年 10.1016 / j.jaapos.2015.11.005 2 - s2.0 - 84961169369 26994503 李 m . C。 陈 答:S。 吴 s R。 Hilmy m . H。 Nongpiur m E。 在香港 W。 昂 T。 ·亨泽尔 W。 Vithana e . N。 表达式的原发性闭角型青光眼(PACG)易感性基因PLEKHA7内皮和上皮细胞连接的眼睛 调查眼科及视觉科学 2014年 55 6 3833年 3841年 10.1167 / iovs.14 - 14145 2 - s2.0 - 84902670128 24801512 乔纳斯 j·B。 昂 T。 伯恩 R R。 布朗的 a . M。 Ritch R。 Panda-Jonas 年代。 青光眼 《柳叶刀》 2017年 390年 10108年 2183年 2193年 10.1016 / s0140 - 6736 (17) 31469 - 1 2 - s2.0 - 85020061648 28577860 Ramulu P。 青光眼和残疾:任务的影响,和在什么阶段的疾病? 目前在眼科的意见 2009年 20. 2 92年 98年 10.1097 / ICU.0b013e32832401a9 2 - s2.0 - 62849106706 19240541 Kwon y . H。 Fingert j . H。 期 m . H。 Alward w . L。 原发性开角型青光眼 《新英格兰医学杂志》上 2009年 360年 11 1113年 1124年 10.1056 / NEJMra0804630 2 - s2.0 - 62349090894 19279343 波动 j . C。 Girkin c。 板cribrosa在青光眼 目前在眼科的意见 2017年 28 2 113年 119年 10.1097 / ICU.0000000000000354 2 - s2.0 - 85000542367 27898470 Grieshaber m . C。 Mozaffarieh M。 假话 J。 血管失调和青光眼之间的联系是什么? 眼科学的调查 2007年 52 补充2 S144 S154 10.1016 / j.survophthal.2007.08.010 2 - s2.0 - 35848945933 17998040 Sugiyama T。 守屋 年代。 总裁 H。 Azuma 我。 协会endothelin-1青光眼与正常张力:临床和基础研究 眼科学的调查 1995年 39 补充1 S49 S56 10.1016 / s0039 - 6257 (05) 80073 - 6 2 - s2.0 - 0002190615 7660312 Nicolela m . T。 血管失调的临床线索及其与青光眼 加拿大眼科杂志》 2008年 43 3 337年 341年 10.3129 / i08 - 063 18493274 程ydF4y2Ba H。 赵 k . S。 Vu t·h·K。 沈 c . H。 考尔 M。 程ydF4y2Ba G。 马修 R。 McHam M。 Fazelat 一个。 Lashkari K。 非盟 n . p . B。 谢霆锋 j·k·Y。 李 Y。 余 H。 杨 l Stein-Streilein J。 马 c·h·E。 伍尔夫 c·J。 Whary m . T。 贼鸥 m·J。 福克斯 j·G。 程ydF4y2Ba J。 程ydF4y2Ba d F。 共生体microflora-induced T细胞反应协调进步在青光眼神经退化 自然通讯 2018年 9 1,第3209条 10.1038 / s41467 - 018 - 05681 - 9 2 - s2.0 - 85051431773 30097565 格拉姆利克 o·W。 贝克 年代。 冯·图恩湖和Hohenstein-Blaul N。 波姆 N。 齐格勒 一个。 检查者 j . M。 普费弗 N。 天鹤座 f . H。 增强了解青光眼的自身免疫性组件:免疫球蛋白自身抗体积累和促炎症条件在人类青光眼的视网膜 《公共科学图书馆•综合》 2013年 8 2、文章e57557 10.1371 / journal.pone.0057557 2 - s2.0 - 84874365204 23451242 贝尔 K。 格拉姆利克 o·W。 冯·图恩湖和Hohenstein-Blaul N。 贝克 年代。 凡克 年代。 野生的 C。 普费弗 N。 天鹤座 f . H。 是自身免疫在青光眼的发病机制中发挥作用? 在视网膜和眼睛的研究进展 2013年 36 199年 216年 10.1016 / j.preteyeres.2013.02.003 2 - s2.0 - 84883219544 23541978 Volarevic V。 Ljujic B。 斯托伊科维奇博士 P。 陆基克 一个。 Arsenijevic N。 斯托伊科维奇博士 M。 人类干细胞研究和再生medicine-present和未来 英国医学公告 2011年 99年 155年 168年 10.1093 / bmb / ldr027 2 - s2.0 - 80052700737 21669982 Phinney d·G。 Prockop d . J。 简洁回顾:间充质干细胞/多功能基质细胞:分化转移的状态和模式的组织repair-current视图 干细胞 2007年 25 11 2896年 2902年 10.1634 / stemcells.2007 - 0637 2 - s2.0 - 36249021493 17901396 Jakovljevic J。 哈勒尔 c·R。 Fellabaum C。 Arsenijevic 一个。 Jovicic N。 Volarevic V。 调制自噬的间充质干细胞治疗的新方法 生物医学和药物治疗 2018年 104年 404年 410年 10.1016 / j.biopha.2018.05.061 2 - s2.0 - 85047062855 29787987 泰河 c . Y。 Sathiyanathan P。 楚 s W。 斯坦顿 l·W。 黄 T . T。 识别和描述的间充质干细胞来源于人类的眼睛的小梁网 干细胞与发展 2012年 21 9 1381年 1390年 10.1089 / scd.2011.0655 2 - s2.0 - 84862223448 22364584 Dominici M。 勒布朗 K。 穆勒 我。 Slaper-Cortenbach 我。 马里尼 f . C。 克劳斯 d S。 院长 r . J。 基廷 一个。 Prockop d . J。 霍维茨 e . M。 最小的标准定义多功能间充质基质细胞。被国际社会公认为细胞治疗立场声明 Cytotherapy 2006年 8 4 315年 317年 10.1080 / 14653240600855905 2 - s2.0 - 33747713246 16923606 Samsonraj r·M。 热心 M。 Nurcombe V。 回族 j . H。 范Wijnen a·J。 很酷的 s M。 简洁回顾:多方面的特征的人类间充质干细胞在再生医学中使用 干细胞转化医学 2017年 6 12 2173年 2185年 10.1002 / sctm.17 - 0129 2 - s2.0 - 85035065066 29076267 Taran R。 Mamidi m·K。 辛格 G。 杜塔 年代。 Parhar i S。 约翰 j . P。 Bhonde R。 朋友 R。 达斯 答:K。 在体外和体内神经源性间充质干细胞的潜力孤立的从不同的来源 生物科学杂志》 2014年 39 1 157年 169年 10.1007 / s12038 - 013 - 9409 - 5 2 - s2.0 - 84896035194 24499800 金 美国年代。 崔 j . M。 金 j·W。 火腿 d S。 Ghil s . H。 金 m·K。 Kim-Kwon Y。 在香港 s Y。 安 s . C。 金 美国U。 李 y D。 Suh-Kim H。 营诱发神经元分化的间充质干细胞通过激活细胞外signal-regulated激酶/ MAPK Neuroreport 2005年 16 12 1357年 1361年 10.1097/01. wnr.0000175243.12966.f5 2 - s2.0 - 24044528210 16056139 Ugland H。 Naderi 年代。 Brech 一个。 阿胶 P。 Blomhoff h·K。 营诱发自噬通过小说涉及ERK通路、细胞周期素E和Beclin 1 自噬 2011年 7 10 1199年 1211年 10.4161 / auto.7.10.16649 2 - s2.0 - 80053391464 21750416 Augello 一个。 Kurth t . B。 德·巴里 C。 间充质干细胞:视角从体内体外文化迁移和利基市场 欧洲细胞和材料 2010年 20. 121年 133年 10.22203 / eCM.v020a11 2 - s2.0 - 77957133737 Volarevic V。 Gazdic M。 Simovic·马尔科维奇 B。 Jovicic N。 Djonov V。 Arsenijevic N。 间充质干细胞因素:immuno-modulatory效果和治疗的潜力 BioFactors 2017年 43 5 633年 644年 10.1002 / biof.1374 2 - s2.0 - 85025125532 28718997 徐 W。 徐 g . X。 间充质干细胞在视网膜疾病 国际眼科杂志 2011年 4 4 413年 421年 10.3980 / j.issn.2222-3959.2011.04.19 2 - s2.0 - 84897584326 22553693 Mesentier-Louro l。 Zaverucha-do-Valle C。 Rosado-de-Castro p . H。 Silva-Junior a·J。 Pimentel-Coelho p . M。 Mendez-Otero R。 圣地亚哥 m F。 骨骨髓来源的细胞治疗视神经疾病的方法 干细胞国际 2016年 2016年 16 5078619 10.1155 / 2016/5078619 2 - s2.0 - 84948845409 26649049 约翰逊 t . V。 牛 n D。 亨特 d . P。 玛丽娜 N。 Tomarev 我美国。 马丁 k·R。 神经保护效应intravitreal间充质干细胞移植在实验性青光眼 调查眼科及视觉科学 2010年 51 4 2051年 2059年 10.1167 / iovs.09 - 4509 2 - s2.0 - 77951251603 19933193 塞茨 R。 Ohlmann 一个。 塔姆 e·R。 穆勒在青光眼神经胶细胞和小胶质细胞的作用 细胞和组织的研究 2013年 353年 2 339年 345年 10.1007 / s00441 - 013 - 1666 - y 2 - s2.0 - 84880783029 23779255 哈珀 M . M。 Grozdanic s D。 位块 B。 期 m . H。 Zamzow D。 巴斯 j·E。 Kardon r·H。 坂口 d S。 BDNF-secreting间充质干细胞移植提供神经保护长期高血压大鼠的眼睛 调查眼科及视觉科学 2011年 52 7 4506年 4515年 10.1167 / iovs.11 - 7346 2 - s2.0 - 80052369665 21498611 Roberti G。 Mantelli F。 Macchi 我。 Massaro-Giordano M。 Centofanti M。 神经生长因子调制的视网膜神经节细胞生理学 细胞生理学杂志 2014年 229年 9 1130年 1133年 10.1002 / jcp.24573 2 - s2.0 - 84901218169 24501088 Lambiase 一个。 芦荟 l Centofanti M。 帕里 V。 保 s . N。 Mantelli F。 Colafrancesco V。 活 g . L。 Bucci m·G。 Bonini 年代。 Levi-Montalcini R。 实验和临床证据的神经保护神经生长因子滴眼液:影响青光眼 美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国 2009年 106年 32 13469年 13474年 10.1073 / pnas.0906678106 2 - s2.0 - 69449091997 19805021 Oddone F。 Roberti G。 Micera 一个。 Busanello 一个。 Bonini 年代。 Quaranta l Agnifili l 活 G。 探讨血清脑衍生神经营养因子和神经生长因子在青光眼的阶段 《公共科学图书馆•综合》 2017年 12 1、文章e0168565 10.1371 / journal.pone.0168565 2 - s2.0 - 85009104844 28068360 Ko m . L。 胡 d . N。 Ritch R。 沙玛 s . C。 脑源性神经营养因子的共同作用和自由基清除剂实验性青光眼 调查眼科及视觉科学 2000年 41 10 2967年 2971年 10967052 索姆费尔德 m . T。 Schweigreiter R。 巴德 y。 霍普 E。 生成的下调受体配体结合后TrkB。证据的介入TrkA和TrkB的蛋白酶体和微分调节 《生物化学》杂志上 2000年 275年 12 8982年 8990年 10.1074 / jbc.275.12.8982 2 - s2.0 - 0034708738 10722747 韦伯 a·J。 哈曼 c, D。 Viswanathan 年代。 青光眼视神经损伤的影响,神经保护生存,结构和功能在哺乳动物的视网膜神经节细胞 《生理学 2008年 586年 18 4393年 4400年 10.1113 / jphysiol.2008.156729 2 - s2.0 - 51849104744 18565994 米德 B。 洛根 一个。 浆果 M。 里德比特 W。 Scheven b。 Intravitreally移植牙髓干细胞促进神经保护和轴突再生的视神经损伤后视网膜神经节细胞 调查眼科及视觉科学 2013年 54 12 7544年 7556年 10.1167 / iovs.13 - 13045 2 - s2.0 - 84887853164 24150755 米德 B。 洛根 一个。 浆果 M。 里德比特 W。 Scheven b。 牙髓干细胞,paracrine-mediated治疗视网膜 神经再生研究 2014年 9 6 577年 578年 10.4103 / 1673 - 5374.130089 2 - s2.0 - 84901060900 25206857 约翰逊 t . V。 DeKorver n W。 Levasseur 诉。 奥斯本 一个。 Tassoni 一个。 Lorber B。 海勒 j . P。 Villasmil R。 牛 n D。 马丁 k·R。 Tomarev 我美国。 视网膜神经节细胞的识别神经保护授予血小板源生长因子通过分析检查参与组成分泌腺的间充质干细胞 大脑 2014年 137年 503年 519年 10.1093 /大脑/ awt292 2 - s2.0 - 84893866113 24176979 霁 j . Z。 Elyaman W。 叫喊声 h·K。 李 诉W。 的活跃 l·W。 Hugon J。 所以 k . F。 据促进视网膜神经节细胞诱导后眼部的生存在大鼠高血压:STAT3通路的可能参与 欧洲神经科学杂志》上 2004年 19 2 265年 272年 10.1111 / j.0953 - 816 x.2003.03107.x 2 - s2.0 - 0842308889 14725620 麦吉尔 t·J。 Prusky g . T。 道格拉斯 r·M。 Yasumura D。 matthe说道 m . T。 Nune G。 Donohue-Rolfe K。 杨 H。 Niculescu D。 Hauswirth认为 W·W。 Girman s V。 隆德 r D。 邓肯 j·L。 LaVail M。 眼内据减少视力在正常老鼠剂量依赖性的方式 调查眼科及视觉科学 2007年 48 12 5756年 5766年 10.1167 / iovs.07 - 0054 2 - s2.0 - 38549118959 18055829 皮斯 m E。 扎克 d . J。 Berlinicke C。 布鲁姆 K。 锥 F。 王 Y。 克莱因 r . L。 Hauswirth认为 W·W。 奎格利 h·A。 据的影响在实验性青光眼视网膜神经节细胞的生存 调查眼科及视觉科学 2009年 50 5 2194年 2200年 10.1167 / iovs.08 - 3013 2 - s2.0 - 65549157079 19060281 Ko m . L。 胡 d . N。 Ritch R。 沙玛 s . C。 程ydF4y2Ba c F。 脑源性神经营养因子后的视网膜神经节细胞的生存模式管理高血压大鼠的眼睛 神经学字母 2001年 305年 2 139年 142年 10.1016 / s0304 - 3940 (01) 01830 - 4 2 - s2.0 - 0035827703 11376903 刘易斯 g . P。 Linberg k。 盖勒 美国F。 吉林 c·J。 费雪 美国K。 生成的影响脑源性神经营养因子在视网膜脱离的实验模型 调查眼科及视觉科学 1999年 40 7 1530年 1544年 10359336 Levkovitch-Verbin H。 萨旦 O。 范德 年代。 Rosner M。 Barhum Y。 问题了 E。 未完结的 D。 问题了 年代。 Intravitreal注射神经营养因子分泌间充质干细胞在大鼠神经保护眼睛视神经横断后 调查眼科及视觉科学 2010年 51 12 6394年 6400年 10.1167 / iovs.09 - 4310 2 - s2.0 - 79955063380 马修 B。 文德兰花 年代。 刘 X。 托雷斯 l Chennakesavalu M。 黄 C . C。 冯 l Zelka R。 洛佩兹 J。 沙玛 M。 罗斯 年代。 间充质干细胞细胞外囊泡和视网膜缺血再灌注 生物材料 2019年 197年 146年 160年 10.1016 / j.biomaterials.2019.01.016 2 - s2.0 - 85060326816 30654160 米德 B。 Tomarev 年代。 骨骨髓来源间充质干细胞细胞液通过miRNA-dependent促进视网膜神经节细胞的生存机制 干细胞转化医学 2017年 6 4 1273年 1285年 10.1002 / sctm.16 - 0428 2 - s2.0 - 85017534825 28198592 米德 B。 艾哈迈德 Z。 Tomarev 年代。 间充质干细胞小细胞外囊泡促进神经保护遗传DBA / 2 j小鼠模型的青光眼 调查眼科及视觉科学 2018年 59 13 5473年 5480年 10.1167 / iovs.18 - 25310 2 - s2.0 - 85056700289 30452601 米德 B。 阿马拉尔 J。 Tomarev 年代。 间充质干细胞细胞外囊泡小啮齿动物模型中促进神经保护的青光眼 调查眼科及视觉科学 2018年 59 2 702年 714年 10.1167 / iovs.17 - 22855 2 - s2.0 - 85041551525 29392316 Gazdic M。 Volarevic V。 Arsenijevic N。 斯托伊科维奇博士 M。 间充质干细胞:朋友还是敌人在免疫介导的疾病 干细胞的评论 2015年 11 2 280年 287年 10.1007 / s12015 - 014 - 9583 - 3 2 - s2.0 - 84940008537 米德 B。 洛根 一个。 浆果 M。 里德比特 W。 Scheven b。 Paracrine-mediated神经保护和neuritogenesis axotomised视网膜神经节细胞的人类牙髓干细胞:与人类骨髓和脂肪间充质干细胞 《公共科学图书馆•综合》 2014年 9 10条e109305 10.1371 / journal.pone.0109305 2 - s2.0 - 84907727475 25290916 达瓦 M。 Soheili z S。 Ahmadieh H。 Sanie-Jahromi F。 Ghaderi 年代。 Kanavi m·R。 Samiei 年代。 Akrami H。 Haghighi M。 Javidi-Azad F。 羊水促进神经视网膜祖细胞和神经元的出现在人类RPE细胞培养 分子的愿景 2013年 19 2330年 2342年 24265548 Roubelakis m·G。 爸爸 k . I。 Bitsika V。 Zagoura D。 Vlahou 一个。 Papadaki h·A。 Antsaklis 一个。 Anagnou n P。 分子和蛋白质组学特征的人类间充质干细胞来源于羊水:相比骨髓间充质干细胞 干细胞与发展 2007年 16 6 931年 952年 10.1089 / scd.2007.0036 2 - s2.0 - 37549009470 18047393 杨ydF4y2Ba z . J。 胡 y Q。 张 h·T。 张 P。 肖 z Y。 太阳 x L。 蔡 y Q。 胡 C . C。 徐 r . X。 人类的神经分化潜力的比较从羊水和成人骨髓间充质干细胞 细胞和分子神经生物学 2013年 33 4 465年 475年 10.1007 / s10571 - 013 - 9922 - y 2 - s2.0 - 84876667774 汉 h·S。 小君 h·S。 Utsugi T。 尹 j·W。 TGF -分子的作用 β,从一种新的CD4分泌+NY4.2抑制T细胞,预防自身免疫性IDDM NOD老鼠 自身免疫杂志 1997年 10 3 299年 307年 10.1006 / jaut.1997.0137 2 - s2.0 - 0031171607 9218758 Di尼古拉 M。 Carlo-Stella C。 马尼 M。 Milanesi M。 Longoni p D。 Matteucci P。 Grisanti 年代。 詹尼· a . M。 人类骨髓基质细胞抑制t淋巴球增生引起的细胞或非特异性促有丝分裂的刺激 血 2002年 99年 10 3838年 3843年 10.1182 / blood.V99.10.3838 2 - s2.0 - 0037093058 11986244 哈勒尔 c·R。 Gazdic M。 Fellabaum C。 Jovicic N。 Djonov V。 Arsenijevic N。 Volarevic V。 羊水间充质干细胞衍生的治疗潜力根据其分化能力和免疫调节特性 目前干细胞研究和治疗 2019年 14 4 327年 336年 10.2174 / 1574888 x14666190222201749 2 - s2.0 - 85067829648 Balbi C。 Piccoli M。 Barile l Papait 一个。 Armirotti 一个。 Principi E。 Reverberi D。 Pascucci l Becherini P。 Varesio l Mogni M。 科维 D。 班迪耶拉 T。 Pozzobon M。 Cancedda R。 Bollini 年代。 首先描述人类羊水干细胞细胞外囊泡作为一个强大的旁分泌工具具有再生潜能 干细胞转化医学 2017年 6 5 1340年 1355年 10.1002 / sctm.16 - 0297 2 - s2.0 - 85019488997 28271621 Vranka j . A。 凯利 m·J。 Acott t·S。 凯勒 k . E。 小梁网细胞外基质:眼压青光眼的监管和失调 眼睛的实验研究 2015年 133年 112年 125年 10.1016 / j.exer.2014.07.014 2 - s2.0 - 84925381299 25819459 阿加瓦尔 R。 古普塔 美国K。 阿加瓦尔 P。 Saxena R。 Agrawal 美国年代。 目前青光眼病理生理学的概念 印度的眼科杂志》 2009年 57 4 257年 266年 10.4103 / 0301 - 4738.53049 2 - s2.0 - 68249138220 19574692 萨加 s . C。 Izzotti 一个。 罗西 P。 Traverso C。 青光眼的流出通道和氧化应激 眼睛的实验研究 2007年 84年 3 389年 399年 10.1016 / j.exer.2006.10.008 2 - s2.0 - 33846810059 17196589 Tellios N。 Belrose j . C。 Tokarewicz a . C。 Hutnik C。 刘 H。 Leask 一个。 Motolko M。 饭岛爱 M。 Parapuram 美国K。 TGF - β诱发磷酸化的磷酸酶和tensin同族体:影响青光眼小梁网组织的纤维化 科学报告 2017年 7 1 812年 10.1038 / s41598 - 017 - 00845 - x 2 - s2.0 - 85018793720 28400560 香港 g . Y。 范卑尔根 n . J。 打败 我一个。 Crowston j·G。 线粒体功能障碍和青光眼 杂志的青光眼 2009年 18 2 93年 One hundred. 10.1097 / IJG.0b013e318181284f 2 - s2.0 - 67651087105 19225343 Izzotti 一个。 Bagnis 一个。 萨加 s . C。 氧化应激在青光眼的角色 突变的研究 2006年 612年 2 105年 114年 10.1016 / j.mrrev.2005.11.001 2 - s2.0 - 32344448577 16413223 摩根 j . T。 木 j . A。 沃克 n . J。 Raghunathan 诉K。 Borjesson d . L。 墨菲 c·J。 罗素 P。 人类小梁网细胞表现出一些特征,但不同,脂肪间充质干细胞 眼部药理学和治疗学杂志》上 2014年 30. 2 - 3 254年 266年 10.1089 / jop.2013.0175 2 - s2.0 - 84898740088 24456002 Manuguerra-GagnE R。 布洛斯 p R。 阿玛 一个。 Leblond f。 Krosl G。 皮切特 V。 Lesk m·R。 罗伊 华盛顿特区。 移植间充质干细胞促进组织再生的青光眼模型通过激光旁分泌因子分泌和祖细胞招聘 干细胞 2013年 31日 6 1136年 1148年 10.1002 / stem.1364 2 - s2.0 - 84878001547 王 Y。 黄 C。 张 H。 吴 R。 自噬在青光眼:相声与细胞凋亡及其意义 大脑研究公告 2015年 117年 1 9 10.1016 / j.brainresbull.2015.06.001 2 - s2.0 - 84934920531 26073842 Tropepe V。 芸苔属植物 b . L。 Chiasson b . J。 霍斯福特 d . J。 伊利亚 a·J。 麦克因尼斯 R R。 van der Kooy D。 视网膜干细胞在成年哺乳动物的眼睛 科学 2000年 287年 5460年 2032年 2036年 10.1126 / science.287.5460.2032 2 - s2.0 - 0034677891 10720333 波诺维奇 l . I。 阴 Y。 视神经再生 眼科档案 2010年 128年 8 1059年 1064年 10.1001 / archophthalmol.2010.152 2 - s2.0 - 77955450730 20697009 Miltner a . M。 La Torre 一个。 视网膜神经节细胞替换:现状和挑战 发展动态 2019年 248年 1 118年 128年 10.1002 / dvdy.24672 2 - s2.0 - 85054852749 30242792