粒子在从骨髓内皮祖细胞的不属预定目标的危害

文摘

骨髓(BM)中内皮祖细胞(epc)对内皮细胞至关重要的维护和修理。在未来的太空探索任务的宇航员将暴露在空间辐照(IR)光谱组成的low-fluence质子(¹H)和高电荷和能量(HZE)核(例如,铁-⁵⁶Fe)延长时间。空间类型的红外如何影响BM-EPCs是有限的。在媒体传输实验在体外我们研究了引起不属预定目标的影响¹H - - -⁵⁶Fe-IR条件培养液(CM),显示的数量显著增加p-H2AX焦点未照射内皮祖细胞在2 - 24小时。2-15-fold增加各种细胞因子和趋化因子的水平在两种类型的IR-CM在24 h。体外分析BM-EPCs从单一、低剂量全身¹H - - -⁵⁶Fe-IR老鼠表现出周期性(5-24 h早期和延迟28天)细胞凋亡的增加。早期BM-EPC增加细胞凋亡可能是直接的影响红外曝光,而后期增加细胞凋亡可能是由于不属预定目标的影响(《)细胞没有直接遍历的红外光谱。识别特定的细胞因子的角色负责IR-induced《和抑制这样的《可能防止长期、周期性的干细胞和祖细胞在大英博物馆的环境。

1。介绍

长久的,2年,电离辐射——(IR)诱导染色体不稳定性被报道在活的有机体内在骨髓(BM)后全身暴露在x射线和中子(1,2]。此外,它已被证明,在太空飞行的骨髓和淋巴BM-derived干细胞和祖细胞减少到只有一半的正常人群(3]。尽管这些报告有显著差距评估低剂量全身的影响红外对BM干细胞和祖细胞的生存和功能,包括BM-derived内皮祖细胞(BM-EPCs)。这些早期的研究结果表明,内皮祖细胞的数量可能在正常BM-EPC同样减少人口太空飞行期间和之后。此外,IR-induced BM的DNA损伤可能BM-EPCs的数量和功能有显著影响。随后减少内皮祖细胞数量和功能和其他BM干细胞和祖细胞的数量会影响不利心脏内稳态在正常老化,以及心脏损伤后的修复和再生过程。

放射生物旁观者反应(RBR)未照射的现象(Non-IR)细胞表现出反应类似于红外效果体现的信号收到附近或遥远的IR细胞。放射生物旁观者的红外响应各种主要和肿瘤细胞已有据可查在体外(4- - - - - -10]。RBR-mediated效果可以归因于事件发起Non-IR附近的细胞表面,进而激活和集成各种细胞内信号通路由RBR [11]。这里重要的是要澄清,诱导RBR的能力(7)和接收IR-induced RBR信号是细胞,细胞因子和chemokine-specific [4]。此外,Non-IR细胞中的特定交互可能RBR在传播中发挥关键的作用[4,12,13在远程站点从原始红外照射的细胞和组织,包括大英博物馆环境的细胞。

我们专注于BM-EPCs源于大量的证据对内皮祖细胞修复和再生的作用和产后缺血性损伤后血管生成(新血管形成)的流程。在各种动物模型(14- - - - - -17和人体临床试验18- - - - - -21]我们的实验室和其他显示BM的细胞移植和BM-EPCs导致这些细胞的迁移和导航等领域的损伤,内皮祖细胞在促进新血管形成的过程导致抵押船舶的发展,从而有助于恢复受损组织,如心脏的血流量(22- - - - - -26],后肢[27- - - - - -29日),骨(30.- - - - - -33),肝脏(34- - - - - -36大脑和脊髓),(37- - - - - -41]。因此减少的总数BM-EPCs或其功能障碍可能导致脑缺血的发病机制和/或周围性血管疾病。这可能对组织损伤后的恢复也有负面影响,以及影响维护正常的血管内稳态的器官和组织。因此,我们测试了BM-derived内皮祖细胞可能出现放射生物旁观者的反应在体外并确定低剂量全身粒子的影响红外的生存BM-derived内皮祖细胞在活的有机体内。

2。材料和方法

2.1。动物模型

确定低剂量全身质子(¹H)红外和铁(⁵⁶Fe)红外感应影响生存BM-derived内皮祖细胞,成人8 - 10个月大的雄性C57Bl / 6 ntac小鼠发货直接从泰康利(纽约哈德逊)布鲁克海文国家实验室(BNL)辐照在NASA空间辐射实验室(国家)。老鼠在环境温度和光控和依照IACUC指南和协议批准GeneSys研究所(GRI)和BNL的。

2.2。辐射剂量学

全身低剂量空间类型红外实验低线性能量传输(让)¹H-IR和high-LET⁵⁶Fe-IR敞口进行国家根据BNL的标准化程序。对于这两个¹H和⁵⁶菲全身红外老鼠放在个人聚丙烯盒4毫米孔钻制造一个轻松的环境。让两个粒子辐射水平保持不变,平均剂量率16.7±5 cGy /分钟¹H-IR和5±0.5 cGy /分钟⁵⁶Fe-IR交付90 cGy的累积剂量¹H和15 cGy⁵⁶分别铁。恒定的能量1000伏/核子(n)是用于交付,¹H - - -⁵⁶Fe-IRs。小鼠暴露于低剂量的粒子红外被迫回到GeneSys研究所(GRI)动物设施BNL的住房和实验分析。控制每个离子物种Non-IR老鼠sham-IR;,老鼠被放置在同一个人聚丙烯盒、辐照“洞穴,”,放在梁线平台相同的时间的时间对于每个离子,但不是辐照。

2.3。在BM-EPCs介质传输实验¹H-IR和⁵⁶Fe-IR

我们从单核细胞分离出BM-EPCs(跨国公司)总额的一部分骨髓分离管状冲洗胫骨和股骨的骨¹H-IR,⁵⁶用密度梯度离心法Fe-IR, Non-IR老鼠。跨国公司被培养22×22毫米广场上玻璃盖玻片(费舍尔科学、匹兹堡、PA)预镀0.2%明胶(σ,圣路易斯,密苏里州)6-well菜(纽约康宁公司,康宁公司)。BM-EPCs扩展体外在选择性EBM-2生长培养基补充子弹设备生长因子(Lonza,马数据),直到他们达到融合如前所述[~ 70 - 80%15,28,42]。这些BM-EPCs EBM-2培养基上培养以前描述了以下标记:β加(生物EC marker-cells从Tie2 / LacZ老鼠)和c - kit(干细胞/祖细胞标记),我们表明,95 - 100%的细胞通过天4和6双阳性标记(28]。我们还使用了两个额外的标记,Isolectin-B4 Flk-1,白天也显示出类似的结果6在文化28]。在我们最近的出版物我们进一步确定纯度BM-EPC文化对其他特定造血细胞谱系,在我们执行immunofluorescent染色的细胞和抗体Gr1一起/ Ly-6G(中性粒细胞),F4/80(巨噬细胞和血液单核细胞),CD45R / B220 (B淋巴细胞),CD3ε(T淋巴细胞),ter - 119(红细胞和红细胞前体细胞)(13]。这些BM-EPCs B220已被证明是负的,Cd3ε第五天,ter - 119标记的文化,可以忽略1.17±0.7%的积极性Gr1一起标记和~ 19%积极性F4/80标记(13]。

IR-conditioned媒体转移研究中,两组BM-EPCs来自同一WT老鼠IR¹H或⁵⁶铁和Non-IR控制准备如前所述13,43]。预备役~ 70%融合一套BM-EPCs被暴露在90 cGy 1 GeV的¹H-IR 15 cGy, 1 GeV / n⁵⁶Fe-IR。后射线的媒体(CM)¹H -或⁵⁶Fe-IR-EPCs (¹H -或⁵⁶Fe-IR-CM)和控制Non-IR epc (Non-IR-CM)收集在2 - 5 - 24小时时间点(图1(一))。红外曝光之前,媒体改变了所有井的两组用新鲜3毫升EBM-2媒体没有生长因子和孵化1小时。第二组Non-IR细胞使用老鼠一样天真的(未照射)从各自的媒体转移研究内皮祖细胞¹H-IR和⁵⁶Fe-IR暴露内皮祖细胞。¹H-IR - - -⁵⁶0.22 Fe-IR-CM通过无菌过滤μm膜注射器过滤器和2毫升IR-CM收集2、5和24小时后红外添加到相应的老鼠Non-IR内皮祖细胞。Non-IR-CM也收集、过滤和类似的转移。天真的内皮祖细胞被孵化24小时¹H -,⁵⁶铁和Non-IR条件媒体。内皮祖细胞从收集三厘米的治疗条件2,5,和24小时处理和磷酸化(p) -H2AX疣状部分如下所述2.4。一毫升的¹H-IR,⁵⁶Fe-IR和Non-IR-CM整除,液氮快速冻结在蛋白质分析。

2.4。Immunofluorescent染色

我们评估的形成和衰减p-H2AX焦点在幼稚内皮祖细胞治疗与2 - 24小时,5 - 24小时¹H-IR,⁵⁶Fe-IR和Non-IR-CM内皮祖细胞。电池盖与1 xpbs洗,固定在4%多聚甲醛(PFA),然后孵化主要anti-p-H2AX兔单克隆抗体(Cat.9718S;细胞信号技术,丹弗斯,马)。alexa - 488山羊anti-rabbit二级抗体(Cat.A11008;生命技术、大岛,纽约)被用来测定p-H2AX疫源地形成和衰减随时间在Non-IR -,¹H-IR和⁵⁶Fe-IR-CM-treated体外扩大了内皮祖细胞。Topro-3用于可视化核(Cat.T3605;生命技术)。

2.5。共焦显微镜和分析

激光扫描共焦显微镜(LSM 510元,蔡司、Thornwood NY)被用来获得immunofluorescent×200放大图像。的分析p-H2AX疫源地进行基于像素的使用计算机辅助图像分析算法和颜色分布。执行数据分析用严格的约束不包括细胞凋亡特性或为p-H2AX分析微核。所有时间点后¹H和⁵⁶Fe-IR被绘制为细胞百分比的N p-H2AX疫源地相比Non-IR控制和量化细胞≥2 p-H2AX焦点/细胞。

2.6。酶联免疫吸附试验(ELISA)

条件后从BM-EPCs媒体¹H-IR,⁵⁶Fe-IR,收集Non-IR 2, 5,鼠标多路红外和处理24小时后细胞因子ELISA使用制造商的协议(Signosis,圣克拉拉,CA)。9后细胞因子,趋化因子,生长因子进行了分析:interleukin-1α(il - 1α),interleukin-1β(il - 1β)、单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1),咆哮,小噬细胞炎性蛋白1α(MIP-1α)、粒细胞集落刺激因子(g - csf)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm - csf)、干细胞因子(SCF)和肿瘤坏死因子-α(肿瘤坏死因子-α)。吸光度读数为450 nm被使用Tecan光谱模型96孔酶标读者(MTX实验室系统,弗吉尼亚州维也纳)和数据绘制使用各自的标准图形获得每个蛋白质。数据分析分为两个不同的组:细胞因子/趋化因子和生长因子。

2.7。细胞凋亡检测的体外扩大BM-EPCs从¹H和⁵⁶菲全身辐照小鼠超过28天

评估的影响¹H-IR和⁵⁶Fe-IR对内皮祖细胞的生存体外,我们从总孤立BM-EPCs全身红外小鼠的骨髓短期(2、5、和24小时)和长期(7、14、28天)时间点后红外光谱,如[15,28,42节),2.3(图1 (b))。孤立BM-EPCs从每个¹H-IR和⁵⁶Fe-IR老鼠培养72小时体外在EPC选择性EBM-2媒体补充子弹工具包生长因子(Lonza),在15毫米圆形玻璃盖玻片(电子显微镜科学,哈特菲尔德,PA)预镀与0.2%的明胶24-well菜(康宁Inc .)。72年底小时后初始播种两个短期和长期的时间点,BM-EPCs使胰蛋白酶化和收获是浮在表面的生长介质。没有媒体改变了72年文化而BM-EPCs小时后播种。收获细胞应用使用膜联蛋白V-FITC凋亡检测设备(圣地亚哥eBiosciences Inc . CA)按照制造商的协议和propidium碘(最终浓度1 ug /毫升)。通过流式细胞仪分析细胞进行了分析评价¹H -或⁵⁶在BM-EPCs Fe-IR诱导细胞凋亡。膜联蛋白V是用来检测细胞凋亡的早期阶段和propidium碘(π)是用来确定坏死细胞。数据分析策划是百分比(%)变化在双膜联蛋白V /π(+)细胞全身¹H-IR和⁵⁶Fe-IR体外选择BM-EPCs相比Non-IR BM-EPCs定为100%。

2.8。基因表达分析和存在

RNA从snap-frozen BM细胞分离使用RNeasy迷你包(试剂盒,瓦伦西亚,CA)。隔离总RNA后转换为互补使用TaqMan逆转录工具包(技术)。执行中存在两个基因(伯灵顿和bcl - 2)上扮演着一个重要的角色在细胞凋亡的调节。分析了样本使用应用生物系统公司7300实时PCR机器和软件。

2.9。统计分析

所有结果都表示为±SEM和阴谋。进行数据统计分析由单向方差分析(统计查看软件,SAS研究所有限公司;加里,NC)。差异被认为是重要的。

3所示。结果

3.1。未照射BM-Derived内皮祖细胞治疗¹H-IR和⁵⁶Fe-IR条件放射生物媒体展览旁观者反应在体外

我们决定是否non-IR BM-EPCs可能表明旁观者在媒体传输实验治疗后的反应¹H-IR和⁵⁶(之前Fe-IR条件BM-EPCs媒体所描述的13]。有一个稳定和显著增加意味着p-H2AX焦点/细胞Non-IR BM-EPCs处理¹H-IR-CM。相比控制CM-treated Non-IR BM-EPCs, 2-4-fold增加细胞的百分比超过4 p-H2AX焦点/单元¹H-IR-CM-treated细胞(数据2(一个)和2 (b))。有不到0.3%的细胞就只有p-H2AX焦点/细胞控制CM-treated BM-EPC;而1.5 - -4%¹H-IR CM-treated天真BM-EPC 12到16 p-H2AX疫源地/单元。此外,BM-EPCs治疗24小时和2,5,24 h¹H-IR-CM显示0.3 -2%的细胞多17-23 p-H2AX焦点/细胞与没有细胞17-23 p-H2AX焦点/细胞控制Non-IR-CM BM-EPCs(数字2(一个)和2 (b))。这些发现表明,Non-IR BM-EPCs处理¹H-IR-CM表现出显著的旁观者反应24小时在体外。我们也决定意味着p-H2AX焦点/细胞诱导天真BM-EPCs后24小时孵化与IR-CM 2, 5,红外后24小时的时间点。有一个稳定和显著增加意味着p-H2AX焦点/细胞幼稚BM-EPCs IR-CM处理¹H-IR BM-EPCs在每一个时间点与Non-IR-CM内皮祖细胞治疗相比,增加了~ 400%为24小时post-IR-CM幼稚内皮祖细胞(图处理2 (c))。

相比控制Non-IR CM-treated BM-EPCs, 2-4-fold增加细胞的百分比超过3 - 10 p-H2AX焦点/单元⁵⁶Fe-IR-CM-treated细胞(数据3(一个)和3 (b))。此外,只有⁵⁶Fe-IR CM-treated BM-EPCs显示0.3 -1.3%的细胞有超过17岁p-H2AX焦点/细胞2,5,治疗后24小时(数字3(一个)和3 (b))。这些发现表明,Non-IR BM-EPCs治疗⁵⁶Fe-IR-CM表现出显著的旁观者反应24小时在体外。我们也决定意味着p-H2AX焦点/细胞诱导天真BM-EPCs后24小时孵化与IR-CM 2, 5, 24小时后的时间点⁵⁶Fe-IR。有显著增加意味着p-H2AX焦点/细胞幼稚BM-EPCs处理⁵⁶Fe-IR-CM在每一个时间点与Non-IR-CM内皮祖细胞治疗相比,增加了~ 160% 2-24小时post-IR-CM幼稚内皮祖细胞(图处理3 (c))。应该注意的是,意味着pH2AX疫源地/细胞的百分比⁵⁶Fe-IR-CM天真的EPC相比两倍低治疗¹H-IR-CM幼稚内皮祖细胞治疗。这一发现可以直接归结于重要的细胞死亡中观察到⁵⁶Fe-IR-CM治疗内皮祖细胞在24小时(数据没有显示)。

3.2。炎性细胞因子显著增加¹H-IR和⁵⁶Fe-IR条件培养基

2006年Bubici et al .,证明了收敛IR-mediated导致炎症的影响由于各种细胞因子和趋化因子的含量增加,产生活性氧和氮物种(44]。我们试图确定的影响¹H-IR生产和积累的细胞因子,趋化因子,生长因子,如il - 1α,il - 1β、MCP1 MIP-1α咆哮,g - csf, gm - csf和自洽场BM-EPCs,所有这一切都是已知升高后几分钟至几小时内红外(4]。ELISA分析条件的媒体¹H-IR BM-EPCs显示逐步增加水平的一些细胞因子,趋化因子,生长因子,Non-IR-CM相比。最大值和显著增加(2-53-fold) il - 1αMCP-1咆哮,g - csf, gm - csf和自洽场观察的培养基¹H-IR BM-EPCs在24小时(数字4(一),4 (c)- - - - - -4 (e),4 (g),4 (h)和表1)。尽管如此,il - 1β和MIP-1α水平¹H-IR BM-EPC培养基略有升高(~ 39 - 136%)的24小时,这不是重要的相比Non-IR EPC媒体(数字4 (b)和4 (f)和表1)。这些发现表明,在BM-EPCs,¹H-IR 90 cGy诱发积累的一些细胞因子和生长因子直接参与调停旁观者反应BM-derived内皮祖细胞(11,13]。

类似的研究¹H-IR BM-EPCs我们也决定细胞因子的累积,趋化因子,生长因子在媒体BM-EPCs辐照与15 cGy GeV 1 / n⁵⁶Fe-IR。ELISA分析条件的媒体⁵⁶Fe-IR BM-EPCs显示逐步增加水平的一些细胞因子,趋化因子,生长因子,Non-IR-CM相比。最大和il - 1的显著增加(1.4 22倍)α、MCP-1 MIP-1α咆哮,g - csf, gm - csf和自洽场被24小时(图观察5(一个)和5 (c)- - - - - -5 (h)和表2)。尽管如此,il - 1β水平⁵⁶Fe-IR EPC媒体略有升高(~ 40%),24小时,这不是重大Non-IR EPC媒体相比(图5 (b)和表2)。这些发现表明,⁵⁶Fe-IR 15岁cGy诱发积累的一些细胞因子和生长因子直接参与调停旁观者反应(11,13]。

3.3。全身¹H-IR和⁵⁶Fe-IR引起周期性增加BM-EPC后28天IR细胞凋亡

以确定的影响全身¹H-IR上体外细胞凋亡,跨国公司从总分离骨髓镀在24-well板2,5,和24小时和7、14和28天¹H-IR。BM-EPC细胞凋亡测定镀72小时后用流式细胞仪分析BM-EPCs双重染色膜联蛋白V和propidium碘。我们的研究结果显示,相对于控制Non-IR BM-EPCs,全身¹H-IR内皮祖细胞培养72小时体外有50%和350%的增加BM-EPC细胞凋亡在5和24小时,分别(图6(一))。通过第七天凋亡减少控制Non-IR水平附近。然而,有一个第二BM-EPC凋亡增加250%¹在28天H-IR内皮祖细胞(图6(一))。这些数据表明,有一个周期性上升,早期在28天5小时和延迟,在BM-EPC细胞凋亡后,一个全身低剂量¹H-IR。

因此,流式细胞术分析膜联蛋白V / PI双阳性细胞显示2,5,24小时后全身⁵⁶Fe-IR BM-EPC凋亡增加250 - 350%,峰值后细胞凋亡增加350%⁵⁶Fe-IR(图5小时6 (c))。白天7的细胞凋亡⁵⁶Fe-IR BM-EPCs减少控制Non-IR水平附近。然而,有一个渐进的BM-EPC凋亡增加⁵⁶14天、28天的评分之间Fe-IR老鼠,最大增加320%细胞凋亡在28天(图6 (c))。这些数据表明,有一个周期性上升,早期在28天5小时和延迟,在BM-EPC细胞凋亡后,一个全身低剂量⁵⁶Fe-IR。

3.4。¹H-IR和⁵⁶Fe-IR修改在BM-EPCs细胞周期和凋亡调节基因的表达体外

以决定是否全身¹H-IR可能影响表达的伯灵顿和bcl - 2(两个著名的监管机构的生存和凋亡)(45,46),总RNA¹H-IR BM-EPCs加工中存在。因为早期的影响全球关闭红外可能是特异性的转录和翻译47我们检查我们样本的基因表达在稍后的时间点,也就是说,7、14、28天¹H-IR。因为伯灵顿比蛋白质、细胞凋亡的诱导物,bcl - 2蛋白,细胞凋亡的抑制剂,可以调节生存或凋亡刺激后,如电离辐射(48,49),我们评估了比伯灵顿/ bcl - 2表达。伯灵顿比bcl - 2 ~ 20%下降()7天,恰逢显著减少BM-EPC相比,细胞凋亡在7天24小时后¹H-IR(图6(一))。有~ 60% (伯灵顿)增加/ bcl - 2比例后14天¹H-IR(图6 (b)),恰逢一开始细胞凋亡增加¹H-IR BM-EPCs 14至28天(图6(一))。这些结果表明,至少在某种程度上,伯灵顿的比率的增加/ bcl - 2表达可能负责诱导细胞凋亡¹H-IR BM-EPCs。

至于¹H-IR BM-EPCs,我们还研究了基因表达⁵⁶Fe-IR BM-EPCs样品在7、14和28天之后⁵⁶Fe-IR。伯灵顿比bcl - 2 ~ 65%下降在第七天(图6 (d)),恰逢显著减少BM-EPC凋亡7比5天,24 h后⁵⁶Fe-IR(图6 (c))。有一个进一步减少~ 15%伯灵顿/ bcl - 2比例后14天⁵⁶Fe-IR(图6 (d))。然而,相比7和14天,超过2倍(伯灵顿)增加/ bcl - 2比例(图28天6 (d)),这与显著增加细胞凋亡⁵⁶Fe-IR BM-EPCs IR(图后28天6 (c))。这些结果表明至少部分的增加比伯灵顿/ bcl - 2表达可能负责诱导细胞凋亡⁵⁶Fe-IR BM-EPCs 28天。然而,增加细胞凋亡在14天不得与线粒体蛋白质的监管的变化,如伯灵顿和bcl - 2。

4所示。讨论

越来越多的证据表明,在心脏和其他器官组织血管内稳态不完全依赖当地的内皮细胞扩散(ECs),但还包括BM-derived内皮祖细胞(50]。事实上,研究已经证明,在CV风险因素,患者内皮祖细胞的数量和迁移能力从外周血分离减少(51)和EPC功能受损(52]。此外,一个强大的逆相关报道之间的循环内皮祖细胞的数量,血管功能,主体的结合弗雷明汉的简历因素得分(53]。此外,测量血流介导的肱动脉反应还透露一个重要关系内皮功能和内皮祖细胞的数量,支持作用内皮祖细胞在内皮完整性的维护(54]。

建立,从骨髓内皮祖细胞动员到循环反应损伤或压力得益于大量的趋化因子和生长因子(55已知的是后几分钟至几小时内升高红外(4,56]。促炎细胞因子如TNF -α,il - 1α,il - 6已经有据可查的管制的直接影响γ(γ)在小鼠造血细胞(红外57)和人类上皮细胞(58]。然而,高水平的促炎细胞因子在红外暴露可能导致深远的负面影响,进一步使DNA损伤通过诱导的活性氧和氮物种,从而可能导致增加氧化应激(59- - - - - -61年]。它已经表明,内皮祖细胞表达低水平的基础和压力诱导细胞内活性氧(ROS)比初级ECs因为内皮祖细胞表达高水平的过氧化氢酶,谷胱甘肽peroxidase-1锰超氧化物歧化酶(MnSOD)和(GPx-1) [62年,63年]。因此,抑制过氧化氢酶、MnSOD GPx-1 [64年)可能会增加内皮祖细胞的活性氧水平,进而损害EPC生存和迁移62年]。缺血/受损组织的特点是高水平的炎性细胞因子激活ROS生产(65年),它提出了高水平的活性氧代谢酶在内皮祖细胞是至关重要的维持生存在组织损伤后再生。相反,这些发现表明,活性氧的不平衡会引起EPC功能障碍和氧化应激可能损害新血管形成,从而导致发病机制和心血管疾病风险的恶化。

目前对低剂量的空间和地面辐射及其生物效应是直接细胞核DNA损伤导致细胞死亡和突变12]。然而,在过去的二十年里已经有许多研究表明,辐射可以造成损害未照射细胞放射生物通过旁观者反应(RBR) [66年,67年]。“旁观者效应”一词是用来描述一个细胞的能力,受到辐射的影响,造成损害的其他细胞没有直接遍历由最初的辐射(68年]。建议生成活性氧和氮物种在红外组织是由细胞因子和趋化因子(44,69年- - - - - -71年),这可能是持久不属预定目标的的主要机制之一,RBR后红外光谱(66年,67年]。旁观者的角色反应BM-derived EPC后电离粒子辐射在很大程度上仍是个未知数。本研究的主要目的是确定空间类型¹H - - -⁵⁶Fe-IR可能诱发RBR BM-derived epc和评估后BM-EPCs粒子辐射的长期生存能力。

我们假定低剂量空间IR-induced BM祖细胞的DNA损伤反应的人群,包括内皮祖细胞,可能是长时间,这可能导致这些细胞的数量显著下降,以及长期的损失EC BM-EPCs的函数。这可能会造成重大的生理退化的风险体内平衡的器官和组织条件下正常的衰老和修复和再生过程在病理条件下,如损伤或缺血。

全身的急性期低剂量红外诱导凋亡和免疫反应的器官组织,包括心脏(72年],通常表现为中性粒细胞浸润在受影响地区巨噬细胞负责凋亡细胞的吞噬间隙(73年,74年]。它已经表明,吞噬作用IR-induced凋亡细胞可以激活巨噬细胞,后来引起周围组织的炎症反应(75年)通过释放各种细胞因子、超氧化物和一氧化氮(76年]。这可以提供一个潜在的反馈循环机制保持炎症反应导致内皮细胞功能障碍在心脏和干细胞和祖细胞群在大英博物馆环境,以及在其他器官和组织。我们的在体外发现的一些细胞因子和趋化因子的水平显著增加(放射生物诱导旁观者反应)11,13在¹H - - -⁵⁶Fe-IR BM-EPC条件媒体结合周期性BM-derived EPC细胞凋亡增加在活的有机体内研究表明可能保持长效机制IR-induced效应在大英博物馆的细胞群,包括BM-EPCs。可以证实这些发现在BM-EPCs IR-induced ECs炎性变化导致修改体内平衡和内皮功能障碍(77年]。

NASA人类研究计划(合)确定空间辐射的太空飞行风险因素的心血管系统大大未知和有限的信息收集天周后太空任务(78年]。除了可能的接触生物效应¹H和高电荷和能量(HZE)离子(例如,⁵⁶Fe),宇航员也受到另一个关键生理压力,微重力,这已被证明产生意料之外的效果,对造血系统和大英博物馆微环境,从而改变hematopoiesis-immunity [79年- - - - - -83年和细胞因子的生产84年- - - - - -87年]。虽然大多数研究的实验研究DNA损伤骨髓环境中由于接触红外致力于直接作用于干细胞和祖细胞群在BM环境,最近的研究(88年,89年)表明,细胞因子和信号在大英博物馆组织可能发挥关键作用的能力干细胞和祖细胞对IR-induced DNA损伤能做出适当的回应。微重力的影响再加上暴露于电离辐射空间,两个低能量转移(让)质子(¹H)和high-LET铁(⁵⁶铁),最终将把宇航员在长时间的太空任务在血栓性疾病发展的风险更高90年),以前无症状的表现心血管疾病(78年),免疫功能紊乱,降低血管功能和灌注(91年- - - - - -94年]。

流行病学数据IR-induced从放疗患者心血管疾病95年- - - - - -97年],nonoccupational接触[43,98年,99年),和职业暴露证明心血管(CV)发病率可能发生在几个月或几年,和简历死亡率可能发生在几十年,最初红外曝光。由于内皮祖细胞嵌入骨髓基质的微环境被认为是最集中的储层(One hundred.],并动员几个动员的循环在激活信号通路(55,101年),电离辐射诱导功能障碍在BM-EPCs可以最终导致退行性心血管风险。自从从促炎过渡到更抗炎的环境是至关重要的适当的组织恢复是至关重要的细胞增殖和抗辐射诱导细胞死亡在旁观者细胞增强[4,102年]。

5。总结

证实这是很重要的,研究使用质子等粒子辐射和铁不仅是重要的未来成功的太空探索这对平民也至关重要,因为到2012年超过120000癌症患者在16个县(103年使用粒子放射治疗)治疗,主要是质子,还包括碳和其他HZE离子,具有类似中心每年正在规划和建设。因此,我们的研究也可能提供一个基础发展的治疗措施,防止心血管发病率和死亡率由于癌症放射治疗(常规和/或粒子),以及意外和职业红外曝光。

6。结论

持续IR-induced DNA损伤的存在BM-EPCs连同增加的细胞凋亡和可能的障碍在BM干细胞和祖细胞的DNA修复特点可能导致BM-EPC障碍。这可以导致增加的简历退行性心脏纤维化的风险,最终失去了心脏功能。我们得出这样的结论:纵向研究使用低剂量质子和重离子辐射(HZE)的研究是必要的,以确定IR-induced长期CV风险。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

作者的贡献

Sharath p Sasi执行和监督所有的实验研究,分析和解释数据,并和编辑文章中写道;丹尼尔公园进行研究,BM-EPC隔离、文化和编辑报纸;Sujatha来自执行研究和编辑报纸;贾斯汀工资进行研究体外和在体外辐射的研究;艾伯特Kiladjian进行研究;吉莉安Onufrak进行研究;海科恩德勒分析数据;新华社燕分析数据和编辑报纸;David a . Goukassian研究构思、设计研究、分析和解释数据,并和编辑文章中写道。

确认

这项工作是由美国国家航空和航天管理局(NASA)在批准号NNJ10ZSA001N和美国心脏协会(AHA)批准号14 grnt18860032 David a . Goukassian。这项工作也支持部分由新华社啊哈10 grnt4710003 NHLBI HL106098燕。

引用

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