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体积 2012年 |文章的ID 439219年 | https://doi.org/10.1155/2012/439219

Nanako川口,Emiko Hayama Yoshiyuki Furutani, Toshio录像, ”未来的在体外模型Channelopathies和心肌病”,干细胞国际, 卷。2012年, 文章的ID439219年, 10 页面, 2012年。 https://doi.org/10.1155/2012/439219

未来的在体外模型Channelopathies和心肌病

Nanako川口,1 Emiko Hayama,1 Yoshiyuki Furutani,1 和 Toshio录像1

1东京女子医科大学儿科心脏病学系,8 - 1,Kawada-cho, Shinjuku-ku, 162 - 8666年东京,日本

学术编辑器:Kouichi长谷川
收到了 2011年12月17日
修改后的 2012年2月17日
接受 2012年3月08
发表 2012年8月30日

文摘

一个在体外心脏病模型是一个有前途的模型用于识别的基因疾病,评估药物的影响,和再生医学。我们感兴趣的疾病模型使用patient-induced多能干细胞(iPS)细胞衍生心肌细胞因为相似的病人的组织。然而,这些研究刚刚开始,我们愿意回顾这和其他相关领域的文献并讨论未来的分子生物学模型的路径可以帮助诊断和治疗疾病,及其参与再生医学。“诱导多能性”细胞的异质性和/或分化心肌细胞已被认为是一个问题。一个在体外心脏病模型应该被评估使用分子生物学分析,如mRNA和微rna表达谱和蛋白质组学分析。

1。介绍

大部分的先天性心脏疾病的基因与基因研究已确定,在健康个体和病人的基因序列比较发现突变。负责基因进行功能分析,使用淘汰赛鼠标和/或其他动物疾病模型拥有突变基因(1,2]。

因为他们的建立(3- - - - - -5),“诱导多能性”细胞用来制造在体外疾病模型,因为很难使用病人的细胞或组织,特别是从心脏6- - - - - -9]。突变基因的转染成正常的父母之前的细胞形成的“诱导多能性”细胞也被用来制造一个在体外疾病模型。因此,诱导多能干细胞或分化细胞含有突变基因可以与母细胞相比,没有变异的基因。胚胎干细胞和诱导多能干细胞分化成心脏细胞比成人更容易心脏干细胞在小鼠和人类,因为他们multipotency和多能性特征。因此,这些细胞已经被用于再生医学的研究(10- - - - - -12]。虽然心脏干细胞有优势在活的有机体内再生医学(13,14),异质性在长期的文化在我们的观察在体外文化(15]。之前的报告显示,未成熟心肌细胞在体外分化(16),建议使用的局限性成体干细胞作为细胞来源在体外疾病模型。综上所述,胚胎干细胞/ iPS细胞所需的心肌细胞提供更好的细胞来源在体外疾病模型。

在心脏病,“诱导多能性”细胞从长qt综合征(LQTS)类型1 (17]和LQTS-type2 [18)患者,从这些“诱导多能性”细胞分化心肌细胞了。这些心肌细胞是在体外心脏疾病模型,因为他们拥有相似的人物病人的心肌细胞。LQT1和LQT2错义突变引起的KCNH1和KCNH2基因,分别。这些突变在钾离子通道导致QT间隔延长(19]。有趣的是,分化心肌细胞还显示标记arrhythmogenicity和早期afterdepolarizations [18]。钾通道激活物,如PD118057,治愈长期动作电位LQT2-hiPS细胞衍生心肌细胞(20.]。心肌细胞来自患者的成纤维细胞,或其他体细胞,越来越关注承诺模型来发现疾病的药物靶点。

小鼠诱导多能干细胞的分化心肌细胞,与LQT3基因突变( 年代 c n 5 一个 Δ / + ),显示延长动作电位的钠通道功能障碍一个LQTS-type3病人的突变(21),甚至暗示中通过诱导多能干细胞培育的小鼠心肌细胞可用于一个在体外疾病模型。iPS细胞衍生盖综合征心肌细胞显示不规则收缩性的疾病表型(22]。至少13 LQTS基因已经被报道,到目前为止,在ips的衍生和类似的异常患者的心肌细胞可以预期。

Channelopathies目前用作在体外疾病模型,因为系统的电流测量的发展。最近的另一个模型从channelopathy含有儿茶酚胺的多态室性心动过速(CPVT),携带一本小说突变(S406L)的阿诺定受体(RYR) 2减少肌质网状(SR) Ca2 +内容水平低于控制细胞。在这种情况下,丹曲洛林吸毒获救arrhythmogenic表型(23]。豹(雀斑,心电图异常,眼距离过远,肺动脉瓣狭窄,生殖器异常,迟缓的增长,和耳聋)综合症是由不同的错义突变引起的PTPN11基因(T468M和Y279C最复发)。从这些患者比wt-iPS-cell分化心肌细胞——或者ES-cell-derived心肌细胞,这对应于豹心脏肥大的疾病表型(24]。

另一个吸引人的方法可以直接编程为干细胞/祖细胞心肌细胞从病人的体细胞。“诱导多能性”细胞诱导从成人神经干细胞只有一个转录因子(TF) Oct4,类似于胚胎干细胞(25];因此,原始细胞可能比分化细胞更适合做“诱导多能性”细胞只有一个因素的介绍。瞬态引入山中4因素(Oct3/4、Sox2 Klf4,和原癌基因)和直接生长因子,主要是骨形态发生蛋白4 (BMP4),充分培养细胞定向cardiomyogenesis [26]。有趣的是,直接从成纤维细胞重编程为使用3 TFs心肌细胞是成功的,它与cardiomyogenesis [27),另一个可能产生心肌细胞的方法。

2。代的“诱导多能性”细胞来自患者

尽管逆转录病毒最初使用,最近有几个方法重新编程开发引入山中(图4因素1)。仙台病毒(28,29日),瞬时转染的信使rna (30.,31日比传统逆转录病毒感染),更有吸引力,因为安全,为再生医学也很重要在体外模型。如果整合到宿主基因组重组载体,跟踪的位置是很困难的。此外,额外的工件也受到关注。最近的研究表明,表观遗传调节器,如组蛋白脱乙酰酶抑制剂,丙戊酸(VPA)会影响重编程效率(32]。通过这种方式,只有两个因素(Sox2和Oct4)有效地诱导iPS细胞(33]。丁酸盐(34]DNA甲基转移酶抑制剂,RG108 [35),改善骨骼肌成肌细胞重编程效率。有趣的是,从这些骨骼myoblast-derived入侵防御心肌细胞分化(sip)的心脏功能改善心脏梗塞的没有tumorgenesis [35,36]。表观遗传重编程的研究,具备干细胞吸引了很多研究者的兴趣37- - - - - -40]。事实上,热点调查很难混入甲醇(41]。因此,预计更多的效率通过识别和修改这些斑点。


图1
在体外 整体的概念心脏病疾病模型(channepathies和cardiomayopathies)。

先天性心脏疾病、修改从阿克曼等人的作品。42),总结在表1。channelopathies的疾病和原发性心肌病与专家评价和总结,列出“建议”或“不推荐”,据目前的基因突变的特征。目前,channelopathies已经研究的很透彻了,因为系统测量心肌细胞或胚胎的身体跳动(EBs)。这些疾病的候选在体外从“诱导多能性”细胞模型。最近,“诱导多能性”细胞衍生心肌细胞从筛疾病,称为糖原存储疾病,建立了和被发现的糖原含量高于hESC和控制iPS的衍生心肌细胞(43]。ips的衍生的生成心肌细胞从这些患者将这些疾病提供重要的信息。
心脏Channelopathy
/心肌病		 基因检测诊断的影响 课上我 类活动花絮 IIb类 第三类 基因测试 常见的致病基因
“建议” “可能有用” “可以考虑” “不推荐” 基因 %的疾病
长QT综合征
(LQTS)		 心脏病病人谁建立了一个强大的临床怀疑对LQTS指数 ○ 全面或LQT1-3
无症状患者QT延长在缺乏其他临床条件可能会延长QT间隔连续12导ecg >定义为高职院校学前教育专业480 ms(青春期前时期)或> 500 ms(成人) ○ KCNQ1(LQT1)
KCNH2(LQT2)
SCN5A(LQT3)
LQT4-13		 30 - 35%
25 - 40%
5 - 10%
> 5%
值>无症状患者否则特发性高职院校学前教育专业460 ms(青春期前时期)或> 480 ms(成年人)串行12导ecg上 ○ 突变特异
家庭成员和其他适当的亲戚随后的识别LQTS-causative指数的突变情况 ○
含有儿茶酚胺的多态室性心动过速(CPVT) 心脏病病人谁建立了临床指数CPVT的怀疑 ○ 全面或CPVT1 CPVT2 RYR2(CPVT1) 60%
家庭成员和亲属识别后的适当CPVT-causative指数的突变情况 ○ 突变特异 CASQ2(CPVT2) 3 - 5%
Brugada综合征(BrS) 家庭成员和亲属识别后的适当BrS-causative指数的突变情况 ○ 突变特异 SCN5A(BrS1) 20 - 30%
心脏病病人谁建立了临床怀疑指数可以 ○ 全面或SCN5A
一个孤立的设置类型2或type3 Brugada心电图模式 ○ - - - - - -
进步的心脏传导障碍(CCD) 家庭成员和亲属识别后的适当CCD-causative指数的突变情况 ○ 突变特异 SCN5A 5%
孤立的CCD或CCD患者伴随的先天性心脏病,尤其是当有阳性家族史的CCD的文档 ○ SCN5A和TRPM4
短QT综合征(SQTS) 家庭成员和亲属识别后的适当SQTS-causative指数的突变情况 ○ 突变特异
KCNH2(SQT1)
KCNQ1(SQT2)
KCNJ2(SQT3)
 > 5%
> 5%
> 5%
心脏病病人谁建立了一个强大的临床怀疑指数SQTS基于检查患者的病史、家族病史、心电图描记的表型 ○ 全面或SQT1-3
心房颤动(房颤) 基因检测不显示心房颤动。 ○ - - - - - - 没有已知的
抵抗疾病
基因已经
显示账户
> 5%的这种疾病。
肥厚性心肌病(HCM) 心脏病病人谁建立了HCM的临床诊断 ○ 全面或目标(MYBPC3、MYH7 TNNI3 TNNT2,TPM1) MYBPC3
MYH7
TNNT2
TNNI3
TPM1
 20 - 45%
15 - 20%
1 - 7%
1 - 7%
> 5%
家庭成员和亲属识别后的适当HCM-causative指数的突变情况 ○ 突变特异
Arrhythmogenic心肌病(ACM) / Arrhythmogenic右心室心肌病(ARVC) 家庭成员和亲属识别后的适当ACM / ARVC-causative指数的突变情况 ○ 突变特异 PKP2
DSG2
DSP
DSC2
TMEM43
 25 - 40%
5 - 10%
2 - 12%
2 - 7%
> 5%
患者满意的特遣部队ACM / ARVC的诊断标准 ○ 全面或目标(DSC2 DSG2, DSP, JUP PKP2,TMEM43)
主要可能的ACM / ARVC患者(1或2小标准)根据2010特遣部队标准(欧洲心脏杂志》上) ○
患者只有一个小标准根据2010特遣部队的标准 ○ - - - - - -
扩张型心肌病(DCM) DCM心脏传导和重大疾病患者(即。,first-, second-, or third-degree heart block) and/or a family history of premature unexpected sudden death ○
家庭成员的识别和适当的亲戚后DCM-causative指数的突变情况 ○ 全面或目标(LMNA和SCN5A)
 LMNA
SCN5A
 > 5%
> 5%
家族DCM患者确诊,识别那些风险最高的心律失常综合征 ○ 突变特异
功能,促进级联筛查在家庭中,协助计划生育 突变特异
左心室内(LVNC) 家庭成员的识别和适当的亲戚后LVNC-causative指数的突变情况 ○ 突变特异
LBD3等等
 LBD3 ~5%
心脏病的病人建立了LVNC的临床诊断 ○
限制性心肌病(RCM) 家庭成员的识别和适当的亲戚后RCM-causative指数的突变情况 ○ 突变特异 βmhc ~5%
心脏病的病人临床指数建立了RCM的怀疑 ○ MYH7, TNNI3,TNNT2 TNNI3 ~5%
心脏按压心脏骤停的幸存者 原因不明的幸存者心脏按压心脏骤停 ○ 适当的基因诊断后的幸存者
- - - - - -		 RYR2
KCNQ1
KCNH2
 10 - 15%
5 - 10%
~5%
常规基因检测,在缺乏临床怀疑为一个特定的指数心肌病或channelopathy ○
后期的基因
测试猝死病例(SUD / SIDS)		 所有肥皂水和SIDS的情况下,组织样本的集合 ○
设置的解剖-肥皂水 ○ 全面或目标(RYR2、KCNQ1 KCNH2, SCN5A)
突变特异		 RYR2
KCNQ1
KCNH2
SCN5A
 SCN5A:3 - 5%
家庭成员和其他适当的亲戚后被继承人SUDS-causative突变的识别 ○
小时:心脏节律协会EHRA:欧洲心脏节律协会。我们总结了他们的表同意。
表1
基因检测(小时/ EHRA专家共识声明心律2011;8:1308 - 1339)。

3所示。从“诱导多能性”细胞一代的心肌细胞

从“诱导多能性”细胞成心肌细胞分化方法基本上遵循协议的胚胎干细胞(ES)细胞,使用胚胎体(EBs,见图2)。杨等人表明KDRlow / c - kit neg EBs分化成心肌细胞谱系,成为NKX2.5, ISL1, TBX5积极但不KDRlow / C-KITpos或KDRneg / C-KITpos [44]。苯丙酸诺龙的结合,BMP 4,碱性纤维母细胞生长因子(bFGF),血管内皮生长因子(VEGF)和Dickkopf同族体1 (DKK1)血清媒体cardiomyogenesis是必要的。同样地,添加Wnt抑制剂BMP 4增强cardiomyogenesis [45]。这些激活素/节点和BMP信号通路促进心脏分化stage-specific的方式(46]。c - kit的作用可能不同甚至在胚胎阶段,由于c - kit high-expressing细胞成为心肌细胞和其他心脏细胞谱系附近出生(47]。c - kit表达的水平和时间可以改变它的作用(48]。从EB Flk-1 +细胞集群在ES细胞培养生产没有生活,和心脏祖细胞和心血管细胞也由这些EB集群(49,50]。


图2
在体外 的方法心肌细胞分化。

心肌细胞获得“诱导多能性”细胞的功能类似于ES细胞心肌细胞(51),和多个类型动作电位(节点、心房和心室)表型观察(52]。总的来说,“诱导多能性”细胞的基因表达谱与胚胎干细胞相似,但分化方向和效率变量(53,54]。总的来说,iPS-cell-derived心肌细胞有相似的心肌细胞收缩行为ES细胞衍生但是明显不同于原生组织从年龄相仿52]。然而,药物影响iPS-cell-derived心肌细胞类似于心肌细胞来源于他的细胞(55]。作为细胞来源,心室心肌细胞产生心肌细胞比体细胞如tail-tip成纤维细胞(56]。在细胞系分化的可变性之前已经报道过(57]。ips的衍生心肌细胞的异质性的问题建立好的模型(58]。解决方案之一是获得极其纯粹的心肌细胞尽可能消除异质性。马等人选择了高纯度iPS细胞衍生使用blastcidin抗性基因表达控制心脏的心肌细胞内源性MYH6启动子和研究药物电物理属性(59]。另一种方法用来消除异质性是建立一个系统的协议产生高纯度心肌细胞(90%以上)的优化文化条件(60]。曹等人报道,抗坏血酸强劲增强cardiomyogenesis所有11行,这样差异较小(61年]。抗坏血酸增殖心肌细胞祖细胞。核糖体S6激酶(62年)和增殖蛋白激酶(MAPK)活动(63年cardiomyogenesis)影响。一些小分子一直对cardiomyogenesis已知的影响。先前研究总结了36个小分子利用ES细胞的影响(64年]。除此之外,最近,小分子,dorsomorphin, BMP信号的抑制剂65年),XAV929 Wnt /的抑制剂 信号(45,66年),提升cardiomyogenesis。非(67年],磺酰hydrazone-1 [68年),甚至一个简单的离解EBs (69年)增强cardiomyogenesis。这些分子将有助于加速cardiomyogenesis。然而,一个更简洁的分析的分子签名评估成熟度和功能是必要的。

最近,一个独特的方法来净化使用大量的心肌细胞线粒体内报道心肌细胞(70年,71年]。在这种方法中,基因工程不是必需的,应该减少对细胞的损伤。另一方面,建立了另一种方法使用signal-regulatory蛋白α(SIRPA),可以选择不成熟的心肌细胞线粒体较少[72年]。

4所示。未来心脏病模型由iPS-Cells-Derived心肌细胞

最近,在一个基因突变杂合的polysystic肾病1 (Pkd1),删除是恢复了自发的有丝分裂重组73年]。实际上,通过自发的有丝分裂重组基因修复事件的频率在多能干细胞是高于体细胞(74年]。有趣的是,从rt - pcr数据程et al .,不仅野生型“诱导多能性”细胞 − / − 发现了iPS (73年]。这些结果同样重要的心脏疾病,尤其是对显性突变。比较这些( + / + 和 − / − )细胞可以是完美的,因为没有遗传背景的差异,因为它们来自同一个人。

目前,几种多级阵列系统在体外细胞外的电生理学可供QT延长筛选与iPS细胞衍生细胞。为了屏幕的功能变异通道位于RYR2等亚细胞的细胞器,胞内的波动2 +应测量浓度。开发用户友好的检测系统等的刺激和记录频道预计病人心肌细胞(75年),以及传感器技术和分析方法毒性测试(76年]。

因为组织三维,3 d在体外模型可以用支架(77年)或细胞表78年,79年在不久的将来。组织形成的过程中可以观察到,与正常组织的形成。为此,不仅心肌细胞,而且还应该开发其他心脏细胞。心含有血管系统,很难使用一个2 d模型构成;然而,它可能使用一个三维模型(80年]。

基因表达水平(81年,82年)和蛋白质的概要文件(83年)可以分析类似于其他细胞培养系统。最近的调查进展微核糖核酸疾病提供信息的过程。微核糖核酸可以为心血管疾病生物标记物(84年),作为心脏损伤的监管机构引起了公众的关注和保护85年]。心脏分化的BMP心脏祖细胞是由微核糖核酸(86年]。事实上,微核糖核酸与细胞命运决定(87年]。在心肌细胞分化,miR-1和mir - 133是调节,mir - 499促进cardiomyogenesis [88年]。因此,疾病的状态可以更精确地评估微rna表达。网络信使rna和微核糖核酸来确定人类心肌细胞分化研究[89年),这种尝试应该是必需的,和分析也必须符合这一发展。不仅基因表达,而且全球CpG甲基化分析岛屿和下一代non-CpG群岛的识别序列也很有用。其他表观遗传方法应该在这一领域取得进展90年]。因为一些差异报告iPS-cell-derived心肌细胞和tissue-derived心肌细胞之间,在“诱导多能性”细胞衍生心肌细胞比组织中未成熟心肌细胞,应该进行进一步的研究来评估他们的质量。

5。结论

使用“诱导多能性”细胞在体外心脏病模型是一种很有前途的方法来评价药物的效果。许多疾病模型构建。然而,进一步的研究是必要的评估心肌细胞的异质性通过分子生物学分析来自病人的组织。

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