SCI 干细胞国际 1687 - 9678 1687 - 966 x Hindawi出版公司 439219年 10.1155 / 2012/439219 439219年 评论文章 未来的 在体外模型Channelopathies和心肌病 川口 Nanako Hayama Emiko Furutani Yoshiyuki 录像 Toshio 长谷川 Kouichi 儿科心脏病学系 东京女子医科大学 8 - 1、Kawada-cho Shinjuku-ku,东京162 - 8666 日本 twmu.ac.jp 2012年 30. 08年 2012年 2012年 17 12 2011年 17 02 2012年 08年 03 2012年 2012年 版权©2012 Nanako川口等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

盎ydF4y2Ba 在体外心脏病模型是一个有前途的模型用于识别的基因疾病,评估药物的影响,和再生医学。我们感兴趣的疾病模型使用patient-induced多能干细胞(iPS)细胞衍生心肌细胞因为相似的病人的组织。然而,这些研究刚刚开始,我们愿意回顾这和其他相关领域的文献并讨论未来的分子生物学模型的路径可以帮助诊断和治疗疾病,及其参与再生医学。“诱导多能性”细胞的异质性和/或分化心肌细胞已被认为是一个问题。盎ydF4y2Ba 在体外心脏病模型应该被评估使用分子生物学分析,如mRNA和微rna表达谱和蛋白质组学分析。

 1。介绍

大部分的先天性心脏疾病的基因与基因研究已确定,在健康个体和病人的基因序列比较发现突变。负责基因进行功能分析,使用淘汰赛鼠标和/或其他动物疾病模型拥有突变基因( 1, 2]。

因为他们的建立( 3- - - - - - 5),“诱导多能性”细胞用来制造 在体外疾病模型,因为很难使用病人的细胞或组织,特别是从心脏 6- - - - - - 9]。突变基因的转染成正常的父母之前的细胞形成的“诱导多能性”细胞也被用来制造一个 在体外疾病模型。因此,诱导多能干细胞或分化细胞含有突变基因可以与母细胞相比,没有变异的基因。胚胎干细胞和诱导多能干细胞分化成心脏细胞比成人更容易心脏干细胞在小鼠和人类,因为他们multipotency和多能性特征。因此,这些细胞已经被用于再生医学的研究( 10- - - - - - 12]。虽然心脏干细胞有优势 在活的有机体内再生医学( 13, 14),异质性在长期的文化在我们的观察 在体外文化( 15]。之前的报告显示,未成熟心肌细胞 在体外分化( 16),建议使用的局限性成体干细胞作为细胞来源 在体外疾病模型。综上所述,胚胎干细胞/ iPS细胞所需的心肌细胞提供更好的细胞来源 在体外疾病模型。

在心脏病,“诱导多能性”细胞从长qt综合征(LQTS)类型1 ( 17]和LQTS-type2 [ 18)患者,从这些“诱导多能性”细胞分化心肌细胞了。这些心肌细胞是 在体外心脏疾病模型,因为他们拥有相似的人物病人的心肌细胞。LQT1和LQT2错义突变引起的 KCNH1和 KCNH2基因,分别。这些突变在钾离子通道导致QT间隔延长( 19]。有趣的是,分化心肌细胞还显示标记arrhythmogenicity和早期afterdepolarizations [ 18]。钾通道激活物,如PD118057,治愈长期动作电位LQT2-hiPS细胞衍生心肌细胞( 20.]。心肌细胞来自患者的成纤维细胞,或其他体细胞,越来越关注承诺模型来发现疾病的药物靶点。

小鼠诱导多能干细胞的分化心肌细胞,与LQT3基因突变( 视交叉上核 5 一个 Δ / + ),显示延长动作电位的钠通道功能障碍一个LQTS-type3病人的突变( 21),甚至暗示中通过诱导多能干细胞培育的小鼠心肌细胞可用于一个 在体外疾病模型。iPS细胞衍生盖综合征心肌细胞显示不规则收缩性的疾病表型( 22]。至少13 LQTS基因已经被报道,到目前为止,在ips的衍生和类似的异常患者的心肌细胞可以预期。

Channelopathies目前用作 在体外疾病模型,因为系统的电流测量的发展。最近的另一个模型从channelopathy含有儿茶酚胺的多态室性心动过速(CPVT),携带一本小说突变(S406L)的阿诺定受体(RYR) 2减少肌质网状(SR) Ca2 +内容水平低于控制细胞。在这种情况下,丹曲洛林吸毒获救arrhythmogenic表型( 23]。豹(雀斑,心电图异常,眼距离过远,肺动脉瓣狭窄,生殖器异常,迟缓的增长,和耳聋)综合症是由不同的错义突变引起的 PTPN11基因(T468M和Y279C最复发)。从这些患者比wt-iPS-cell分化心肌细胞——或者ES-cell-derived心肌细胞,这对应于豹心脏肥大的疾病表型( 24]。

另一个吸引人的方法可以直接编程为干细胞/祖细胞心肌细胞从病人的体细胞。“诱导多能性”细胞诱导从成人神经干细胞只有一个转录因子(TF) Oct4,类似于胚胎干细胞( 25];因此,原始细胞可能比分化细胞更适合做“诱导多能性”细胞只有一个因素的介绍。瞬态引入山中4因素(Oct3/4、Sox2 Klf4,和原癌基因)和直接生长因子,主要是骨形态发生蛋白4 (BMP4),充分培养细胞定向cardiomyogenesis [ 26]。有趣的是,直接从成纤维细胞重编程为使用3 TFs心肌细胞是成功的,它与cardiomyogenesis [ 27),另一个可能产生心肌细胞的方法。

 2。代的“诱导多能性”细胞来自患者

尽管逆转录病毒最初使用,最近有几个方法重新编程开发引入山中(图4因素 1)。仙台病毒( 28, 29日),瞬时转染的信使rna ( 30., 31日比传统逆转录病毒感染),更有吸引力,因为安全,为再生医学也很重要 在体外模型。如果整合到宿主基因组重组载体,跟踪的位置是很困难的。此外,额外的工件也受到关注。最近的研究表明,表观遗传调节器,如组蛋白脱乙酰酶抑制剂,丙戊酸(VPA)会影响重编程效率( 32]。通过这种方式,只有两个因素(Sox2和Oct4)有效地诱导iPS细胞( 33]。丁酸盐( 34]DNA甲基转移酶抑制剂,RG108 [ 35),改善骨骼肌成肌细胞重编程效率。有趣的是,从这些骨骼myoblast-derived入侵防御心肌细胞分化(sip)的心脏功能改善心脏梗塞的没有tumorgenesis [ 35, 36]。表观遗传重编程的研究,具备干细胞吸引了很多研究者的兴趣 37- - - - - - 40]。事实上,热点调查很难混入甲醇( 41]。因此,预计更多的效率通过识别和修改这些斑点。

整体的概念 在体外心脏病疾病模型(channepathies和cardiomayopathies)。

先天性心脏疾病、修改从阿克曼等人的作品。 42),总结在表 1。channelopathies的疾病和原发性心肌病与专家评价和总结,列出“建议”或“不推荐”,据目前的基因突变的特征。目前,channelopathies已经研究的很透彻了,因为系统测量心肌细胞或胚胎的身体跳动(EBs)。这些疾病的候选 在体外从“诱导多能性”细胞模型。最近,“诱导多能性”细胞衍生心肌细胞从筛疾病,称为糖原存储疾病,建立了和被发现的糖原含量高于hESC和控制iPS的衍生心肌细胞( 43]。ips的衍生的生成心肌细胞从这些患者将这些疾病提供重要的信息。

基因检测(小时/ EHRA专家共识声明心律2011;8:1308 - 1339)。

心脏Channelopathy/心肌病 基因检测诊断的影响 课上我 类活动花絮 IIb类 第三类 基因测试 常见的致病基因
“建议” “可能有用” “可以考虑” “不推荐” 基因 %的疾病
长QT综合征(LQTS) 心脏病病人谁建立了一个强大的临床怀疑对LQTS指数 ○ 全面或LQT1-3
无症状患者QT延长在缺乏其他临床条件可能会延长QT间隔连续12导ecg >定义为高职院校学前教育专业480 ms(青春期前时期)或> 500 ms(成人) ○ KCNQ1(LQT1) KCNH2(LQT2) SCN5A(LQT3)LQT4-13 30 - 35% 25 - 40% 5 - 10% > 5%
值>无症状患者否则特发性高职院校学前教育专业460 ms(青春期前时期)或> 480 ms(成年人)串行12导ecg上 ○ 突变特异
家庭成员和其他适当的亲戚随后的识别LQTS-causative指数的突变情况 ○
含有儿茶酚胺的多态室性心动过速(CPVT) 心脏病病人谁建立了临床指数CPVT的怀疑 ○ 全面或CPVT1 CPVT2 RYR2(CPVT1) 60%
家庭成员和亲属识别后的适当CPVT-causative指数的突变情况 ○ 突变特异 CASQ2(CPVT2) 3 - 5%
Brugada综合征(BrS) 家庭成员和亲属识别后的适当BrS-causative指数的突变情况 ○ 突变特异 SCN5A(BrS1) 20 - 30%
心脏病病人谁建立了临床怀疑指数可以 ○ 全面或 SCN5A
一个孤立的设置类型2或type3 Brugada心电图模式 ○ - - - - - -
进步的心脏传导障碍(CCD) 家庭成员和亲属识别后的适当CCD-causative指数的突变情况 ○ 突变特异 SCN5A 5%
孤立的CCD或CCD患者伴随的先天性心脏病,尤其是当有阳性家族史的CCD的文档 ○ SCN5A和TRPM4
短QT综合征(SQTS) 家庭成员和亲属识别后的适当SQTS-causative指数的突变情况 ○ 突变特异
KCNH2(SQT1) KCNQ1(SQT2) KCNJ2(SQT3) > 5%> 5%> 5%
心脏病病人谁建立了一个强大的临床怀疑指数SQTS基于检查患者的病史、家族病史、心电图描记的表型 ○ 全面或SQT1-3
心房颤动(房颤) 基因检测不显示心房颤动。 ○ - - - - - - 没有已知的
抵抗疾病
基因已经
显示账户
> 5%的这种疾病。
肥厚性心肌病(HCM) 心脏病病人谁建立了HCM的临床诊断 ○ 全面或目标( MYBPC3、MYH7 TNNI3 TNNT2, TPM1) MYBPC3 MYH7 TNNT2 TNNI3 TPM1 20 - 45%15 - 20%1 - 7%1 - 7%> 5%
家庭成员和亲属识别后的适当HCM-causative指数的突变情况 ○ 突变特异
Arrhythmogenic心肌病(ACM) / Arrhythmogenic右心室心肌病(ARVC) 家庭成员和亲属识别后的适当ACM / ARVC-causative指数的突变情况 ○ 突变特异 PKP2 DSG2 DSP DSC2 TMEM43 25 - 40%5 - 10%2 - 12%2 - 7%> 5%
患者满意的特遣部队ACM / ARVC的诊断标准 ○ 全面或目标( DSC2 DSG2, DSP, JUP PKP2, TMEM43)
主要可能的ACM / ARVC患者(1或2小标准)根据2010特遣部队标准(欧洲心脏杂志》上) ○
患者只有一个小标准根据2010特遣部队的标准 ○ - - - - - -
扩张型心肌病(DCM) DCM心脏传导和重大疾病患者(即。,first-, second-, or third-degree heart block) and/or a family history of premature unexpected sudden death ○
家庭成员的识别和适当的亲戚后DCM-causative指数的突变情况 ○ 全面或目标( LMNA和 SCN5A) LMNA SCN5A > 5%> 5%
家族DCM患者确诊,识别那些风险最高的心律失常综合征 ○ 突变特异
功能,促进级联筛查在家庭中,协助计划生育 突变特异
左心室内(LVNC) 家庭成员的识别和适当的亲戚后LVNC-causative指数的突变情况 ○ 突变特异 LBD3等等 LBD3 ~5%
心脏病的病人建立了LVNC的临床诊断 ○
限制性心肌病(RCM) 家庭成员的识别和适当的亲戚后RCM-causative指数的突变情况 ○ 突变特异 βmhc ~5%
心脏病的病人临床指数建立了RCM的怀疑 ○ MYH7, TNNI3, TNNT2 TNNI3 ~5%
心脏按压心脏骤停的幸存者 原因不明的幸存者心脏按压心脏骤停 ○ 适当的基因诊断后的幸存者- - - - - - RYR2 KCNQ1 KCNH2 10 - 15%5 - 10% ~5%
常规基因检测,在缺乏临床怀疑为一个特定的指数心肌病或channelopathy ○
后期的基因测试猝死病例(SUD / SIDS) 所有肥皂水和SIDS的情况下,组织样本的集合 ○
设置的解剖-肥皂水 ○ 全面或目标( RYR2、KCNQ1 KCNH2, SCN5A)突变特异 RYR2 KCNQ1 KCNH2 SCN5A SCN5A:3 - 5%
家庭成员和其他适当的亲戚后被继承人SUDS-causative突变的识别 ○

小时:心脏节律协会EHRA:欧洲心脏节律协会。我们总结了他们的表同意。

 3所示。从“诱导多能性”细胞一代的心肌细胞

从“诱导多能性”细胞成心肌细胞分化方法基本上遵循协议的胚胎干细胞(ES)细胞,使用胚胎体(EBs,见图 2)。杨等人表明KDRlow / c - kit neg EBs分化成心肌细胞谱系,成为NKX2.5, ISL1, TBX5积极但不KDRlow / C-KITpos或KDRneg / C-KITpos [ 44]。苯丙酸诺龙的结合,BMP 4,碱性纤维母细胞生长因子(bFGF),血管内皮生长因子(VEGF)和Dickkopf同族体1 (DKK1)血清媒体cardiomyogenesis是必要的。同样地,添加Wnt抑制剂BMP 4增强cardiomyogenesis [ 45]。这些激活素/节点和BMP信号通路促进心脏分化stage-specific的方式( 46]。c - kit的作用可能不同甚至在胚胎阶段,由于c - kit high-expressing细胞成为心肌细胞和其他心脏细胞谱系附近出生( 47]。c - kit表达的水平和时间可以改变它的作用( 48]。从EB Flk-1 +细胞集群在ES细胞培养生产没有生活,和心脏祖细胞和心血管细胞也由这些EB集群( 49, 50]。

的方法 在体外心肌细胞分化。

心肌细胞获得“诱导多能性”细胞的功能类似于ES细胞心肌细胞( 51),和多个类型动作电位(节点、心房和心室)表型观察( 52]。总的来说,“诱导多能性”细胞的基因表达谱与胚胎干细胞相似,但分化方向和效率变量( 53, 54]。总的来说,iPS-cell-derived心肌细胞有相似的心肌细胞收缩行为ES细胞衍生但是明显不同于原生组织从年龄相仿 52]。然而,药物影响iPS-cell-derived心肌细胞类似于心肌细胞来源于他的细胞( 55]。作为细胞来源,心室心肌细胞产生心肌细胞比体细胞如tail-tip成纤维细胞( 56]。在细胞系分化的可变性之前已经报道过( 57]。ips的衍生心肌细胞的异质性的问题建立好的模型( 58]。解决方案之一是获得极其纯粹的心肌细胞尽可能消除异质性。马等人选择了高纯度iPS细胞衍生使用blastcidin抗性基因表达控制心脏的心肌细胞内源性MYH6启动子和研究药物电物理属性( 59]。另一种方法用来消除异质性是建立一个系统的协议产生高纯度心肌细胞(90%以上)的优化文化条件( 60]。曹等人报道,抗坏血酸强劲增强cardiomyogenesis所有11行,这样差异较小( 61年]。抗坏血酸增殖心肌细胞祖细胞。核糖体S6激酶( 62年)和增殖蛋白激酶(MAPK)活动( 63年cardiomyogenesis)影响。一些小分子一直对cardiomyogenesis已知的影响。先前研究总结了36个小分子利用ES细胞的影响( 64年]。除此之外,最近,小分子,dorsomorphin, BMP信号的抑制剂 65年),XAV929 Wnt /的抑制剂 β 信号( 45, 66年),提升cardiomyogenesis。非( 67年],磺酰hydrazone-1 [ 68年),甚至一个简单的离解EBs ( 69年)增强cardiomyogenesis。这些分子将有助于加速cardiomyogenesis。然而,一个更简洁的分析的分子签名评估成熟度和功能是必要的。

最近,一个独特的方法来净化使用大量的心肌细胞线粒体内报道心肌细胞( 70年, 71年]。在这种方法中,基因工程不是必需的,应该减少对细胞的损伤。另一方面,建立了另一种方法使用signal-regulatory蛋白α(SIRPA),可以选择不成熟的心肌细胞线粒体较少[ 72年]。

 4所示。未来心脏病模型由iPS-Cells-Derived心肌细胞

最近,在一个基因突变杂合的polysystic肾病1 (Pkd1),删除是恢复了自发的有丝分裂重组 73年]。实际上,通过自发的有丝分裂重组基因修复事件的频率在多能干细胞是高于体细胞( 74年]。有趣的是,从rt - pcr数据程et al .,不仅野生型“诱导多能性”细胞 - - - - - - / - - - - - - 发现了iPS ( 73年]。这些结果同样重要的心脏疾病,尤其是对显性突变。比较这些( + / + 和 - - - - - - / - - - - - - )细胞可以是完美的,因为没有遗传背景的差异,因为它们来自同一个人。

目前,几种多级阵列系统 在体外细胞外的电生理学可供QT延长筛选与iPS细胞衍生细胞。为了屏幕的功能变异通道位于RYR2等亚细胞的细胞器,胞内的波动2 +应测量浓度。开发用户友好的检测系统等的刺激和记录频道预计病人心肌细胞( 75年),以及传感器技术和分析方法毒性测试( 76年]。

因为组织三维,3 d 在体外模型可以用支架( 77年)或细胞表 78年, 79年在不久的将来。组织形成的过程中可以观察到,与正常组织的形成。为此,不仅心肌细胞,而且还应该开发其他心脏细胞。心含有血管系统,很难使用一个2 d模型构成;然而,它可能使用一个三维模型( 80年]。

基因表达水平( 81年, 82年)和蛋白质的概要文件( 83年)可以分析类似于其他细胞培养系统。最近的调查进展微核糖核酸疾病提供信息的过程。微核糖核酸可以为心血管疾病生物标记物( 84年),作为心脏损伤的监管机构引起了公众的关注和保护 85年]。心脏分化的BMP心脏祖细胞是由微核糖核酸( 86年]。事实上,微核糖核酸与细胞命运决定( 87年]。在心肌细胞分化,miR-1和mir - 133是调节,mir - 499促进cardiomyogenesis [ 88年]。因此,疾病的状态可以更精确地评估微rna表达。网络信使rna和微核糖核酸来确定人类心肌细胞分化研究[ 89年),这种尝试应该是必需的,和分析也必须符合这一发展。不仅基因表达,而且全球CpG甲基化分析岛屿和下一代non-CpG群岛的识别序列也很有用。其他表观遗传方法应该在这一领域取得进展 90年]。因为一些差异报告iPS-cell-derived心肌细胞和tissue-derived心肌细胞之间,在“诱导多能性”细胞衍生心肌细胞比组织中未成熟心肌细胞,应该进行进一步的研究来评估他们的质量。

 5。结论

使用“诱导多能性”细胞 在体外心脏病模型是一种很有前途的方法来评价药物的效果。许多疾病模型构建。然而,进一步的研究是必要的评估心肌细胞的异质性通过分子生物学分析来自病人的组织。

 Ostadal B。 长野 M。 Dhalla n S。 基因和心血管功能 2011年 纽约,纽约,美国 施普林格 Razzaque m·A。 Nishizawa T。 Komoike Y。 八木天线 H。 Furutani M。 Amo R。 Kamisago M。 妈妈 K。 片山 H。 中川昭一 M。 藤原 Y。 Matsushima M。 美津浓 K。 德山 M。 副大臣 H。 Muneuchi J。 Higashinakagawa T。 松岗 R。 生殖系功能的突变RAF1引起努南综合症 自然遗传学 2007年 39 8 1013年 1017年 2 - s2.0 - 34547539552 10.1038 / ng2078 高桥 K。 实验: 年代。 诱导多能干细胞在小鼠胚胎和成年纤维母细胞文化定义的因素 细胞 2006年 126年 4 663年 676年 2 - s2.0 - 33747195353 10.1016 / j.cell.2006.07.024 高桥 K。 田边 K。 Ohnuki M。 成田机场 M。 Ichisaka T。 但在 K。 实验: 年代。 从成人成纤维细胞诱导多能干细胞定义的因素 细胞 2007年 131年 5 861年 872年 2 - s2.0 - 36248966518 10.1016 / j.cell.2007.11.019 公园 i . H。 赵 R。 西 j . A。 Yabuuchi 一个。 霍 H。 恩斯 t。 Lerou p . H。 Lensch m·W。 戴利 g . Q。 人类体细胞重编程与定义的多能性因素 自然 2008年 451年 7175年 141年 146年 2 - s2.0 - 38049187707 10.1038 / nature06534 Narsinh K。 Narsinh k . H。 吴 j . C。 推导的人类诱导多能干细胞用于心血管疾病建模 循环研究 2011年 108年 9 1146年 1156年 2 - s2.0 - 79955583972 10.1161 / CIRCRESAHA.111.240374 Kattman 美国J。 Koonce c . H。 Swanson b . J。 安森 b D。 干细胞及其衍生品:心血管转化研究的复兴 心血管转化研究杂志》上 2011年 4 1 66年 72年 2 - s2.0 - 79251617426 10.1007 / s12265 - 010 - 9235 - 1 Dambrot C。 帕西 R。 Atsma D。 哑剧演员的表演 c . L。 心肌细胞分化的多能干细胞及其作为心脏疾病模型 生物化学杂志 2011年 434年 1 25 35 2 - s2.0 - 79251554060 10.1042 / BJ20101707 康 h . C。 针对疾病的多能干细胞 韩国儿科杂志》 2010年 53 8 786年 789年 2 - s2.0 - 79951739427 10.3345 / kjp.2010.53.8.786 吉田 Y。 实验: 年代。 “诱导多能性”细胞:心脏再生之源 分子和细胞心脏病学杂志》上 2011年 50 2 327年 332年 2 - s2.0 - 79151480328 10.1016 / j.yjmcc.2010.10.026 坎普 t·J。 里昂 g . E。 的道路上“诱导多能性”细胞心血管应用程序 循环研究 2009年 105年 7 617年 619年 2 - s2.0 - 70349664182 10.1161 / CIRCRESAHA.109.205740 钱 l 斯利瓦斯塔瓦 D。 鼓捣这个心脏祖细胞:对未来的希望 临床研究杂志 2010年 120年 4 1034年 1036年 2 - s2.0 - 77951157659 10.1172 / JCI42643 埃里森 g . M。 Torella D。 Karakikes 我。 Nadal-Ginard B。 肌细胞死亡和重生:心脏细胞内稳态的现代概念 自然心血管医学临床实践 2007年 4 1 S52 S59 2 - s2.0 - 33846507961 10.1038 / ncpcardio0773 Hosoda T。 c - kit积极的心脏干细胞和心肌再生 美国心血管疾病杂志》上 2012年 2 1 58 67年 宫本茂 年代。 川口 N。 埃里森 g . M。 描述的长期培养c - kit +心脏干细胞来自成年老鼠的心脏 干细胞与发展 2010年 19 1 105年 116年 2 - s2.0 - 75749155371 10.1089 / scd.2009.0041 贝尔特拉米 答:P。 Barlucchi l Torella D。 贝克 M。 Limana F。 奇门蒂 年代。 笠原 H。 轮值表 M。 马苏之后 E。 他 K。 Leri 一个。 Kajstura J。 Nadal-Ginard B。 Anversa P。 成人心脏心肌再生干细胞是多能干细胞和支持 细胞 2003年 114年 6 763年 776年 2 - s2.0 - 10744228523 10.1016 / s0092 - 8674 (03) 00687 - 1 莫雷蒂 一个。 Bellin M。 威林 一个。 荣格 c . B。 林 j . T。 Bott-Flugel l 多恩 T。 Goedel 一个。 Hohnke C。 霍夫曼 F。 Seyfarth M。 Sinnecker D。 Schomig 一个。 Laugwitz k . L。 不同的诱导多功能干细胞模型长qt综合症 新英格兰医学杂志》上 2010年 363年 15 1397年 1409年 2 - s2.0 - 77957729169 10.1056 / NEJMoa0908679 Itzhaki 我。 该种 l 休伯 我。 Zwi-Dantsis l 卡斯皮 O。 Winterstern 一个。 费尔德曼 O。 Gepstein 一个。 Arbel G。 铁腕人物 H。 布洛斯 M。 Gepstein l 造型与诱导多能干细胞长QT综合征 自然 2011年 471年 7337年 225年 229年 2 - s2.0 - 79952446402 10.1038 / nature09747 莫斯 a·J。 卡斯 r S。 长QT综合症:从渠道到心律失常 临床研究杂志 2005年 115年 8 2018年 2024年 2 - s2.0 - 23644452804 10.1172 / JCI25537 麦莎 E。 Rajamohan D。 迪克 E。 年轻的 l Mellor 我。 Staniforth 一个。 丹宁 C。 药物评价心肌细胞来源于人类诱导多能干细胞携带长QT综合征2型突变 欧洲心脏杂志》上 2011年 32 8 952年 962年 2 - s2.0 - 79954523845 10.1093 / eurheartj / ehr073 马伦 D。 弗里德里希 年代。 她 b K。 船闸 P。 心肌细胞获得诱导多能干细胞长qt综合症3概括典型体外特异功能 循环研究 2011年 109年 841年 847年 2 - s2.0 - 79960860765 10.1161 / CIRCRESAHA.111.243139 Yazawa M。 松林 B。 贾 X。 Pasca a . M。 伯恩斯坦 j . A。 Hallmayer J。 Dolmetsch r·E。 使用诱导性多功能干细胞研究心脏表型盖综合症 自然 2011年 471年 7337年 230年 234年 2 - s2.0 - 79952438377 10.1038 / nature09855 荣格 c . B。 莫雷蒂 一个。 Mederos Y。 丹曲林救援arrhythmogenic RYR2缺陷的病人特异性干细胞模型含有儿茶酚胺的多态室性心动过速 EMBO分子医学 2012年 4 3 180年 191年 Carvajal-Vergara X。 塞维利亚 一个。 D’索萨 s . L。 盎 y S。 Schaniel C。 李 d F。 杨 l 卡普兰 答:D。 阿德勒 e . D。 Rozov R。 通用电气 Y。 科恩 N。 Edelmann l . J。 常 B。 Waghray 一个。 苏 J。 帕尔多 年代。 Lichtenbelt k·D。 塔尔塔利亚 M。 Gelb b D。 Lemischka i R。 不同的诱导多功能stem-cell-derived豹综合症的模型 自然 2010年 465年 7299年 808年 812年 2 - s2.0 - 77953443251 10.1038 / nature09005 金 j·B。 塞巴斯蒂安。 V。 吴 G。 Arauzo-Bravo m·J。 船闸 P。 外邦人 l Ko K。 Ruau D。 Ehrich M。 van den繁荣 D。 迈耶 J。 大 K。 Bernemann C。 Ortmeier C。 Zenke M。 她 b K。 Zaehres H。 Scholer h·R。 Oct4-induced成年神经干细胞的多能性 细胞 2009年 136年 3 411年 419年 2 - s2.0 - 59349108302 10.1016 / j.cell.2009.01.023 场方程 j . A。 Hilcove 年代。 金 J。 周 H。 欧阳 K。 王 G。 程ydF4y2Ba J。 丁 年代。 小鼠成纤维细胞转化为心肌细胞直接重编程策略 自然细胞生物学 2011年 13 3 215年 222年 2 - s2.0 - 79952273710 10.1038 / ncb2164 理念 M。 傅 j . D。 Delgado-Olguin P。 Vedantham V。 哈亚希 Y。 Bruneau b G。 斯利瓦斯塔瓦 D。 成纤维细胞直接重编程为功能性心肌细胞由定义的因素 细胞 2010年 142年 3 375年 386年 2 - s2.0 - 77955321344 10.1016 / j.cell.2010.07.002 Fusaki N。 禁止 H。 他 一个。 火箭 K。 长谷川 M。 有效使用向量transgene-free人类诱导多能干细胞基于仙台病毒、RNA病毒不整合到宿主基因组 日本学院学报》系列B,物理和生物科学 2009年 85年 8 348年 362年 2 - s2.0 - 70450265981 10.2183 / pjab.85.348 禁止 H。 Nishihata N。 Fusaki N。 有效的代transgene-free人类多能干细胞(万能)温度敏感的仙台病毒载体 美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国 2011年 108年 34 14234年 14239年 阿里身上 E。 Rechavi G。 Rozenblatt 年代。 Givol D。 重组人类成纤维细胞的多能干细胞使用信使rna的四个转录因子 生物化学和生物物理研究通信 2010年 394年 1 189年 193年 2 - s2.0 - 77949793550 10.1016 / j.bbrc.2010.02.150 一张海狸皮 j . R。 李 J。 琼斯 M。 摩尔 h . D。 梅森 C。 安德鲁斯 p W。 Na J。 人类成纤维细胞多能性基因的激活了一种新颖的基于信使rna的方法 《公共科学图书馆•综合》 2010年 5 12 2 - s2.0 - 78651254192 10.1371 / journal.pone.0014397 e14397 Huangfu D。 Maehr R。 郭 W。 Eijkelenboom 一个。 Snitow M。 程ydF4y2Ba 答:E。 梅尔顿 d . A。 诱导多能干细胞的定义因素大大提高了小分子化合物 自然生物技术 2008年 26 7 795年 797年 2 - s2.0 - 46949085597 10.1038 / nbt1418 Huangfu D。 Osafune K。 Maehr R。 郭 W。 Eijkelenboom 一个。 程ydF4y2Ba 年代。 Muhlestein W。 梅尔顿 d . A。 诱导多能干细胞的主要人类成纤维细胞只有Oct4和Sox2 自然生物技术 2008年 26 11 1269年 1275年 2 - s2.0 - 55749104227 10.1038 / nbt.1502 梁 G。 Taranova O。 夏 K。 张 Y。 丁酸盐促进诱导多能干细胞的一代 生物化学杂志 2010年 285年 33 25516年 25521年 2 - s2.0 - 77955501968 10.1074 / jbc.M110.142059 帕夏 Z。 海德尔 h·K。 阿什拉夫 M。 高效病毒性具备干细胞重编程的成肌细胞和一个小分子生成心脏祖细胞 《公共科学图书馆•综合》 2011年 6 8 e23667 艾哈迈德 r . p . H。 海德尔 h·K。 Buccini 年代。 李 l 重组骨胳肌母细胞的诱导多能性的患肿瘤cardiomyogenesis梗塞的心脏 循环研究 2011年 109年 1 60 70年 2 - s2.0 - 79960011550 10.1161 / CIRCRESAHA.110.240010 米凯尔森 t·S。 Ku M。 杰夫 d·B。 伊萨克 B。 利伯曼 E。 Giannoukos G。 阿尔瓦雷斯 P。 布洛克曼 W。 金 t·K。 Koche r P。 李 W。 林业局 E。 马路 一个。 压 一个。 拉斯 C。 谢 X。 迈斯纳 一个。 Wernig M。 Jaenisch R。 Nusbaum C。 着陆器 大肠。 伯恩斯坦 b E。 全基因组的地图多能和lineage-committed细胞中染色质状态 自然 2007年 448年 7153年 553年 560年 2 - s2.0 - 34547624303 10.1038 / nature06008 迈斯纳 一个。 米凯尔森 t·S。 顾 H。 Wernig M。 汉娜 J。 Sivachenko 一个。 张 X。 伯恩斯坦 b E。 Nusbaum C。 杰夫 d·B。 Gnirke 一个。 Jaenisch R。 着陆器 大肠。 公司DNA甲基化的地图多能和分化细胞 自然 2008年 454年 7205年 766年 770年 2 - s2.0 - 49649125042 10.1038 / nature07107 阿胶 P。 干细胞的表观遗传状态 Biochimica et Biophysica学报 2009年 1790年 9 900年 905年 2 - s2.0 - 68349104203 10.1016 / j.bbagen.2008.10.006 迈斯纳 一个。 表观遗传修饰在多能和分化细胞 自然生物技术 2010年 28 10 1079年 1088年 2 - s2.0 - 77957970498 10.1038 / nbt.1684 李斯特 R。 裴里荣拉 M。 智库 y S。 霍金斯 r D。 打破传统 j . R。 在香港ydF4y2Ba G。 Antosiewicz-Bourget J。 Ogmalley R。 Castanon R。 克鲁格曼 年代。 唐斯 M。 余 R。 斯图尔特 R。 任 B。 汤姆森 j . A。 埃文斯 r·M。 埃克 j . R。 热点异常外遗传性的人类诱导多能干细胞重新编程 自然 2011年 471年 7336年 68年 73年 2 - s2.0 - 79952264847 10.1038 / nature09798 阿克曼 m·J。 先天的 s G。 Willems 年代。 Berul C。 Brugada R。 卡尔金斯 H。 Camm a·J。 Ellinor p . T。 Gollob M。 汉密尔顿 R。 有层次感 r·E。 法官 d . P。 Le Marec H。 麦肯纳 w·J。 Schulze-Bahr E。 Semsarian C。 Towbin j . A。 沃特金斯 H。 王尔德 一个。 沃伯特 C。 仁普思 d . P。 小时/ EHRA专家共识声明channelopathies基因测试的状态和心肌病:本文档开发心脏节律协会作为一个伙伴关系(小时)和欧洲心脏节律协会(EHRA) 心脏的节奏 2011年 8 8 1308年 1339年 2 - s2.0 - 79960867817 10.1016 / j.hrthm.2011.05.020 黄 h·P。 程ydF4y2Ba p . H。 胡 w . L。 人类筛disease-induced多能干细胞的发病机理建模、药物检测和疾病的识别标志 人类分子遗传学 2011年 20. 24 4851年 4864年 杨 l Soonpaa m . H。 阿德勒 e . D。 Roepke t·K。 Kattman 美国J。 肯尼迪 M。 Henckaerts E。 博纳姆 K。 阿伯特 g·W。 林登 r·M。 场 l . J。 凯勒 g . M。 人类心血管祖细胞从KDR + embryonic-stem-cell-derived人口发展 自然 2008年 453年 7194年 524年 528年 2 - s2.0 - 44349175948 10.1038 / nature06894 任 Y。 李 m . Y。 Schliffke 年代。 Paavola J。 阿摩司 p . J。 通用电气 X。 叶 M。 朱 年代。 Senyei G。 亮度 l 埃利希 b E。 Qyang Y。 小分子Wnt抑制剂提高效率BMP-4-directed心脏人类多能干细胞的分化 分子和细胞心脏病学杂志》上 2011年 51 3 280年 287年 2 - s2.0 - 79960913156 10.1016 / j.yjmcc.2011.04.012 Kattman 美国J。 机智的 答:D。 Gagliardi M。 杜波依斯 n . C。 Niapour M。 Hotta 一个。 埃利斯 J。 凯勒 G。 Stage-specific优化激活素/节点和BMP信号促进心脏老鼠和人类多能干细胞的分化 细胞干细胞 2011年 8 2 228年 240年 2 - s2.0 - 79551597211 10.1016 / j.stem.2010.12.008 塔林 y . N。 格林 k . S。 克雷文 M。 Spealman 一个。 Breitbach M。 史密斯 J。 费雪 p . J。 Steffey M。 海塞 M。 多兰 r·M。 森林 一个。 辛格 B。 日元 一个。 她 b K。 考利考夫 m . I。 c - kit表达识别心血管新生儿心脏前体 美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国 2009年 106年 6 1808年 1813年 2 - s2.0 - 60549090414 10.1073 / pnas.0808920106 川口 N。 干细胞的心脏再生和可能的角色转化生长因子- β总科 生物分子的概念 2012年 3 1 99年 106年 弗洛伊德 C。 哑剧演员的表演 c . L。 前景多能干细胞心肌细胞在心脏细胞疗法和疾病模型 细胞生物化学杂志》上 2009年 107年 4 592年 599年 2 - s2.0 - 67650034307 10.1002 / jcb.22164 山下式 j·K。 ES和iPS细胞研究心血管再生 实验细胞研究 2010年 316年 16 2555年 2559年 2 - s2.0 - 77955844034 10.1016 / j.yexcr.2010.04.004 张 J。 威尔逊 g F。 Soerens a·G。 Koonce c . H。 余 J。 Palecek s P。 汤姆森 j . A。 坎普 t·J。 功能性心肌细胞来源于人类诱导多能干细胞 循环研究 2009年 104年 4 e30 出价 2 - s2.0 - 61949300076 10.1161 / CIRCRESAHA.108.192237 习 J。 卡里尔 M。 Shishechian N。 汉斯· T。 Pfannkuche K。 梁 H。 法蒂玛 一个。 Haustein M。 Suhr F。 布洛赫 W。 Reppel M。 Šarić T。 Wernig M。 Janisch R。 Brockmeier K。 Hescheler J。 Pillekamp F。 比较本地小鼠心室组织和心肌细胞的收缩行为来源于胚胎或诱导多能干细胞 美国实验生物学学会联合会杂志 2010年 24 8 2739年 2751年 2 - s2.0 - 77955799446 10.1096 / fj.09 - 145177 一杯啤酒 C。 Kiskinis E。 Verstappen G。 顾 H。 筛子 G。 史密斯 z D。 齐勒尔称 M。 克罗夫特 g F。 Amoroso m·W。 奥克利眼镜 d . H。 Gnirke 一个。 Eggan K。 迈斯纳 一个。 参考地图的人类ES和iPS细胞变异使高通量表征多能细胞线 细胞 2011年 144年 3 439年 452年 2 - s2.0 - 79551677421 10.1016 / j.cell.2010.12.032 古普塔 m·K。 教育家 d . J。 Gaarz 一个。 Matzkies M。 Nguemo F。 Pfannkuche K。 梁 H。 克拉森 年代。 Reppel M。 舒尔茨 j·L。 Hescheler J。 阿里 T。 全球转录击败集群的配置文件来源于人类诱导多能干细胞和胚胎干细胞非常相似 BMC发育生物学 2010年 货号。98年 2 - s2.0 - 77956499352 10.1186 / 1471 - 213 x - 10 - 98 Yokoo N。 巴巴 年代。 Kaichi 年代。 羽 一个。 米玛 T。 Doi H。 实验: 年代。 Nakahata T。 结构 T。 的影响作用于心脏的药物对心肌细胞来源于人类诱导多能干细胞 生物化学和生物物理研究通信 2009年 387年 3 482年 488年 2 - s2.0 - 68249108915 10.1016 / j.bbrc.2009.07.052 徐 H。 易 b。 吴 H。 高效推导心室心肌细胞的诱导多能干细胞与不同的表观遗传特征 细胞研究 2012年 22 1 142年 154年 Kaichi 年代。 长谷川 K。 Takaya T。 Yokoo N。 米玛 T。 河村建夫 T。 森本晃司 T。 小野 K。 巴巴 年代。 Doi H。 实验: 年代。 Nakahata T。 结构 T。 细胞line-dependent诱导多能干细胞分化为心肌细胞的老鼠 心血管研究 2010年 88年 2 314年 323年 2 - s2.0 - 77958096983 10.1093 /表格/ cvq189 先天的 s G。 诱导多功能干细胞心肌细胞和长QT综合征:是个性化医疗准备就绪? 循环研究 2011年 109年 822年 824年 马 J。 郭 l Fiene 美国J。 高纯度人为多能干细胞心肌细胞:动作电位和离子电流的电生理属性 美国生理学杂志》上的论文和心脏循环生理学 2011年 301年 5 H2006 H2017 布里奇 p W。 汤普森 年代。 Millrod m·A。 温伯格 年代。 元 X。 彼得斯 一个。 Mahairaki V。 Koliatsos 诉E。 东 l Zambidis e . T。 通用高效的心脏系统的人类诱导多能干细胞分化消除铁路联运可变性 《公共科学图书馆•综合》 2011年 6 4 2 - s2.0 - 79954543387 10.1371 / journal.pone.0018293 e18293 曹 N。 刘 Z。 程ydF4y2Ba Z。 抗坏血酸提高了心脏分化的诱导多能干细胞通过促进心脏祖细胞的增殖 细胞研究 2012年 22 6 219年 236年 李 l Larabee 克里 程ydF4y2Ba 年代。 小说5 'top mrna由核糖体S6激酶对心肌细胞发展很重要:S6激酶抑制限制心脏分化并促进多能细胞向神经血统 干细胞与发展 2012年 21 9 1538年 1548年 Kempf H。 Lecina M。 停 年代。 不同的增殖调控蛋白激酶活动加上增强心脏人类胚胎干细胞的分化 干细胞研究 2011年 7 3 198年 209年 Sachinidis 一个。 Schwengberg 年代。 Hippler-Altenburg R。 Mariappan D。 Kamisetti N。 Seelig B。 Berkessel 一个。 Hescheler J。 识别的小信号分子促进心脏小鼠胚胎干细胞的分化 细胞生理学和生物化学 2006年 18 6 303年 314年 2 - s2.0 - 33845611008 10.1159 / 000097608 郝 J。 Daleo m·A。 墨菲 c K。 余 p . B。 何 j . N。 胡 J。 彼得森 r·T。 Hatzopoulos 答:K。 在香港 C . C。 的选择性小分子抑制剂Dorsomorphin BMP信号,促进cardiomyogenesis胚胎干细胞 《公共科学图书馆•综合》 2008年 3 8 2 - s2.0 - 51449091152 10.1371 / journal.pone.0002904 e2904 王 H。 郝 J。 在香港 C . C。 心脏诱导胚胎干细胞的一种小分子抑制剂Wnt / β连环蛋白信号 ACS化学生物学 2011年 6 2 192年 197年 2 - s2.0 - 79951936909 10.1021 / cb100323z 藤原 M。 杨ydF4y2Ba P。 另 t·G。 Narazaki G。 Uosaki H。 福岛 H。 Kuwahara K。 原田 M。 松田 H。 松岗 年代。 Okita K。 高桥 K。 中川昭一 M。 Ikeda T。 坂田 R。 哑剧演员的表演 c . L。 Nakatsuji N。 实验: 年代。 地震区 K。 山下式 j·K。 心脏细胞分化的诱导和增强老鼠和人类诱导多能干细胞与非创伤 《公共科学图书馆•综合》 2011年 6 2 2 - s2.0 - 79952050668 10.1371 / journal.pone.0016734 e16734 Quattrocelli M。 Palazzolo G。 Agnolin 我。 马蒂诺 年代。 钻孔 M。 阿纳斯塔西娅 l Sampaolesi M。 合成sulfonyl-hydrazone-1积极调节cardiomyogenic microRNA表达和心肌细胞分化的诱导多能干细胞 细胞生物化学杂志》上 2011年 112年 8 2006年 2014年 2 - s2.0 - 79960378031 10.1002 / jcb.23118 Shinozawa T。 古河道 H。 佐藤 E。 Takami K。 小说净化小鼠胚胎干细胞的方法,人为多能干细胞心肌细胞通过简单的手工分离 《生物分子的屏幕 2012年 17 5 683年 691年 服部年宏 F。 程ydF4y2Ba H。 山下式 H。 Tohyama 年代。 Satoh y S。 汤 年代。 李 W。 Yamakawa H。 田中 T。 Onitsuka T。 下地 K。 Ohno Y。 Egashira T。 金田 R。 日本村田公司 M。 Hidaka K。 Morisaki T。 佐佐木 E。 铃木 T。 佐野 M。 牧野 年代。 Oikawa 年代。 福田 K。 Nongenetic净化干细胞心肌细胞的方法 自然方法 2010年 7 1 61年 66年 2 - s2.0 - 74049156859 10.1038 / nmeth.1403 Egashira T。 汤 年代。 福田 K。 诱导多能干细胞在心血管医学 干细胞国际 2011年 2011年 7 10.4061 / 2011/348960 348960年 杜波依斯 n . C。 工艺 a . M。 沙玛 P。 SIRPA是一个特定的细胞表面标记分离心肌细胞来源于人类的多能干细胞 自然生物技术 2011年 29日 11 1011年 1018年 程 L.-T。 经营着 年代。 Harano K。 治愈ADPKD的自发选择基因修复Pkd1-mutated事件“诱导多能性”细胞 《公共科学图书馆•综合》 2012年 7 2 6 e32018 林· t·J。 Herzenberg l。 同源染色体重组产生免疫球蛋白球蛋白和同形像开关变体。 在EMBO杂志 1986年 5 2 263年 268年 2 - s2.0 - 0022666462 琼森 m·K。 王 问:D。 贝克尔 B。 Impedance-based检测跳动节奏和proarrhythmic化合物对干细胞心肌细胞的影响 试验药物开发技术 2011年 9 6 589年 599年 Mandenius c F。 钢 D。 努尔 F。 迈耶 T。 Heinzle E。 Asp J。 Arain 年代。 Kraushaar U。 布雷默 年代。 类 R。 Sartipy P。 毒性测试使用多能干细胞人类心肌细胞和最先进的bioanalytics:复习一下 应用毒理学杂志 2011年 31日 3 191年 205年 2 - s2.0 - 79954999150 10.1002 / jat.1663 Hosseinkhani H。 Hosseinkhani M。 服部年宏 年代。 松岗 R。 川口 N。 微观和纳米级心脏干细胞体外三维培养系统 生物医学材料研究杂志》上 2010年 94年 1 1 8 2 - s2.0 - 77952738540 10.1002 / jbm.a.32676 关根身上 H。 清水正孝 T。 Dobashi 我。 心脏细胞片移植改善受损心脏功能通过优越的细胞生存与分离相比细胞注入 组织工程 2011年 17 2973年 2980年 松 K。 那一定很有意思 年代。 Haraguchi Y。 Yasuda N。 清水正孝 T。 Hagiwara N。 Zandstra p W。 冈野 T。 建立小鼠胚胎干细胞心脏细胞表 生物材料 2011年 32 30. 7355年 7362年 2 - s2.0 - 79960656684 10.1016 / j.biomaterials.2011.05.042 川口 N。 3 d-culture系统所需的心脏再生医学和心脏 提交 川口 N。 地震区 R。 山口那津男 M。 小川 D。 松岗 R。 TGF - β总科调节开关,调节分化成脂肪细胞或细胞在左心房派生的多能细胞(LA-PCS) 生物化学和生物物理研究通信 2010年 396年 3 619年 625年 2 - s2.0 - 77953020412 10.1016 / j.bbrc.2010.04.123 川口 N。 成人cardiac-derived干细胞:差异化监管机构和监管机构的生存 维生素和激素 2011年 87年 111年 125年 町田 M。 Takagaki Y。 松岗 R。 川口 N。 蛋白质组的比较球形骨料和心脏干细胞的贴壁细胞 国际心脏病学杂志 2011年 153年 296年 305年 Kukreja r . C。 阴 C。 萨卢姆 f . N。 小分子核糖核酸:新球员在心脏损伤和保护 分子药理学 2011年 80年 4 558年 564年 徐 J。 赵 J。 埃文 G。 循环小分子核糖核酸:心血管疾病的新生物标志物 分子医学杂志 2012年 90年 8 865年 875年 王 J。 格林 美国B。 Bonilla-Claudio M。 道 Y。 张 J。 白 Y。 黄 Z。 黑色的 b . L。 王 F。 马丁 j·F。 Bmp信号调节心肌分化从心脏祖细胞通过micro-RNA-mediated机制 细胞发育 2010年 19 6 903年 912年 2 - s2.0 - 78649974535 10.1016 / j.devcel.2010.10.022 艾维 k . N。 斯利瓦斯塔瓦 D。 小分子核糖核酸作为监管机构的分化和细胞命运的决定。 细胞干细胞 2010年 7 1 36 41 2 - s2.0 - 77957664647 雅克布 P。 Landmesser U。 小分子核糖核酸的作用在干细胞/祖细胞和心血管修复 心血管研究 2012年 93年 4 614年 622年 Babiarz j·E。 Ravon M。 bloom 年代。 确定人类心肌细胞信使rna和microrna的差异化网络的精细分析 干细胞与发展 2012年 21 11 1956年 1965年 迈斯纳 一个。 表观遗传修饰在多能和分化细胞 自然生物技术 2010年 28 10 1079年 1088年 2 - s2.0 - 77957970498 10.1038 / nbt.1684