干细胞利基市场动态:从稳态到致癌作用

文摘

干细胞微环境参与调节的命运干细胞自我更新,静止和分化。数学模型有助于理解关键通路调节干细胞的动态维护和体内平衡。这种干细胞数量的严格监管和维护被认为在致癌作用分解。因此,干细胞利基小说已经成为癌症治疗的目标。定量理解指导干细胞行为的监管途径将是至关重要的了解这些系统改变的压力条件下,炎症和癌症启动。从数学建模预测可以用作临床指导治疗的设计工具。我们提出的调查数学模型用于研究干细胞种群动态和干细胞利基市场监管、造血系统和其他组织。突显出干细胞生物学的定量方面,我们描述引人注目的问题,可以解决建模。最后,我们讨论实验系统,最明显果蝇,最好可以用来验证数学预测。

1。介绍

造血干细胞利基是一个重要的监管机构的干细胞的命运。有复杂的信号通路,如切口,Wnt,刺猬,仔细调节干细胞更新,分化,静止1- - - - - -3]。数学模型可用于研究干细胞的动态维护。定量模型可以提供细胞种群动态信息,监管反馈互动网络,和空间考虑相关干细胞之间的结构关系及其子代细胞的微环境。

错误在干细胞分裂率或自我更新和分化之间的平衡可能会导致组织过度生长或消耗4]。一个新的癌症治疗的目标是干细胞利基(5,6]。干细胞利基信号传导抑制剂被设计成使用的监管信号活跃在干细胞利基在致癌作用(体内平衡可能会出错6- - - - - -8]。理解干细胞的生物学和力学行为在正常情况下,检查压力的动态变化条件下如何对我们至关重要的了解这些机制可能会改变在致癌作用。

数学和物理模型被用来研究干细胞种群动态和调节干细胞的命运通过利基信号取得了巨大的成功。我们现在审查量化方法理解干细胞利基信号在造血系统,以及其他组织内稳态条件下和致癌作用。我们解释数学模型的好处在推进我们的理解机制的调节干细胞的命运以及本条例癌症发展的变化。我们描述模型,结合空间方面的不对称监管部门和比较正常情况下致癌作用。我们强调之间的协同关系数学预测和实验验证和说明果蝇作为一个模型系统的定量研究干细胞利基。最后,我们解决潜在的数学模型来预测和优化治疗针对干细胞利基。

2。定量方面的造血干细胞利基

造血干细胞(hsc)是一种动态特征干细胞群。造血系统是第一个系统的多能——或者一个HSC再生能力的所有组织内的不同细胞类型。第二个定义干细胞的特征,在肝星状细胞自我更新,也被证明。自我更新的能力是HSC生成本身在细胞分裂的基因相同的副本。这可能发生不对称,一个相同的拷贝,一个部分分化的子细胞,或对称,两个相同的副本。单一肝星状细胞已被证明是自我更新,多功能,周期慢动力学。推断从猫和鼠数据显示一个对称的出生率为人类肝星状细胞每42周(9]。静止,不分裂,使肝星状细胞,避免突变积累和贡献他们的长寿命。与衰老,细胞分裂失去能力,细胞可以从静止状态的唤醒再次激活状态,可以进行自我更新。

干细胞微环境调节干细胞自我更新、分化、静止和激活。而原位信息知之甚少的解剖学和结构关系造血干细胞及其细分市场,有越来越多的实验信息信号系统的行为管理HSC的命运。

种群动态模型已经成功地用来模拟人体造血系统在健康和疾病(9- - - - - -17]。使用随机和确定性模型,取得了重大进展在理解癌症起始和发展的动力18,19和突变积累的前后顺序20.]。数学模型也被用于建模白血病干细胞和祖人口变化对治疗的反应和发展的阻力14]。

造血干细胞生物学问题的争论多少变异存在于造血干细胞的命运(21]。随机模型被用来研究克隆的重新的动力学(22造血干细胞移植后)。在这些模型中,造血干细胞数量的轨迹以及起源和分化细胞计数生成并与观察到的细胞计数。细胞的自我更新、分化和消除估计。实验结果发现随机轨迹匹配。这些模型预测,造血作用在本质上是概率克隆优势可以偶然发生。这些模型可以提高检验监管机构的干细胞微环境的命运。随机模拟可以用来将干细胞利基的元素,如周围的基质细胞和信号通路和模型信息和单元环境交互。这些模型可以确定监管机构的干细胞命运和探索的动态监管。

慢性粒细胞白血病(CML)代表一个不错的系统定量研究造血干细胞和祖动力学。CML是第一个恶性肿瘤被认为是干细胞疾病。易位t(9、22)存在于白血病干细胞,多能祖细胞,骨髓血统的后代。这易位导致bcr - abl融合致癌基因的转录调节细胞生存。治疗抑制bcr - abl的第一个例子是慢性的分子靶向治疗已经导致了戏剧性的临床反应。这种反应是观察到的所有阶段的疾病。

数学模型已经被用来证明白血病干细胞不伊马替尼治疗的目标14),成功的治疗必须目标白血病干细胞(12]。其他模型的重要性凸显了白血病干细胞沉默作为一种机制导致治疗电阻(13]。

在研究慢性粒细胞性白血病靶向治疗,Michor et al。14描述白血病干细胞的动力学和电阻使用莫兰过程模型的发展。基于计算死亡率和分化使用bcr - abl成绩单两相的下降的数据,他们的结论是,白血病干细胞室对治疗不敏感。Komarova和Wodarz[提供的另一种解释是13),使用一个静止的随机模型和复活的白血病干细胞被认为是。在这部作品中,两相的下降bcr - abl成绩单是解释为消除活跃的白血病干细胞,紧随其后的是静止的消除较慢,白血病干细胞激活后。这项研究提供了希望,靶向治疗,与潜在的治疗方法结合使用,导致静止细胞的激活,可以消除肿瘤的干细胞的隔间。这些模型可以扩展建模的微环境调节静止的贡献和干细胞的激活。验证这些模型需要实验测定的静止和复活,获得准确的参数建模。

生灭过程模型被用来研究生物灭绝的白血病和正常造血干细胞疗法针对白血病干细胞。这些模型得出的杀人效率的治疗是一个主要的决定因素的平均灭绝时间白血病干细胞(最佳时间),而治疗的选择性预测的平均数量正常造血干细胞白血病干细胞的时候灭绝(安全)23]。将静止在这些模型表明,一个成功的治疗需要目标活动和静止的白血病干细胞。

我们扩展这个模型考虑针对白血病干细胞疗法的组合,以及他们的利基被认为是使用随机模拟。因为干细胞自我更新预计将减少Wnt-inhibitor疗法,我们建模的niche-targeted治疗白血病干细胞的出生率下降。我们发现这个组合可以有效地消除白血病干细胞隔间,即使BCR-ABL-targeted疗法对干细胞的影响有限。我们预计,这些模型的扩展包括干细胞微环境的监管反馈使用随机反应动力学方法将非常有助于建模动力学niche-targeted疗法。

研究了造血干细胞利基在健康的造血系统。模型基于自组织原理演示的重要性不对称决定干细胞命运和得出结论:干细胞命运只是预测在描述人口而不是单个的细胞命运(24]。确定性模型是有用的在模拟增殖和分化的群体包括干细胞利基(25]。这些研究得出结论,动力学是高度可变的数量相对较少的细胞增殖和分化。实验研究了Wnt信号的作用在调节正常造血再生(26]。我们期望的组合数学建模与实验验证来证明有用的建模途径在正常情况下,这些通路的失调在压力、炎症和致癌作用。

图1描述了HSC利基的元素和一篇数学模型的示意图表示的利基。利基动力学的模型捕获关键管理组件,包括细胞群大小和信号通路的调节。

3所示。果蝇作为一个经典的模型系统

果蝇代表了一个优秀的模型系统研究干细胞微环境,通过不同的信号通路内稳态的严格监管。男性果蝇种系人口是一个典型的系统用于研究干细胞利基的属性(27,28]。这个模型的力量包括量化细胞群的能力随着时间的推移,相对快速与新分化的细胞失去细胞饱满,和实验观察的能力空间效果。这些定量方面,以及它的简单、良好的血统,使果蝇实验系统适合数学建模的开发和验证。最后,脊椎动物和无脊椎动物消化系统显示广泛的相似之处他们的发展,细胞组成和基因控制(29日]。

数学和物理模型被用来研究调控干细胞命运通过利基信号果蝇血和中肠(30.),以及果蝇眼睛(31日)和果蝇胚胎(32),取得了巨大的成功。的研究在模型系统,如干细胞利基果蝇揭示了粘合剂相互作用、细胞周期的修改和胞间信号,操作控制干细胞的行为(4,33]。这些交互是定量研究。例如,Wnt和切口在干细胞调控发挥着关键的作用果蝇肠(30.,34]。此外,APC基因可以调节果蝇肠道干细胞增殖(35]。APC是众所周知的人类结肠致癌作用,扮演一个角色和数学模型表明,干细胞增殖导致结肠肿瘤形成人类[36,37]。

空间上有图案的自我更新和分化的干细胞已被广泛研究果蝇胚胎的研究开发(32,38- - - - - -40]。干细胞是可视化的空间定位果蝇脑和睾丸,最近被证明是非常重要的在实验模型的神经母细胞瘤增长果蝇(41]。我们预料的组合模拟和直接可视化的空间效果果蝇中肠通过实验将推进我们的理解的交互变化在致癌信号通路和空间效果。

4所示。扩展跨组织炎症和致癌作用

干细胞利基市场监管的统一特性观察跨组织和跨生物(42,43]。数据1,2,3比较结构和信号的元素在造血干细胞利基,肠,和乳房组织。而对人类造血干细胞利基的结构方向1,有了更多了解骨和脉管系统的信号通路调节HSC的命运。成骨细胞(突发)骨桥蛋白表达消极调节HSC增殖。Tie2 /检验信号调节HSC锚地和静止,并且坚持造骨细胞。肝星状细胞和奥林匹克广播服务公司是通过增加甲状旁腺与荷尔蒙相关的蛋白质受体(PPR)表达了突发交换。奥林匹克广播服务公司表达N-cadherin形成β-连环蛋白adherens复杂肝星状细胞。原癌基因的负调节N-cadherin区分肝星状细胞,促进分化和骨内膜的位移。奥林匹克广播服务公司表达Jagged-1,切口受体,当束缚抑制分化,通常也伴随着Wnt-induced HSC增殖。GSK-3活动增强了HSC祖活动,可能通过调节控制不对称细胞分裂切口和Wnt信号通路。

图2描述了肠道干细胞利基果蝇。这里,我们看到四个关键细胞数量:肠道干细胞(isc) enteroblasts (EBs),肠上皮细胞(ECs)和enteroendocrine (EE)细胞。之前已经建立了isc可以自我更新的影响下Wnt信号通路(44),可以进行不对称分裂形成一个部分细胞分化EB ISC,δ/ Notch信号通路的影响下。EBs可以分化成EC细胞或情感表达细胞。有反馈EB ISC人口人口,抑制自我更新和分化,为了维持稳定的人口大小在正常条件下的稳态(45]。欧盟人口也与ISC人口通过Jak / Stat信号反馈,增加自我更新和分化,在条件EC损失发生时(45]。

最后,结构和信号方面的乳腺癌干细胞利基如图3。刺猬(Hh)通路的正常发育需要的乳腺和调节自我更新人类乳腺干细胞(msc) [46- - - - - -48]。Hh目标内皮细胞和诱导血管生成通过促进内皮祖细胞增殖和迁移。Wnt信号调节细胞增殖、凋亡和分化,维持干细胞自我更新的状态。切口促进自我更新在正常乳腺干细胞(46,49]。Notch3表达在上皮细胞祖细胞,新的高度bipotent祖细胞中表达。乳腺干细胞的标记包括ALDH1表达式,本来。之间有显著相关的表达ALDH1和HER2过度50]。

常见的信号通路,控制干细胞自我更新在这些途径,如切口,Wnt,刺猬,众所周知,扮演一个角色在致癌作用(2,41]。越来越多的来自各种实体肿瘤的证据表明第一致癌细胞在肿瘤具有干细胞特性,包括自我更新、增加细胞生存,无限复制的潜力,并能产生分化细胞(51- - - - - -60]。然而,目前尚不清楚肿瘤细胞内积累的突变具有干细胞特性或外在因素源自肿瘤微环境驱动肿瘤恶化[61年,62年]。理解利基信号通路在正常情况下,在炎症反应和应激反应,是至关重要的了解他们在致癌作用可能出错。

已知的炎症和癌症之间的联系可能涉及干细胞命运调控的炎性细胞因子(63年]。众所周知,il - 1、il - 6和引发激活Stat3 / NF -κB通路在肿瘤和基质细胞。进一步形成正反馈循环涉及细胞因子的生产可以驱动癌症干细胞自我更新(63年]。这些网络可以很好地使用随机反应动力学建模。从这些模型可以用来预测设计指导治疗。

正常稳态过程的失调在人类造血干细胞利基可能导致增强自我更新和增殖,执行静止,抵抗化疗药物。白血病干细胞已被证明渗透到正常的HSC利基直接入侵或分泌的物质,如干细胞因子(6]。白血病干细胞也可能表现出自导特异表达和移植,导致选择利基形成(6]。未来的白血病干细胞动力学数学模型应考虑到干细胞利基。

细胞因子/ Jak / Stat信号最近被证明调解再生和对压力的反应果蝇中肠(45,64年]。数学模型的增殖和分化果蝇肠道干细胞研究的动态Wnt和Notch信号30.),但还没有检查的反馈Jak / Stat信号从肠道干细胞的分化肠上皮细胞。人类肠道干细胞利基的数学模型表明,结肠隐窝特异表达动态例结肠癌干细胞人口过剩和启动(36]。对称的癌症干细胞已被证明是肿瘤生长的一个关键机制为目标的治疗方法(37]。

在哺乳动物系统,MyD88和RAS信号已被证明导致老鼠和人类细胞转换(65年]。这些信号通路参与炎症,也发挥了直接作用在细胞周期控制。炎症和致癌作用之间的联系需要定量研究。

改变Wnt信号有助于乳腺祖细胞的过度增殖导致癌症(66年]。不受监管的Notch信号在小鼠乳腺肿瘤形成。增加切口的表达性导管癌与短时间复发有关(67年]。乳腺密度是一个重要的风险因素为乳腺肿瘤发展(68年),这表明致癌作用的干细胞微环境的作用。由成纤维细胞生长因子分泌影响乳腺干细胞的行为。内皮细胞和脂肪细胞也可能影响干细胞的行为。CCL5由间充质干细胞分泌影响干细胞自我更新。改变Notch信号被认为扮演一个角色在乳腺癌的发展。

结合理论和实验阐明了在人类乳腺癌间质瘤交互(69年]。在乳腺癌、导管分泌及细胞和成纤维细胞分泌表皮生长因子。然后在致癌作用,及将成纤维细胞转换成myofibroblasts,进而EGF分泌高。数学建模表明,这个反馈系统会增加肿瘤细胞扩散,和理论结果与实验验证。

数学模型也阐明固体肿瘤的干细胞和nonstem隔间之间的相互作用及其对实体肿瘤的非均匀增长的影响。这些模型表明,nonstem细胞凋亡的矛盾导致肿瘤的生长和发展70年,71年]。

癌症细胞可塑性研究中是一个重要的考虑因素在肿瘤癌症干细胞样细胞。发现nonstem细胞可以在乳腺细胞去分化为干细胞样状态行(72年)具有重要影响的定义癌症干细胞样细胞和确定治疗目标。马尔可夫模型最近已被证明非常有用在计算利率乳腺上皮细胞去分化的干细胞样细胞(73年]。考虑微环境信号调节这些转换将大大提高这些模型及其预测。

5。空间因素建模干细胞调控

主轴方向是众所周知的扮演一个角色在干细胞的命运74年]。不对称分裂是由维持干细胞定向,这是由其空间关系的细胞。诱导大脑肿瘤的生长已经证明通过改变干细胞对称分裂果蝇腹(41]。损失的细胞极性和癌症是紧密相关的4]。在干细胞、失去极性导致损害的不对称的细胞分裂,改变细胞的命运,使子细胞无法应对机制,控制扩散。肿瘤抑制基因p53调节极性乳腺干细胞的自我更新的部门(75年]。图4显示干细胞不对称监管部门在正常稳态条件和本条例的损失在致癌作用。标签模板链使用氚化胸苷在小肠隐窝干细胞显示父母的DNA链的选择性保留和损失的新合成链在干细胞分裂(76年]。这种机制为干细胞提供了保护在不对称分裂DNA复制错误。损失的不对称分裂可能导致损失的保护染色体的不稳定。

数学模型,允许包含的空间效应是必要的为了研究这个损失的不对称干细胞及其与致癌作用的关系。经典的模型空间对发展的影响果蝇有了反应扩散方程(38,39]。虽然最近多尺度模型被用来研究复杂的生物系统和他们的基因调控,大多数的方法假设一个搅拌好系统和有不允许用于考虑空间效应直到最近。将一个空间组件纳入随机模拟方法是一个令人兴奋的前沿在随机反应动力学77年,78年]。使用随机反应扩散方程代替化学主方程和随机模拟采样。这些方法已经被证明是成功的建模空间效应在基因调控网络78年]。

6。结论

数学模型被证明是有用的在描述干细胞和祖细胞种群动态,并在理解的交互组件干细胞利基。识别的定量特征可归纳的跨组织的干细胞微环境,以及这些不同的每个系统,有必要帮助定义的新兴概念干细胞利基。建模干细胞利基的组件及其交互将推进我们的理解干细胞命运的严格监管。反过来,这将使我们能够预测和验证对压力的反应,炎症和致癌作用。除了量化人口分布和反馈网络,这将是必要的和有益的结合空间方面管理不对称与对称干细胞自我更新。我们预计的组合预测建模和实验验证将被证明是有用的对我们理解干细胞的维护和管理组件的变化发生在治疗反应设计目标干细胞利基。

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