SCI 干细胞国际 1687 - 9678 1687 - 966 x Hindawi出版公司 367567年 10.1155 / 2012/367567 367567年 评论文章 干细胞利基市场动态:从稳态到致癌作用 越南计量 凯文·S。 1 越南计量 瑞安。 1 Martinez-Agosto 朱利安。 2 Sehl 玛丽E。 3 李 Linheng 1 计算系统生物学跨部门项目 医学院的 加州大学洛杉矶分校 CA 90095 美国 ucla.edu 2 美国人类遗传学 医学院的 加州大学 洛杉矶 CA 90095 美国 ucla.edu 3 Hematology-Oncology分工 医学系的 医学院的 加州大学洛杉矶分校 邮政信箱957059 2333套房PVUB 洛杉矶CA 90095 - 7059 美国 ucla.edu 2012年 9 2 2012年 2012年 07年 06 2011年 23 10 2011年 2012年 版权©2012凯文·s .越南计量等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

干细胞微环境参与调节的命运干细胞自我更新,静止和分化。数学模型有助于理解关键通路调节干细胞的动态维护和体内平衡。这种干细胞数量的严格监管和维护被认为在致癌作用分解。因此,干细胞利基小说已经成为癌症治疗的目标。定量理解指导干细胞行为的监管途径将是至关重要的了解这些系统改变的压力条件下,炎症和癌症启动。从数学建模预测可以用作临床指导治疗的设计工具。我们提出的调查数学模型用于研究干细胞种群动态和干细胞利基市场监管、造血系统和其他组织。突显出干细胞生物学的定量方面,我们描述引人注目的问题,可以解决建模。最后,我们讨论实验系统,最明显 果蝇,最好可以用来验证数学预测。

 1。介绍

造血干细胞利基是一个重要的监管机构的干细胞的命运。有复杂的信号通路,如切口,Wnt,刺猬,仔细调节干细胞更新,分化,静止 1- - - - - - 3]。数学模型可用于研究干细胞的动态维护。定量模型可以提供细胞种群动态信息,监管反馈互动网络,和空间考虑相关干细胞之间的结构关系及其子代细胞的微环境。

错误在干细胞分裂率或自我更新和分化之间的平衡可能会导致组织过度生长或消耗 4]。一个新的癌症治疗的目标是干细胞利基( 5, 6]。干细胞利基信号传导抑制剂被设计成使用的监管信号活跃在干细胞利基在致癌作用(体内平衡可能会出错 6- - - - - - 8]。理解干细胞的生物学和力学行为在正常情况下,检查压力的动态变化条件下如何对我们至关重要的了解这些机制可能会改变在致癌作用。

数学和物理模型被用来研究干细胞种群动态和调节干细胞的命运通过利基信号取得了巨大的成功。我们现在审查量化方法理解干细胞利基信号在造血系统,以及其他组织内稳态条件下和致癌作用。我们解释数学模型的好处在推进我们的理解机制的调节干细胞的命运以及本条例癌症发展的变化。我们描述模型,结合空间方面的不对称监管部门和比较正常情况下致癌作用。我们强调之间的协同关系数学预测和实验验证和说明 果蝇作为一个模型系统的定量研究干细胞利基。最后,我们解决潜在的数学模型来预测和优化治疗针对干细胞利基。

 2。定量方面的造血干细胞利基

造血干细胞(hsc)是一种动态特征干细胞群。造血系统是第一个系统的多能——或者一个HSC再生能力的所有组织内的不同细胞类型。第二个定义干细胞的特征,在肝星状细胞自我更新,也被证明。自我更新的能力是HSC生成本身在细胞分裂的基因相同的副本。这可能发生不对称,一个相同的拷贝,一个部分分化的子细胞,或对称,两个相同的副本。单一肝星状细胞已被证明是自我更新,多功能,周期慢动力学。推断从猫和鼠数据显示一个对称的出生率为人类肝星状细胞每42周( 9]。静止,不分裂,使肝星状细胞,避免突变积累和贡献他们的长寿命。与衰老,细胞分裂失去能力,细胞可以从静止状态的唤醒再次激活状态,可以进行自我更新。

干细胞微环境调节干细胞自我更新、分化、静止和激活。而原位信息知之甚少的解剖学和结构关系造血干细胞及其细分市场,有越来越多的实验信息信号系统的行为管理HSC的命运。

种群动态模型已经成功地用来模拟人体造血系统在健康和疾病( 9- - - - - - 17]。使用随机和确定性模型,取得了重大进展在理解癌症起始和发展的动力 18, 19和突变积累的前后顺序 20.]。数学模型也被用于建模白血病干细胞和祖人口变化对治疗的反应和发展的阻力 14]。

造血干细胞生物学问题的争论多少变异存在于造血干细胞的命运( 21]。随机模型被用来研究克隆的重新的动力学( 22造血干细胞移植后)。在这些模型中,造血干细胞数量的轨迹以及起源和分化细胞计数生成并与观察到的细胞计数。细胞的自我更新、分化和消除估计。实验结果发现随机轨迹匹配。这些模型预测,造血作用在本质上是概率克隆优势可以偶然发生。这些模型可以提高检验监管机构的干细胞微环境的命运。随机模拟可以用来将干细胞利基的元素,如周围的基质细胞和信号通路和模型信息和单元环境交互。这些模型可以确定监管机构的干细胞命运和探索的动态监管。

慢性粒细胞白血病(CML)代表一个不错的系统定量研究造血干细胞和祖动力学。CML是第一个恶性肿瘤被认为是干细胞疾病。易位t(9、22)存在于白血病干细胞,多能祖细胞,骨髓血统的后代。这易位导致bcr - abl融合致癌基因的转录调节细胞生存。治疗抑制bcr - abl的第一个例子是慢性的分子靶向治疗已经导致了戏剧性的临床反应。这种反应是观察到的所有阶段的疾病。

数学模型已经被用来证明白血病干细胞不伊马替尼治疗的目标 14),成功的治疗必须目标白血病干细胞( 12]。其他模型的重要性凸显了白血病干细胞沉默作为一种机制导致治疗电阻( 13]。

在研究慢性粒细胞性白血病靶向治疗,Michor et al。 14描述白血病干细胞的动力学和电阻使用莫兰过程模型的发展。基于计算死亡率和分化使用bcr - abl成绩单两相的下降的数据,他们的结论是,白血病干细胞室对治疗不敏感。Komarova和Wodarz[提供的另一种解释是 13),使用一个静止的随机模型和复活的白血病干细胞被认为是。在这部作品中,两相的下降bcr - abl成绩单是解释为消除活跃的白血病干细胞,紧随其后的是静止的消除较慢,白血病干细胞激活后。这项研究提供了希望,靶向治疗,与潜在的治疗方法结合使用,导致静止细胞的激活,可以消除肿瘤的干细胞的隔间。这些模型可以扩展建模的微环境调节静止的贡献和干细胞的激活。验证这些模型需要实验测定的静止和复活,获得准确的参数建模。

生灭过程模型被用来研究生物灭绝的白血病和正常造血干细胞疗法针对白血病干细胞。这些模型得出的杀人效率的治疗是一个主要的决定因素的平均灭绝时间白血病干细胞(最佳时间),而治疗的选择性预测的平均数量正常造血干细胞白血病干细胞的时候灭绝(安全) 23]。将静止在这些模型表明,一个成功的治疗需要目标活动和静止的白血病干细胞。

我们扩展这个模型考虑针对白血病干细胞疗法的组合,以及他们的利基被认为是使用随机模拟。因为干细胞自我更新预计将减少Wnt-inhibitor疗法,我们建模的niche-targeted治疗白血病干细胞的出生率下降。我们发现这个组合可以有效地消除白血病干细胞隔间,即使BCR-ABL-targeted疗法对干细胞的影响有限。我们预计,这些模型的扩展包括干细胞微环境的监管反馈使用随机反应动力学方法将非常有助于建模动力学niche-targeted疗法。

研究了造血干细胞利基在健康的造血系统。模型基于自组织原理演示的重要性不对称决定干细胞命运和得出结论:干细胞命运只是预测在描述人口而不是单个的细胞命运( 24]。确定性模型是有用的在模拟增殖和分化的群体包括干细胞利基( 25]。这些研究得出结论,动力学是高度可变的数量相对较少的细胞增殖和分化。实验研究了Wnt信号的作用在调节正常造血再生( 26]。我们期望的组合数学建模与实验验证来证明有用的建模途径在正常情况下,这些通路的失调在压力、炎症和致癌作用。

图 1描述了HSC利基的元素和一篇数学模型的示意图表示的利基。利基动力学的模型捕获关键管理组件,包括细胞群大小和信号通路的调节。

定量方面的造血干细胞(HSC)利基。左侧面板提供了一个结构的利基,而右边的面板显示了一个示意图表示的数学模型调节造血干细胞的命运。模型包含了人口数量和可能发挥作用的信号通路调节干细胞种群动态。组成骨细胞数量和血管领域包括成骨细胞(观察)、内皮细胞、肝星状细胞,多能祖细胞(mmp),常见的髓系祖细胞(cmp),常见的淋巴祖细胞(CLPs后续),和分化细胞。从Wnt信号, β连环蛋白,p21, p18 bmi-1调节自我更新,而切口和GSK3祖细胞的反馈抑制分化,通常也伴随着自我更新。信号从造骨细胞包括骨桥蛋白(Opn)表达,抑制HSC自我更新,甲状旁腺与荷尔蒙相关的蛋白质(PPR),增加肝星状细胞,N-cadherin绑定 β连环蛋白和Tie2 /检验调节静止。

 3所示。< /斜体> <斜体>果蝇作为一个经典的模型系统

果蝇代表了一个优秀的模型系统研究干细胞微环境,通过不同的信号通路内稳态的严格监管。男性 果蝇种系人口是一个典型的系统用于研究干细胞利基的属性( 27, 28]。这个模型的力量包括量化细胞群的能力随着时间的推移,相对快速与新分化的细胞失去细胞饱满,和实验观察的能力空间效果。这些定量方面,以及它的简单、良好的血统,使 果蝇实验系统适合数学建模的开发和验证。最后,脊椎动物和无脊椎动物消化系统显示广泛的相似之处他们的发展,细胞组成和基因控制( 29日]。

数学和物理模型被用来研究调控干细胞命运通过利基信号 果蝇血和中肠( 30.),以及 果蝇眼睛( 31日)和 果蝇胚胎( 32),取得了巨大的成功。的研究在模型系统,如干细胞利基 果蝇揭示了粘合剂相互作用、细胞周期的修改和胞间信号,操作控制干细胞的行为( 4, 33]。这些交互是定量研究。例如,Wnt和切口在干细胞调控发挥着关键的作用 果蝇肠( 30., 34]。此外,APC基因可以调节 果蝇肠道干细胞增殖( 35]。APC是众所周知的人类结肠致癌作用,扮演一个角色和数学模型表明,干细胞增殖导致结肠肿瘤形成人类[ 36, 37]。

空间上有图案的自我更新和分化的干细胞已被广泛研究 果蝇胚胎的研究开发( 32, 38- - - - - - 40]。干细胞是可视化的空间定位 果蝇脑和睾丸,最近被证明是非常重要的在实验模型的神经母细胞瘤增长 果蝇( 41]。我们预料的组合模拟和直接可视化的空间效果 果蝇中肠通过实验将推进我们的理解的交互变化在致癌信号通路和空间效果。

 4所示。扩展跨组织炎症和致癌作用

干细胞利基市场监管的统一特性观察跨组织和跨生物( 42, 43]。数据 1, 2, 3比较结构和信号的元素在造血干细胞利基,肠,和乳房组织。而对人类造血干细胞利基的结构方向1,有了更多了解骨和脉管系统的信号通路调节HSC的命运。成骨细胞(突发)骨桥蛋白表达消极调节HSC增殖。Tie2 /检验信号调节HSC锚地和静止,并且坚持造骨细胞。肝星状细胞和奥林匹克广播服务公司是通过增加甲状旁腺与荷尔蒙相关的蛋白质受体(PPR)表达了突发交换。奥林匹克广播服务公司表达N-cadherin形成β-连环蛋白adherens复杂肝星状细胞。原癌基因的负调节N-cadherin区分肝星状细胞,促进分化和骨内膜的位移。奥林匹克广播服务公司表达Jagged-1,切口受体,当束缚抑制分化,通常也伴随着Wnt-induced HSC增殖。GSK-3活动增强了HSC祖活动,可能通过调节控制不对称细胞分裂切口和Wnt信号通路。

的结构和动态方面 果蝇肠道干细胞(ISC)利基。左边的面板显示了一个结构性的照片 果蝇肠,而右边的面板显示人口ISC监管和监管的一个数学模型。人口的肠道干细胞利基 果蝇包括isc enteroblasts (EBs) enteroendocrine细胞(EE),肠上皮细胞(ECs)。Wnt信号从底层平滑肌和切口EB的反馈调节ISC自我更新,而从受损的ECs Jak / Stat反馈增加ISC自我更新。

乳腺癌干细胞利基的模型包括结构元素(左面板)和数学模型(右面板)。乳腺干细胞利基的关键人群包括乳腺干细胞(msc),间充质干细胞、内皮干细胞(ESCs) bipotent祖(BPP)、鲁米那祖(LP)、肌上皮祖(MEP),肌上皮细胞(MCs),腔的上皮细胞(LCs)和基质细胞。Wnt、切口和刺猬(Hh)信号在MSC自我更新中发挥作用。监管的信号由成纤维细胞分泌的生长因子(GFs)以及CCL间充质干细胞的信号也调节MSC的命运。

图 2描述了肠道干细胞利基 果蝇。这里,我们看到四个关键细胞数量:肠道干细胞(isc) enteroblasts (EBs),肠上皮细胞(ECs)和enteroendocrine (EE)细胞。之前已经建立了isc可以自我更新的影响下Wnt信号通路( 44),可以进行不对称分裂形成一个部分细胞分化EB ISC,δ/ Notch信号通路的影响下。EBs可以分化成EC细胞或情感表达细胞。有反馈EB ISC人口人口,抑制自我更新和分化,为了维持稳定的人口大小在正常条件下的稳态( 45]。欧盟人口也与ISC人口通过Jak / Stat信号反馈,增加自我更新和分化,在条件EC损失发生时( 45]。

最后,结构和信号方面的乳腺癌干细胞利基如图 3。刺猬(Hh)通路的正常发育需要的乳腺和调节自我更新人类乳腺干细胞(msc) [ 46- - - - - - 48]。Hh目标内皮细胞和诱导血管生成通过促进内皮祖细胞增殖和迁移。Wnt信号调节细胞增殖、凋亡和分化,维持干细胞自我更新的状态。切口促进自我更新在正常乳腺干细胞( 46, 49]。Notch3表达在上皮细胞祖细胞,新的高度bipotent祖细胞中表达。乳腺干细胞的标记包括ALDH1表达式,本来。之间有显著相关的表达ALDH1和HER2过度 50]。

常见的信号通路,控制干细胞自我更新在这些途径,如切口,Wnt,刺猬,众所周知,扮演一个角色在致癌作用( 2, 41]。越来越多的来自各种实体肿瘤的证据表明第一致癌细胞在肿瘤具有干细胞特性,包括自我更新、增加细胞生存,无限复制的潜力,并能产生分化细胞( 51- - - - - - 60]。然而,目前尚不清楚肿瘤细胞内积累的突变具有干细胞特性或外在因素源自肿瘤微环境驱动肿瘤恶化[ 61年, 62年]。理解利基信号通路在正常情况下,在炎症反应和应激反应,是至关重要的了解他们在致癌作用可能出错。

已知的炎症和癌症之间的联系可能涉及干细胞命运调控的炎性细胞因子( 63年]。众所周知,il - 1、il - 6和引发激活Stat3 / NF - κB通路在肿瘤和基质细胞。进一步形成正反馈循环涉及细胞因子的生产可以驱动癌症干细胞自我更新( 63年]。这些网络可以很好地使用随机反应动力学建模。从这些模型可以用来预测设计指导治疗。

正常稳态过程的失调在人类造血干细胞利基可能导致增强自我更新和增殖,执行静止,抵抗化疗药物。白血病干细胞已被证明渗透到正常的HSC利基直接入侵或分泌的物质,如干细胞因子( 6]。白血病干细胞也可能表现出自导特异表达和移植,导致选择利基形成( 6]。未来的白血病干细胞动力学数学模型应考虑到干细胞利基。

细胞因子/ Jak / Stat信号最近被证明调解再生和对压力的反应 果蝇中肠( 45, 64年]。数学模型的增殖和分化 果蝇肠道干细胞研究的动态Wnt和Notch信号 30.),但还没有检查的反馈Jak / Stat信号从肠道干细胞的分化肠上皮细胞。人类肠道干细胞利基的数学模型表明,结肠隐窝特异表达动态例结肠癌干细胞人口过剩和启动( 36]。对称的癌症干细胞已被证明是肿瘤生长的一个关键机制为目标的治疗方法( 37]。

在哺乳动物系统,MyD88和RAS信号已被证明导致老鼠和人类细胞转换( 65年]。这些信号通路参与炎症,也发挥了直接作用在细胞周期控制。炎症和致癌作用之间的联系需要定量研究。

改变Wnt信号有助于乳腺祖细胞的过度增殖导致癌症( 66年]。不受监管的Notch信号在小鼠乳腺肿瘤形成。增加切口的表达性导管癌与短时间复发有关( 67年]。乳腺密度是一个重要的风险因素为乳腺肿瘤发展( 68年),这表明致癌作用的干细胞微环境的作用。由成纤维细胞生长因子分泌影响乳腺干细胞的行为。内皮细胞和脂肪细胞也可能影响干细胞的行为。CCL5由间充质干细胞分泌影响干细胞自我更新。改变Notch信号被认为扮演一个角色在乳腺癌的发展。

结合理论和实验阐明了在人类乳腺癌间质瘤交互( 69年]。在乳腺癌、导管分泌及细胞和成纤维细胞分泌表皮生长因子。然后在致癌作用,及将成纤维细胞转换成myofibroblasts,进而EGF分泌高。数学建模表明,这个反馈系统会增加肿瘤细胞扩散,和理论结果与实验验证。

数学模型也阐明固体肿瘤的干细胞和nonstem隔间之间的相互作用及其对实体肿瘤的非均匀增长的影响。这些模型表明,nonstem细胞凋亡的矛盾导致肿瘤的生长和发展 70年, 71年]。

癌症细胞可塑性研究中是一个重要的考虑因素在肿瘤癌症干细胞样细胞。发现nonstem细胞可以在乳腺细胞去分化为干细胞样状态行( 72年)具有重要影响的定义癌症干细胞样细胞和确定治疗目标。马尔可夫模型最近已被证明非常有用在计算利率乳腺上皮细胞去分化的干细胞样细胞( 73年]。考虑微环境信号调节这些转换将大大提高这些模型及其预测。

 5。空间因素建模干细胞调控

主轴方向是众所周知的扮演一个角色在干细胞的命运 74年]。不对称分裂是由维持干细胞定向,这是由其空间关系的细胞。诱导大脑肿瘤的生长已经证明通过改变干细胞对称分裂 果蝇腹( 41]。损失的细胞极性和癌症是紧密相关的 4]。在干细胞、失去极性导致损害的不对称的细胞分裂,改变细胞的命运,使子细胞无法应对机制,控制扩散。肿瘤抑制基因p53调节极性乳腺干细胞的自我更新的部门( 75年]。图 4显示干细胞不对称监管部门在正常稳态条件和本条例的损失在致癌作用。标签模板链使用氚化胸苷在小肠隐窝干细胞显示父母的DNA链的选择性保留和损失的新合成链在干细胞分裂( 76年]。这种机制为干细胞提供了保护在不对称分裂DNA复制错误。损失的不对称分裂可能导致损失的保护染色体的不稳定。

干细胞极性:体内平衡失调。不对称分裂的调控干细胞利基。左面板代表空间调节正常的体内平衡,而右边的面板展示了这种不对称的损失在致癌作用。

数学模型,允许包含的空间效应是必要的为了研究这个损失的不对称干细胞及其与致癌作用的关系。经典的模型空间对发展的影响 果蝇有了反应扩散方程( 38, 39]。虽然最近多尺度模型被用来研究复杂的生物系统和他们的基因调控,大多数的方法假设一个搅拌好系统和有不允许用于考虑空间效应直到最近。将一个空间组件纳入随机模拟方法是一个令人兴奋的前沿在随机反应动力学 77年, 78年]。使用随机反应扩散方程代替化学主方程和随机模拟采样。这些方法已经被证明是成功的建模空间效应在基因调控网络 78年]。

 6。结论

数学模型被证明是有用的在描述干细胞和祖细胞种群动态,并在理解的交互组件干细胞利基。识别的定量特征可归纳的跨组织的干细胞微环境,以及这些不同的每个系统,有必要帮助定义的新兴概念干细胞利基。建模干细胞利基的组件及其交互将推进我们的理解干细胞命运的严格监管。反过来,这将使我们能够预测和验证对压力的反应,炎症和致癌作用。除了量化人口分布和反馈网络,这将是必要的和有益的结合空间方面管理不对称与对称干细胞自我更新。我们预计的组合预测建模和实验验证将被证明是有用的对我们理解干细胞的维护和管理组件的变化发生在治疗反应设计目标干细胞利基。

 莫里森 美国J。 金布尔 J。 非对称和对称的干细胞分化发展和癌症 自然 2006年 441年 7097年 1068年 1074年 2 - s2.0 - 33745600820 10.1038 / nature04956 Molofsky 答:V。 Pardal R。 莫里森 美国J。 多样化的机制调节干细胞自我更新 当前细胞生物学的观点 2004年 16 6 700年 707年 2 - s2.0 - 7944235577 10.1016 / j.ceb.2004.09.004 他 年代。 中田宏 D。 莫里森 美国J。 干细胞自我更新的机制 细胞和发育生物学的年度审查 2009年 25 377年 406年 2 - s2.0 - 70350220586 10.1146 / annurev.cellbio.042308.113248 Januschke J。 冈萨雷斯 C。 果蝇不对称分裂,极性和癌症 致癌基因 2008年 27 55 6994年 7002年 2 - s2.0 - 56749171402 10.1038 / onc.2008.349 Konopleva m . Y。 约旦 c . T。 白血病干细胞与微环境:生物学和治疗目标 临床肿瘤学杂志 2011年 29日 5 591年 599年 2 - s2.0 - 79952092993 10.1200 / JCO.2010.31.0904 车道 s W。 Scadden d . T。 Gilliland d·G。 白血病干细胞利基:当前概念和治疗机会 血 2009年 114年 6 1150年 1157年 2 - s2.0 - 69849104865 10.1182 / - 2009 - 01 - 202606血 施 我。 王 T。 Notch信号,γ分泌酶抑制剂和癌症治疗 癌症研究 2007年 67年 5 1879年 1882年 2 - s2.0 - 33947214529 10.1158 / 0008 - 5472. - 06 - 3958 Hovinga k . E。 清水正孝 F。 王 R。 Panagiotakos G。 Van Der Heijden M。 Moayedpardazi H。 专题 答:S。 Soulet D。 主要 T。 梅农 J。 塔巴 V。 抑制胶质母细胞瘤的notch信号通过内皮细胞中间目标癌症干细胞 干细胞 2010年 28 6 1019年 1029年 2 - s2.0 - 77956623598 10.1002 / stem.429 Abkowitz j·L。 卡特林 s . N。 McCallie m . T。 Guttorp P。 证据表明,每个动物的造血干细胞数量守恒的哺乳动物 血 2002年 One hundred. 7 2665年 2667年 2 - s2.0 - 0036788712 10.1182 / - 2002 - 03 - 0822血 Abkowitz j·L。 Golinelli D。 哈里森 d E。 Guttorp P。 小鼠造血干细胞的体内动力学 血 2000年 96年 10 3399年 3405年 2 - s2.0 - 0034669933 牧羊人 b E。 Kiem H。 Lansdorp p . M。 邓巴 c, E。 《 G。 LaRochelle 一个。 Seggewiss R。 Guttorp P。 Abkowitz j·L。 造血干细胞在非人灵长类动物的行为 血 2007年 110年 6 1806年 1813年 2 - s2.0 - 34548843607 10.1182 / - 2007 - 02 - 075382血 Dingli D。 Michor F。 成功的治疗必须根除癌症干细胞 干细胞 2006年 24 12 2603年 2610年 2 - s2.0 - 33845981049 10.1634 / stemcells.2006 - 0136 Komarova n . L。 Wodarz D。 随机建模与静止细胞殖民地:应用在癌症的耐药性 人口生物学理论 2007年 72年 4 523年 538年 Michor F。 休斯 t P。 埃瓦萨 Y。 布兰福德 年代。 沙阿 n P。 索耶斯 c . L。 诺瓦克 m·A。 慢性粒细胞白血病的动力学 自然 2005年 435年 7046年 1267年 1270年 2 - s2.0 - 21744462100 10.1038 / nature03669 Michor F。 数学模型的癌症干细胞 临床肿瘤学杂志 2008年 26 17 2854年 2861年 2 - s2.0 - 45449126571 10.1200 / JCO.2007.15.2421 诺瓦克 m·A。 演化动力学 2006年 美国马萨诸塞州剑桥市 哈佛大学出版社 Wodarz D。 干细胞调控和爆炸危机发展的慢性骨髓性白血病:对伊马替尼治疗的结果和停药 医学假说 2008年 70年 1 128年 136年 2 - s2.0 - 36348934988 10.1016 / j.mehy.2007.03.040 Hethcote h·W。 努森 a·G。 胚胎性癌的发生率:模型应用于视网膜母细胞瘤 美国国家科学院院刊》上 1978年 75年 5 2453年 2457年 2 - s2.0 - 0018148959 Moolgavkar s . H。 生物动力两级为癌症风险评估模型 毒物学字母 1988年 43 1 - 3 139年 150年 2 - s2.0 - 0023715743 Michor F。 埃瓦萨 Y。 诺瓦克 m·A。 动态的癌症进展 自然评论癌症 2004年 4 3 197年 205年 2 - s2.0 - 1542619851 骗子 g . M。 温伯格 K。 不可预知的干细胞 自然免疫学 2006年 7 11 1129年 1130年 2 - s2.0 - 33750129601 10.1038 / ni1106 - 1129 Abkowitz j·L。 卡特林 s . N。 Guttorp P。 证据表明,体内造血作用可能是一个随机过程 自然医学 1996年 2 2 190年 197年 2 - s2.0 - 0030065744 10.1038 / nm0296 - 190 Sehl m E。 辛斯海姆 j·S。 周 H。 兰格 k . L。 微分的破坏干细胞:对有针对性的癌症干细胞治疗的影响 癌症研究 2009年 69年 24 9481年 9489年 2 - s2.0 - 73649138309 0008 - 5472. - 10.1158 / - 09 - 2070 罗德 我。 洛伦兹 R。 不对称的干细胞命运和细分市场的潜在影响的观察,模拟和解释 干细胞的评论 2006年 2 3 171年 180年 2 - s2.0 - 34547174122 10.1007 / s12015 - 006 - 0045 - 4 Zhdanov 诉P。 模拟细胞的增殖和分化的干细胞利基 自然史一 2008年 387年 24 6126年 6136年 2 - s2.0 - 49649102544 10.1016 / j.physa.2008.07.010 Congdon k . L。 Voermans C。 弗格森 e . C。 迪马斯里奥正在 l . N。 Uqoezwa M。 赵 C。 •拉赫曼 T。 激活造血Wnt信号的再生 干细胞 2008年 26 5 1202年 1210年 2 - s2.0 - 47949124007 10.1634 / stemcells.2007 - 0768 ashburn M。 莱特 t·r·F。 果蝇遗传学和生物学的卷,2 d 1978年 纽约,纽约,美国 学术出版社 山下式 y . M。 富勒 m . T。 琼斯 d . L。 信号在干细胞领域:果蝇生殖系的教训 《细胞科学 2005年 118年 4 665年 672年 2 - s2.0 - 14944386163 10.1242 / jcs.01680 Ohlstein B。 Spradling 一个。 成人果蝇后中肠是由多能干细胞 自然 2006年 439年 7075年 470年 474年 2 - s2.0 - 31444444485 10.1038 / nature04333 Kuwamura M。 Maeda K。 Adachi-Yamada T。 数学模型和实验果蝇肠道tem细胞的增殖和分化 生物动力学杂志 2010年 4 248年 257年 Hilgenfeldt 年代。 Erisken 年代。 Carthew r·W。 物理建模在上皮组织细胞几何秩序 美国国家科学院院刊》上 2008年 105年 3 907年 911年 2 - s2.0 - 38949170737 10.1073 / pnas.0711077105 Umulis d . M。 Shimmi O。 OConnor m B。 Othmer h·G。 Organism-scale建模通过骨形成蛋白早期果蝇的模式 细胞发育 2010年 18 2 260年 274年 2 - s2.0 - 76249095354 10.1016 / j.devcel.2010.01.006 Ohlstein B。 凯 T。 Decotto E。 Spradling 一个。 干细胞利基:主题和变化 当前细胞生物学的观点 2004年 16 6 693年 699年 2 - s2.0 - 7744227209 10.1016 / j.ceb.2004.09.003 伊斯特本 年代。 水域 年代。 奥利弗 J。 伯恩 H。 玫瑰 F。 数学建模的胃肠道上皮干细胞利基 2008年 生物数学学会会议 李 w . C。 毕比 K。 Sudmeier l Micchelli c。 腺瘤息肉病杆菌调节果蝇肠道干细胞增殖 发展 2009年 136年 13 2255年 2264年 2 - s2.0 - 69549113488 10.1242 / dev.035196 鲍曼 b . M。 字段 j . Z。 瓦诺 k . L。 Guetter 一个。 Runquist o . A。 结肠隐窝特异表达动态如何导致结肠癌干细胞人口过剩和启动 癌症研究 2008年 68年 9 3304年 3313年 2 - s2.0 - 44849111911 0008 - 5472. - 10.1158 / - 07 - 2061 鲍曼 b . M。 Wicha m . S。 字段 j . Z。 Runquist o . A。 对称分裂的癌症干细胞电路关键机制在肿瘤的生长,将来应该有针对性的治疗方法 临床药理学和治疗 2007年 81年 893年 898年 10.1038 / sj.clpt.6100202 里夫斯 g . T。 穆拉托夫 c . B。 Schpbach T。 当然 s Y。 发展模式形成的定量模型 细胞发育 2006年 11 3 289年 300年 图灵 a . M。 形态发生的化学基础 英国伦敦皇家学会哲学学报B 1952年 237年 641年 37 72年 沃伯特 l 位置信息和细胞分化的空间格局 理论生物学杂志》上 1969年 25 10 1 47 10.1016 / s0022 - 5193 (69) 80016 - 0 Caussinus E。 冈萨雷斯 C。 通过改变干细胞诱导肿瘤的生长不对称分裂的黑腹果蝇 自然遗传学 2005年 37 23 1125年 1129年 10.1038 / ng1632 Martinez-Agosto j . A。 Mikkola h·k·A。 Hartenstein V。 巴纳吉 U。 造血干细胞及其利基:一个比较的观点 基因与发展 2007年 21 20. 3044年 3060年 10.1101 / gad.1602607 摩尔 k。 Lemischka i R。 干细胞及其领域 科学 2006年 311年 5769年 1880年 1885年 Ohlstein B。 Spradling 一个。 多功能果蝇肠道干细胞指定子细胞命运的微分信号 科学 2007年 315年 5814年 988年 992年 2 - s2.0 - 33847168133 10.1126 / science.1136606 江 H。 帕特尔 p . H。 Kohlmaier 一个。 Grenley m . O。 McEwen d·G。 埃德加 b。 细胞因子/ Jak / Stat信号介导再生,在果蝇中肠内稳态 细胞 2009年 137年 7 1343年 1355年 2 - s2.0 - 67549133157 10.1016 / j.cell.2009.05.014 Dontu G。 哈吉 M。 阿卜杜拉 w·M。 克拉克 m F。 Wicha m . S。 干细胞在正常乳房发育和乳腺癌 细胞增殖 2003年 36 1、补充 59 72年 2 - s2.0 - 0347413734 Nakshatri H。 Srour e . F。 Badve 年代。 乳腺癌干细胞和内在亚型:争议的愤怒 目前干细胞研究和治疗 2009年 4 1 50 60 2 - s2.0 - 67849085497 10.2174 / 157488809787169110 奥利维拉 l R。 杰弗里 美国年代。 Ribeiro-Silva 一个。 在人类乳腺癌干细胞 Histol Histopathol 2010年 25 3 371年 385年 克拉克 r B。 安德森 E。 豪厄尔 一个。 Potten c·S。 人类乳腺上皮干细胞的调控 细胞增殖 2003年 36 补充1 45 58 10.1046 / j.1365-2184.36.s.1.5.x Korkaya H。 保尔森 一个。 Iovino F。 Wicha m . S。 HER2调节乳腺干细胞/祖细胞群推动肿瘤发生和入侵 致癌基因 2008年 27 47 6120年 6130年 2 - s2.0 - 54049096261 10.1038 / onc.2008.207 哈吉 M。 Wicha m . S。 Benito-Hernandez 一个。 莫里森 美国J。 克拉克 m F。 未来的遗传性乳腺癌细胞的识别 美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国 2003年 One hundred. 7 3983年 3988年 2 - s2.0 - 0037388204 10.1073 / pnas.0530291100 Pardal R。 克拉克 m F。 莫里森 美国J。 干细胞生物学的原则应用到癌症 自然评论癌症 2003年 3 12 895年 902年 2 - s2.0 - 0345059767 辛格 美国K。 霍金斯 C。 克拉克 i D。 乡绅 j . A。 Bayani J。 隐藏 T。 Henkelman r·M。 Cusimano m D。 短剑 p . B。 人类大脑肿瘤启动细胞的识别 自然 2004年 432年 7015年 396年 401年 2 - s2.0 - 9244241576 10.1038 / nature03128 松井秀喜 W。 发怒 c。 王 Q。 Malehorn m . T。 理发师 J。 Tanhehco Y。 史密斯 b D。 Civin c。I。 琼斯 r . J。 单独使用多发性骨髓瘤细胞的特征 血 2004年 103年 6 2332年 2336年 2 - s2.0 - 1542283717 10.1182 / - 2003 - 09 - 3064血 Karhadkar 美国年代。 介绍 g S。 阿卜杜拉 N。 Dhara 年代。 加德纳 D。 Maitra 一个。 艾萨克斯 j . T。 伯曼 d . M。 — p。 刺猬在前列腺再生信号,瘤和转移 自然 2004年 431年 7009年 707年 712年 2 - s2.0 - 6044243650 10.1038 / nature02962 奥尔森 c . L。 许 P P。 Glienke J。 Rubanyi g . M。 布鲁克斯 a。R。 Hedgehog-interacting蛋白质是内皮细胞中高度表达,但在几个人类抑制血管生成和肿瘤 BMC癌症 2004年 4、第四十三条 2 - s2.0 - 13144298531 10.1186 / 1471-2407-4-43 O ' brien c。 Pollett 一个。 难堪的 年代。 迪克 j·E。 一个人结肠癌细胞启动在免疫缺陷小鼠肿瘤生长的能力 自然 2007年 445年 7123年 106年 110年 2 - s2.0 - 33846100356 10.1038 / nature05372 王子 m E。 Sivanandan R。 Kaczorowski 一个。 狼 g . T。 卡普兰 m·J。 Dalerba P。 斯曼 i L。 克拉克 m F。 Ailles l E。 易感细胞的识别与癌症干细胞属性在头颈部鳞状细胞癌 美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国 2007年 104年 3 973年 978年 2 - s2.0 - 33846512398 10.1073 / pnas.0610117104 苏瓦 m . L。 里奇 N。 Stehle j . C。 鲍默 K。 Tercier 年代。 约瑟夫 j . M。 苏瓦 D。 克莱门特 V。 Provero P。 Cironi l Osterheld m . C。 Guillou统计 l Stamenkovic 我。 识别癌症干细胞尤文氏肉瘤 癌症研究 2009年 69年 5 1776年 1781年 2 - s2.0 - 62449230721 10.1158 / 0008 - 5472. - 08 - 2242 Schatton T。 墨菲 g F。 弗兰克 n Y。 Yamaura K。 Waaga-Gasser a . M。 夸夸其谈的人 M。 詹 Q。 约旦 年代。 邓肯 l . M。 Weishaupt C。 Fuhlbrigge r . C。 Kupper t·S。 伊丽莎白 m . H。 弗兰克 m . H。 启动人类黑色素瘤细胞的识别 自然 2008年 451年 7176年 345年 349年 2 - s2.0 - 38349165576 10.1038 / nature06489 Korkaya H。 Wicha m . S。 癌症干细胞:先天和后天 自然细胞生物学 2010年 12 5 419年 421年 2 - s2.0 - 77951975772 10.1038 / ncb0510 - 419 Zipori D。 干细胞的性质:国家而不是实体 自然遗传学评论 2004年 5 11 873年 878年 2 - s2.0 - 7644243641 10.1038 / nrg1475 Korkaya H。 刘 年代。 Wicha m . S。 癌症干细胞的调节细胞因子网络:攻击癌症炎症的根源 临床癌症研究 2011年 17 19 6125年 6129年 刘 W。 辛格 s R。 侯 s . X。 JAK-STAT由切口控制细胞增殖的抑制果蝇肠道干细胞 细胞生物化学杂志》上 2010年 109年 5 992年 999年 2 - s2.0 - 77950455135 10.1002 / jcb.22482 Coste 我。 勒提煤筐 K。 Kfoury 一个。 Hmitou 我。 Druillennec 年代。 埃诺 P。 Eychene 一个。 Lebecque 年代。 雷诺 T。 双重职能的MyD88 RAS信号和炎症,导致老鼠和人类细胞转换 临床研究杂志 2010年 120年 10 3663年 3667年 2 - s2.0 - 77957836576 10.1172 / JCI42771 李 Y。 Welm B。 Podsypanina K。 证据表明转基因编码组件优先Wnt信号通路诱导乳腺癌症的祖细胞 美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国 2003年 One hundred. 26 15853年 15858年 10.1073 / pnas.2136825100 Farnie G。 克拉克 r B。 乳腺干细胞和乳房cancer-role Notch信号 干细胞的评论和报道 2007年 3 2 169年 175年 10.1007 / s12015 - 007 - 0023 - 5 博伊德 n . F。 Byng j·W。 郑大世 r。 乳腺密度和乳腺癌风险的定量分类:加拿大国家乳腺癌筛查研究的结果 美国国家癌症研究所杂志》上 1995年 87年 9 670年 675年 10.1093 / jnci / 87.9.670 金 Y。 华莱士 J。 李 F。 奥斯托夫斯基 M。 弗里德曼 一个。 改变了上皮细胞和成纤维细胞在乳腺肿瘤/ myofibroblasts交互:一个数学模型和实验 数学生物学》杂志上 2010年 61年 3 401年 421年 恩德勒 H。 安德森 A . r .。 牧师 m·a·J。 Beheshti说 一个。 Hlatky l Hahnfeldt P。 矛盾的依赖性肿瘤休眠进程的基本细胞动力学 癌症研究 2009年 69年 22 8814年 8821年 2 - s2.0 - 72249083494 0008 - 5472. - 10.1158 / - 09 - 2115 恩德勒 H。 Hahnfeldt P。 在实体肿瘤癌症干细胞:“evadingapoptosis”是癌症的标志吗? 生物物理和分子生物学的进展 2011年 106年 2 391年 399年 讨价还价 c . L。 Brueckmann 我。 Scheel C。 正常和肿瘤细胞nonstem可以自发地转化为干细胞样状态 美国国家科学院院刊》上 2011年 108年 19 7950年 7955年 古普塔 p . B。 菲尔莫 C。 江 G。 随机状态转换产生表型均衡数量的癌细胞 细胞 2011年 146年 633年 644年 症 B。 布恩 j . Q。 史蒂文斯 n R。 品牌 a . H。 美国能源部 c . Q。 调节主轴方向和果蝇视叶神经干细胞的命运 细胞 2009年 2、第一条 10.1186 / 1749-8104-2-1 Cicalese博士率领 一个。 Bonizzi G。 帕斯 c, E。 Faretta M。 Ronzoni 年代。 Giulini B。 Brisken C。 米努奇 年代。 迪菲奥雷 P P。 Pelicci p·G。 肿瘤抑制基因p53调节极性乳腺干细胞的自我更新的部门 细胞 2009年 138年 6 1083年 1095年 10.1016 / j.cell.2009.06.048 Potten c·S。 欧文 G。 展位 D。 肠道干细胞选择性隔离保护他们的基因组的模板DNA链 《细胞科学 2002年 115年 11 2381年 2388年 2 - s2.0 - 0036591968 威尔金森 d . J。 随机建模系统生物学 2006年 美国佛罗里达州波卡拉顿 查普曼&大厅/ CRC Drawert B。 劳森 m·J。 风格的作品 l Khammash M。 扩散有限状态预测算法的高效模拟随机反应扩散方程 化学物理学报 2010年 132年 7 2 - s2.0 - 77149180781 10.1063/1.3310809 074101年