祖细胞治疗中枢神经系统损伤:临床试验现状综述

摘要

最近的临床前研究表明，祖细胞治疗对中枢神经系统损伤的作用在创伤性脑损伤(TBI)、脊髓损伤(SCI)和缺血性中风中具有潜在的神经保护作用。目前正在研究的机制包括移植和转分化，调节局部炎症环境，调节系统免疫/炎症反应。虽然确切的作用机制仍有争议，但越来越多的临床前数据证明了祖细胞治疗神经损伤的潜在益处，这为研究治疗安全性和有效性的严格控制临床试验的发展提供了依据。在这篇文章中，我们回顾了目前正在进行或最近完成的关于骨髓源性祖细胞治疗治疗脑外伤、脑脊髓损伤和缺血性中风的安全性和潜在疗效的临床试验。我们回顾文献显示,虽然初步临床试验综述提供新颖的数据支持的潜在功效干细胞/祖细胞治疗中枢神经系统损伤,需要大量的额外工作,确保安全、疗效和机制的祖细胞治疗前广泛的临床试验。

1.简介

中枢神经系统（CNS）的侮辱，包括缺血性中风，外伤性脑损伤（TBI），和外伤性脊髓损伤（SCI）是一个重大的负担医疗系统全球。大约有500万人是由长期的身体，认知和心理障碍与TBI在美国有40％的患者报告未满足的需求后1年伤[相关负担1]。此外，最近一项对脑卒中患者的分析显示，初次脑血管意外与终身健康负担为9.5质量调整生命年[2]。总的来说，仅在美国，创伤性和急性中枢神经系统损伤造成的经济损失就高达数十亿美元[3，4]。

目前正在进行初步研究，评估成人组织祖细胞(干细胞)治疗中枢神经系统损伤的潜在疗效。成体组织祖细胞位于选定的微环境(niches)中，可防止过度增殖和消耗，并调节祖细胞参与常驻组织修复和再生[五]。根据定义，祖细胞是多能具有自我更新的能力[6使它们成为开发新疗法的主要候选药物。我们的论文将聚焦于来自骨髓和脐带血龛的祖细胞群，包括间充质基质细胞(MSCs)和造血干细胞(HSCs)。目前还没有使用胚胎干细胞或诱导多能干细胞治疗脑外伤、中风或SCI的临床试验。

2.治疗机理

最近研究骨髓衍生祖细胞治疗脑外伤中枢神经系统损伤的临床前工作显示出潜在的神经保护作用[7]， 缺血性中风 [8]，和SCI [9]。虽然最初的研究表明移植和转分化为神经细胞可以解释观测到的好处[10，确切的机制仍然有争议。目前正在研究的潜在机制包括移植和转分化、调节局部炎症环境和调节全身免疫/炎症反应。

2.1。移植和转分化

初步研究在实验室Chopp完成MSC的啮齿动物TBI模型中的静脉注射后表现出既运动和认知的改善。发现所注入的MSC朝向损伤，嫁接，并显示神经元的部位迁移（神经元核（NeuN的））和星形细胞（胶质纤维酸性蛋白（GFAP））标记[11]。早濑等人。有成功诱导MSCs向神经元形成球体在体外局灶性缺血损伤后，后续注入啮齿动物皮层。发现植入祖细胞显示神经细胞标记物，并用相关的行为恢复损伤后植入最多至100天[12]。哈实验室植入脐带血衍生的祖细胞（HUCBCs）插入在啮齿动物模型脊髓挫伤后损伤部位。发现本HUCBCs在损伤和区分的部位为神经细胞，通过GFAP微管相关蛋白2（MAP2）染色明显和灌输。运动测试显示功能的改善为SCI [测试后长达8周的所有时间点13]。

尽管有前途的研究显示移植和移植内皮祖细胞分化成神经细胞转分化，移植和转分化的频率的重要性仍然极具争议[14，15]。造血干细胞植入鼠纹状体[16和脊髓挫伤的损伤区[17]表明分化成巨噬细胞或小神经胶质细胞，但未能转分化成神经元。此外，MSCs向脱髓鞘脊髓植入表现出迁移与胶原沉积和进一步轴索损伤[相关正常组织和转分化的失败18]。而直接植入祖细胞转分化成神经元能买得起神经保护，移植和分化的低频可能会限制该途径作为功能恢复的机制。

2.2。对局部炎症反应的调节

对损伤和与驻地小胶质细胞相互作用的位点祖细胞移植可以调节局部区域的炎症反应，导致神经保护作用增强。雅迪等。通过完成一系列啮齿动物伤害皮质随后脑液从损伤后6到72小时收获的调查后TBI局部脑炎症反应。脑内流体的多重细胞因子分析表明在促炎细胞因子IL-1的增加，IL-1，IL-6和TNF在直接伤害和半影区[19]。在细胞因子产生所观察到的增加提供了一个有吸引力的目标为新的细胞疗法。

与免疫细胞人MSC（树突细胞和T细胞）的共培养，用白细胞介素的增加抗炎细胞因子相关联的4（IL-4）和白细胞介素10（IL-10）按照在促炎细胞因子的干扰素的降低伽玛（IFN-γ)。同时观察到MSC共培养的T调节性细胞比例增加[20]。沃克等人。直接植入MSCs向啮齿类动物的TBI后的皮质，发现在脑组织上清液白介素-6（IL-6）的增加。随后，一系列的在体外MSC和神经元干细胞（NSC）的共培养物显示出NSC NF的活化κ乙途径，导致降低在细胞凋亡[21]。在温实验室已经证明增加脑内IL-10具有减少的肿瘤坏死（TNF)，在鼠类缺血性卒中模型中直接植入间充质干细胞，可提高认知能力[22]。这些有前景的初步研究表明，调节脑区损伤后促炎环境可以提供神经保护。

2.3。调节系统免疫反应

Pennypacker实验室最近完成的研究表明，与鼠类缺血性中风相关的肾上腺素能输出导致免疫细胞(T细胞)从脾脏释放到体循环中，从而导致脾脏体积减少和空腔体积增加。pan肾上腺素能阻滞剂carvediol的治疗可防止脾脏肿块的损失和减少腹腔容积[23]。使用类似的模型，Verdrame等。已经表明，释放进入全身循环免疫细胞主要由细胞毒性CD8 + T细胞潜在地加剧与缺血性中风观察到神经损伤的。HUCBCs在中风模型的静脉注射也防止了脾质量损失，并且通过在CD8 +细胞释放的减少可能降低空腔尺寸[24]。

进一步的研究调查移植的祖细胞和肺免疫细胞之间的潜在的相互作用是目前正在进行中。利用鼠脓毒症模型中，Mezey实验室已经证明MSCs的静脉注射用的死亡率降低，改善器官功能相关联。所观察到的好处是从注射MSC和肺巨噬细胞导致增加的IL-10的产生之间的相互作用通过前列腺素E2依赖性机制的。此外，有益效果通过给予抗体消除，以任一IL-10或IL-10受体，从而证实抗炎细胞因子产生的治疗功效的重要性[25]。

有上植入的成体祖细胞与神经损伤的设定其他器官系统的相互作用有限的数据。分布研究已经证明植入的细胞到肝脏和肾脏的定位除了静脉内或动脉内给药后更通常描述的脾和肺[26-29]。据我们所知，没有公布对肝脏和/或肾脏作为针对神经损伤祖细胞治疗后细胞因子/生长因子分泌的潜在生物反应器中的数据。

初步临床前研究工作祖细胞治疗中枢神经系统损伤的潜在作用表现出的承诺。观察到的利益的机制仍存在争议;然而，最近的数据的提问的频率和转分化以及细胞到达损伤部位的体积的临床意义由于显著肺首过效应[三十]。我们认为，更合理的解释是，对于某些类型的细胞治疗，移植细胞与远处的器官系统相互作用，导致全身炎症/免疫反应的改变。祖细胞可以与肺巨噬细胞和脾脏T细胞相互作用，导致抗炎细胞因子的增加。观察到的全身抗炎细胞因子浓度的增加可能会影响常驻脑小胶质细胞，从而导致观察到的治疗效果。

3.临床试验

越来越多的临床前数据显示了祖细胞治疗的潜在益处，这为研究中枢神经系统损伤(如缺血性卒中、SCI和TBI)的治疗安全性和有效性的严格对照临床试验的发展提供了依据。下面我们回顾了到目前为止研究祖细胞治疗中枢神经系统损伤的初步临床试验。

3.1。缺血性中风

中风是长期残疾的美国[主要原因31]。静脉组织纤溶酶原激活物（tPA）是最初三小时症状发作[内唯一证明治疗急性缺血性中风32]。细胞疗法已成为一种新的和大有希望的研究性方法，以增强在动物模型中卒中后恢复33-37]。令人鼓舞的初步结果已经导致一些研究者发起的临床试验评估细胞疗法的脑卒中患者的安全。安全性，可行性，理想的细胞类型，最佳用量和细胞的最有利的给药方法目前都不得而知。

萨维茨等。目前正在进行一项前瞻性，1期试验（http://www.clinicaltrials.gov/评估24-72小时内成人缺血性卒中骨髓穿刺和骨髓单核细胞灌注的安全性。主要观察指标包括一系列短期和长期安全评估，以及损伤后90天内神经功能的二次评估。自体BMMCs通过外周静脉注射，然后进行一系列血流动力学变量的测量，以评估注射后立即的安全性。入选标准为大脑中动脉(MCA)区域梗死，年龄在18 - 80岁之间，美国国立卫生研究院脑卒中评分(NIHSS)在6 - 20岁之间。

Lin等人(台湾台中中国大学医院)最近完成了一项脑卒中患者CD34+祖细胞直接脑内移植的一期临床试验。CD34+祖细胞取自过去6 ~ 60个月内发生MCA中风患者的外周血。目前，一项二期试验正在招募患者，以确定CD34+细胞植入的潜在疗效(http://www.clinicaltrials.gov/标识符:NCT00950521)。治疗组常规康复同时直接植入CD34+祖细胞，对照组单纯常规康复。主要结果是连续收集长达12个月的NIHSS评分。纳入标准为35 ~ 70岁，9 ~ 20岁的NIHSS患者。研究人员计划登记60名患者，目前正在进行中。

埃尔南德斯等人。（医院Universitario中央阿斯图里亚斯，阿斯图里亚斯，西班牙）目前正在招募患者的2期试验调查动脉内交付的自体CD34 +祖细胞到MCA缺血性卒中后的安全性和有效性。蜂窝收获和注射的中风症状发作后的天数5和9之间。患者血流动力学及神经功能状态在急性期治疗后随访检查长达6个月的监控。不良事件被列为任何神经系统检查的恶化。治疗功效经由串行物理，实验室和放射照相检查确定。选定的入选标准是症状和临床确诊的MCA急性中风的迹象（http://www.clinicaltrials.gov/标识符:NCT00761982)。

Andre等人(巴西里约热内卢里约热内卢联邦大学)正在进行一项一期临床试验，研究MCA卒中后90天内静脉注射和动脉内注射自体骨髓来源的单核细胞碎片。一个电池的剂量可达50010⁶单核细胞将被使用。患者将与串行物理和影像学检查多达治疗4个月后进行监测。不良事件将被记录为已任，神经系统检查恶化。经颅多普勒将动脉内注射过程中使用，以确保在大脑中动脉足够的血流。在神经功能障碍和神经影像学的改善将被记录为在研究期间二次结果的措施。谁是病人18至75岁之间，记录上成像的MCA梗死和NIHSS评分4和20之间有资格（http://www.clinicaltrials.gov/标识符：NCT00473057）。

哈比卜等。（伦敦帝国学院，伦敦，英国）正在完成额外的1期试验研究动脉内注射自体骨髓CD34 +祖细胞群的安全纳入的急性前循环中风的MCA。安全性是经体检和实验室参数进行评估。改善临床功能由改良的Rankin评分来评估和NIHSS是将被评估次要结果。选定的入选标准包括临床确诊的急性脑卒中与已知的发病时间，在7天内发病开始治疗能力，患者30至80岁之间。数据收集为试验设定在2010年5月（待完成http://www.clinicaltrial.gov/标识符：NCT00535197）。

初步临床试验调查细胞治疗缺血性中风的作用被限制到目前为止，只有动力，以评估安全性（表1)。这些研究大多局限于MCA梗死区域的患者，而没有评估这些细胞在大脑其他区域的作用。目前还没有确定最佳的分娩方法，也不清楚静脉、动脉内或其他途径是否更安全且效果更好。此外，这些研究采用了不同的结果衡量标准，限制了在试验中比较结果的能力。虽然这些初步研究已经获得了一些支持细胞移植安全性的数据，但在进行多中心对照试验之前还需要完成其他试验。最近召开的一次共识会议(STAIR)讨论了中风临床试验的未来。共识强调需要精心设计的临床试验，细胞疗法是一个很好的候选。38]。

3.2。创伤性脑损伤

翻遍了Clinicaltrials.gov数据库确定了患者279个正在进行或刚刚完成的临床试验TBI（搜索进行3/31/2010）。The treatments were focused on both acute therapy, as well as ongoing or chronic therapy, and included (but were not limited to) medications (i.e., amantadine, carbamazepine, oxycyte, or erythropoietin), hyperbaric oxygen, hypothermia, educational interventions, and physical rehabilitation. Using the search terms “stem cell” and “brain” identified nearly 300 studies, including studies evaluating the use of adult stem cells (administered via various routes, in various numbers, and using various cell types) to treat hypoxic/ischemic encephalopathy, cerebral palsy, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, neuronal ceroid lipofuscinosis, Parkinson’s disease, and others.

单相我用骨骨髓研究来源的单核孤立在伤后的子单元最近已经完成。在这项研究中，10名儿童年龄5-14岁，格拉斯哥昏迷量表评分为5-8，用6治疗10⁶每kg体重的骨髓来源的单核细胞48小时分离TBI的内静脉内递送。要确定管理，系统性和脑血流动力学，实验室指标，胸片和串行临床评估的安全性进行了监测。此外，串行脑磁共振成像，神经心理评价，和功能结果措施功效的初步措施获得。

通过对神经系统、肺、肾、肝和血液系统的密切监测，未发现可识别的不良事件。功能和神经心理测试，包括格拉斯哥结果量表、儿童损伤功能结果量表和韦氏智力简表，显示恢复与预期基线一致(或优于预期基线)。磁共振成像容积数据显示，与预期标准相比，在1个月和6个月时，灰质、白质、颅内容积或脑脊液间隙均无显著变化[39]。

这项研究将为细胞疗法的转译打开大门，特别是在神经疾病患者和儿科患者中。考虑到这项研究的明显安全性，目前正在开展更大规模、多中心的研究，以进一步评估自体细胞治疗TBI的剂量和疗效。此外，类似的(更可有可无的)祖细胞群，如脐带血细胞，也可能是安全有效的，值得进一步研究。

3.3。脊髓损伤

3.3.1。人体试验使用自体骨髓单个核细胞通过静脉或动脉灌注交付

只有在慢性SCI比较自体骨髓单个核细胞静脉移植治疗加物理疗法物理治疗的试验已经从爱资哈尔大学军事医学科学院在埃及开罗报道。没有结果的数据已经发表了这项试验。

Syková等。经由穿过椎动脉或者静脉内输注或动脉内输注处理过的两组患者的自体BMMC。在第一组中（亚急性组），细胞疗法是以下SCI 10和33天之间递送。第二组（慢性组）SCI后2和18个月之间进行处理。八名亚急性患者中，四人通过动脉内途径静脉内和四个处理。慢性两名病人进行治疗动脉内，其余10例患者均静脉注射治疗。患者进行了评价3，6，和12个月后骨髓单个核细胞治疗。所有四个通过动脉内航线和四个在美国脊髓损伤协会（ASIA）评分治疗静脉注射经验的改善的一个治疗亚急性患者。一个通过动脉内途径治疗2名慢性患者经历了ASIA评分改善，但没有与的BMMCs的静脉内给药治疗的其余10名慢性病患者改善[40]。

Cristante等使用外周血干细胞动员(粒细胞单核细胞集落刺激因子(ge - csf)治疗)和随后的单采收集治疗了39例慢性SCI患者。所有患者均有两年或两年以上的完全SCI。至少2.510⁶收集每kg体重的CD34 +细胞。将细胞递送动脉内进入脊髓前动脉处于或接近其SCI的水平。术后随访与检测30个月以上的串行体感诱发电位（SSEP）。患者总体66.7％，经历了体感诱发电位评价改进延迟。在应答率无明显差异截瘫或四肢瘫痪的患者[之间确定41]。

我们集团最近获得新药临床研究申请（IND），以治疗慢性（超过6个月后损伤）儿科SCI通过静脉注射自体骨髓单个核细胞。患者将接受前和治疗后的串行神经系统检查，ASIA量表评分，SSEP测试，膀胱内压图（CMG）检测，并与扩散张量示踪脊椎磁共振成像。我们预计夏末2010年开始招募患者。

3.3.2。人体试验使用自体骨髓单个核细胞通过腰椎穿刺交付

Callera等共治疗了10例SCI患者。患者先用GM-CSF治疗5天，再用100天10⁶腰椎穿刺自体BMMC (LP)。患者在治疗后7天重复LP，据报道重复LPs正常。没有关于功能结果的报道[42]。同一组研究人员对16例慢性SCI患者进行了腰椎穿刺治疗，要么采用铁纳米颗粒标记的自体骨髓来源的CD45+细胞(10例)，要么仅采用铁纳米颗粒细胞(6例)。治疗后进行的一系列磁共振成像扫描显示，在5名接受细胞治疗的患者中，细胞迁移到SCI边缘，但没有一种纳米颗粒只治疗了患者[43]。

3.3.3。人体试验使用交付BMMC通过直接注射或手术植入到脊髓损伤

Deda等人使用经过处理的自体骨髓制剂治疗了9例SCI(亚洲A级)患者(细胞在土耳其采集，运到密歇根州安娜堡进行处理，然后返回土耳其进行细胞注射)。细胞通过静脉输注、直接注射到损伤部位上下的脊髓内，以及通过手术植入细胞基质进入损伤部位。作者报告，治疗患者的亚洲B级C改善，治疗患者的SSEP延迟改善，无不良事件[44]。

Yoon等。总共35例使用SCI直接注射的BMMCs的进入围绕脊髓损伤六个站点处理。患者（从损伤处理大于8周）治疗组分为急性（2周损伤内处理的），亚急性（伤愈2和8周之间处理的），和慢性的。所有接受治疗的患者还接受GM-CSF治疗治疗后5个月。13例患者谁接受手术无BMMC或GM-CSF治疗的对照组被列入研究。神经系统的改善（ASIA A至ASIA B或C）报道，在急性和亚急性治疗组的约30％，但不在慢性治疗的对照组。神经系统的改进是更大患者以下GM-CSF治疗的最大白细胞增多。发生神经性疼痛的亚急性的第三和长期治疗的患者，但在十六只有一个急性治疗的患者。一个对照组患者出现神经性疼痛[45]。

3.3.4。人体试验使用Embryonically源性干细胞产品

当提出使用胚胎或胎儿来源的干细胞产品进行人体试验时，监管方面相当谨慎。虽然这些较不成熟的细胞类型在理论上具有多能性的优势，但它们也与肿瘤的形成有关。来自以色列的一个病例报告描述了在使用胎儿神经干细胞(从多个人类胎儿获得)治疗一名儿童的失调毛细血管扩张症后发生的多灶性中枢神经胶质细胞肿瘤，这使得研究人员和监管人员在这一领域谨慎行事。肿瘤显示是从移植的胎儿组织发展而来的(图)1）46]。

Geron公司(美国加利福尼亚州门洛帕克市)已经开始了一项获得美国食品和药物管理局(FDA)批准的试验，使用胚胎来源的少突胶质前体细胞(与基尔施塔特所使用的细胞相同)替代损伤脊髓中的髓细胞形成细胞。细胞制剂被直接注射到病变部位的脊髓。治疗人群仅限于成年完全性胸(T3-T9)级SCI患者。受伤后患者必须在7 - 14天内接受治疗。临床前数据显示，用Geron的细胞系治疗的SCI动物在治疗水平上出现了囊肿，这导致FDA暂停了临床试验。Geron和FDA已经达成协议，如果后续的临床前研究能够提供令人满意的结果，那么该试验将继续进行。

4。结论

在研究祖细胞疗法对中枢神经系统损伤的潜在疗效的大型、多中心临床试验之前，有许多问题需要解决。进一步研究最佳细胞剂量，细胞给药方法和技术体内细胞追踪必须完成，以确保潜在试验的安全性，同时为它们提供最佳的成功机会。进一步的临床前工作，以更清楚地描绘祖细胞的作用机制，也将有助于规划质量控制的临床研究。总的来说，虽然本文综述的非常初步的临床试验为细胞疗法治疗中枢神经系统损伤的潜在疗效提供了新的数据，但在广泛的临床试验之前，仍需要大量的额外工作来确保祖细胞疗法的安全性和有效性。

致谢

这项工作得到了资助号的支持。NIH T32 GM 08 79201;M01 RR 02558;得克萨斯州高等教育协调委员会;儿童赫尔曼纪念医院基金会。

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