SCI 干细胞国际 1687 - 9678 SAGE-Hindawi访问研究 369578年 10.4061 / 2010/369578 369578年 评论文章 祖细胞治疗中枢神经系统损伤的治疗:回顾当前的临床试验 沃克 彼得。 1、2 德国哈丁 马修·T。 3 沙阿 Shinil K。 1、2、4 一天 Mary-Clare 2 埃尔科 Ramy 5 萨维茨 肖恩我。 5 费利克斯 詹姆斯 6 考克斯 查尔斯·S。 Jr。 1、2、4 邦内尔 布鲁斯。 1 外科学系 在休斯顿医学院 德克萨斯大学 后者街6431号 MSB 5.236 休斯顿 TX 77030 美国 utexas.edu 2 小儿外科学系 在休斯顿医学院 德克萨斯大学 后者街6431号 MSB 5.236 休斯顿 TX 77030 美国 utexas.edu 3 普通外科学系 在安娜堡医学院 密歇根大学 密歇根州安阿伯市48109 美国 umich.edu 4 Michael E DeBakey比较心血管科学研究所和生物医学设备 德州农工大学 学院站 TX 77843 美国 tamu.edu 5 神经学部门 在休斯顿医学院 德克萨斯大学 休斯顿 TX 77030 美国 utexas.edu 6 小儿神经外科学系 在休斯顿医学院 德克萨斯大学 休斯顿 TX 77030 美国 utexas.edu 2010年 20. 7 2010年 2010年 11 05年 2010年 10 06 2010年 2010年 版权©2010 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

最近的临床前工作调查的角色祖细胞治疗中枢神经系统(CNS)损伤显示潜在的神经保护设置的创伤性脑损伤(TBI),脊髓损伤(SCI)和缺血性中风。机制目前正在调查包括移植和分化转移、局部区域炎性环境调制,调制的系统性免疫/炎症反应。虽然确切的作用机制仍存在争议,但越来越多的临床前数据展示与祖细胞治疗神经损伤相关的潜在受益权证的发展控制调查治疗安全性和有效性的临床试验。在本文中,我们审查当前活跃或最近完成了临床试验调查骨骨髓来源的安全性和潜在有效性祖细胞疗法治疗创伤性脑损伤,SCI和缺血性中风。我们回顾文献显示,虽然初步临床试验综述提供新颖的数据支持的潜在功效干细胞/祖细胞治疗中枢神经系统损伤,需要大量的额外工作,确保安全、疗效和机制的祖细胞治疗前广泛的临床试验。

 1。介绍

中枢神经系统(CNS)侮辱包括缺血性中风、创伤性脑损伤(TBI),创伤性脊髓损伤(SCI)代表了全球主要的医疗保健系统的负担。大约500万人受到长期的身体、认知、和心理社会赤字与创伤性脑损伤在美国有40%的患者报告未满足的需要1年柱损伤( 1]。此外,最近的一次分析中风患者显示9.5质量调整寿命年的终生健康负担与最初的脑血管意外( 2]。总的来说,创伤性的经济影响和急性中枢神经系统侮辱达到数十亿美元仅在美国( 3, 4]。

初步研究目前正在评估的潜在功效成人组织祖(干)细胞疗法治疗中枢神经系统损伤。祖细胞位于选择成人组织微环境(细分市场),防止overproliferation损耗以及调节祖细胞参与居民组织修复和再生 5]。根据定义,祖细胞是多功能和自我更新的能力 6]使他们的主要候选人新的治疗方法的发展。我们的论文将集中于人口祖细胞来源于骨髓和脐带血领域包括间充质基质细胞(msc)和造血干细胞(hsc)。目前没有临床试验中使用胚胎干细胞或诱导多能干细胞在创伤性脑损伤、中风、或科学。

 2。治疗机制

最近的临床前工作调查骨髓derived-progenitor细胞治疗中枢神经系统损伤后显示潜在的神经保护创伤性脑损伤( 7),缺血性中风( 8),科学( 9]。虽然初步研究表明移植和分化转化为神经细胞可以解释观察到的好处( 10),具体的机制仍存在争议。潜在机制目前正在调查包括移植和分化转移、局部区域炎性环境调制,调制的系统性免疫/炎症反应。

2.1。移植和分化转移

初步研究在Chopp实验室完成了电动机和认知改善msc在啮齿动物静脉注射后的创伤性脑损伤模型。注入的msc被发现对受伤的网站迁移,灌输和显示神经元(神经细胞核(NeuN))和星形神经胶质原纤维酸性蛋白(GFAP))标记( 11]。Hayase等人已经成功地诱导msc形成神经球 在体外与后续注入到啮齿动物皮层局灶性脑缺血损伤后。植入的祖细胞被发现显示神经细胞标记和嫁接后100天伤害相关行为复苏( 12]。实验室Ha植入脐带血液祖细胞(HUCBCs)到损伤部位脊髓挫伤后啮齿动物模型。灌输的HUCBCs被发现受伤的网站和分化成神经细胞明显GFAP和microtubule-associated蛋白2 (MAP2)染色。运动测试显示所有时间点测试功能改善SCI后8周( 13]。

尽管有前途的研究显示移植和移植的祖细胞分化转化为神经细胞,移植的重要性和分化转化频率仍然非常有争议的 14, 15]。肝星状细胞植入到小鼠纹状体( 16)和损伤脊髓挫伤区( 17]显示分化成巨噬细胞或小胶质细胞,但未能transdifferentiate神经元。此外,msc移植到脊髓脱髓鞘显示迁移到正常组织和分化转移的失败与胶原蛋白沉积和进一步的轴突损伤( 18]。而直接植入的祖细胞分化转化成神经元可以负担得起神经保护,低频率的移植和分化可能会限制这个通路功能恢复的机制。

 2.2。局部区域炎症反应的调制

祖细胞的迁移与居民对受伤的网站和互动小胶质细胞可以调节局部区域炎症反应导致增强神经保护。德国哈丁等人调查当地的创伤性脑损伤后颅内炎症反应通过完成一系列的啮齿动物皮质损伤之后,收获颅内流体从6到72小时后的损伤。多路颅内流体细胞因子的分析显示,增加促炎细胞因子il - 1 α ,il - 1 β 、il - 6和TNF α 直接损伤和界限不明的地区( 19]。观察到的细胞因子增加生产为小说提供了一个有吸引力的目标细胞疗法。

Coculture人类msc与免疫细胞(树突细胞和T细胞)与增加抗炎细胞因子白介素4 (il - 4)和白介素10 (il - 10)按照减少促炎细胞因子γ干扰素(IFN - γ )。T调节细胞的比例的增加与MSC coculture也观察到 20.]。沃克等人直接移植msc啮齿动物的大脑皮层在创伤性脑损伤后,发现增加白介素6 (il - 6)在脑组织上层清液。随后,一系列的 在体外MSC和神经干细胞(NSC) cocultures NSC NF的激活 κB通路导致细胞凋亡的减少( 21]。所示的温家宝实验室增加颅内il - 10和减少肿瘤坏死 α (肿瘤坏死因子 α )导致改善认知能力的直接植入后msc使用啮齿动物缺血性中风模型( 22]。这些有前途的初步研究表明,局部区域的调制postinjury促炎可以负担得起神经保护环境。

 2.3。调制的系统性免疫反应

Pennypacker实验室最近完成的工作表明,肾上腺素的输出与啮齿动物缺血性中风导致的免疫细胞(T细胞)从脾进入体循环导致脾质量和减少腔体积的增加。治疗脾panadrenergic阻滞剂carvediol防止损失的质量和减少腔体积( 23]。使用一个类似的模型,Verdrame等人表明,免疫细胞释放到体循环主要由细胞毒性的CD8 + T细胞可能加剧神经损伤观察缺血性中风。HUCBCs静脉注射的中风模型还阻止了脾的损失质量和减少腔大小可能通过减少CD8 +细胞释放( 24]。

进一步的研究调查潜在的祖细胞移植与肺免疫细胞相互作用目前正在进行中。使用小鼠脓毒症模型,Mezey实验室已经表明,静脉注射的msc与死亡率和改善器官功能下降有关。观察到的好处是来自注入的msc和肺巨噬细胞之间的相互作用导致了il - 10生产通过前列腺素E2-dependent机制。此外,抗体的有益效果是通过政府消除il - 10或il - 10受体从而证实抗炎性细胞因子在治疗效果的重要性( 25]。

上有有限的数据交互与其他器官系统植入成年祖细胞在神经损伤的设置。分布研究已经证明本地化细胞植入肝脏和肾脏除了描述的更常见的脾和肺后静脉或动脉内的管理( 26- - - - - - 29日]。据我们所知,没有公布的数据对肝脏和/或肾脏作为潜在的生物反应器细胞因子或生长因子分泌后祖细胞治疗神经系统的损伤。

初步临床前工作调查祖细胞疗法的潜在作用中枢神经系统损伤显示的承诺。观察到的利益机制仍存在争议;然而,最近的数据问题的频率和临床意义分化转移以及细胞的体积达到损伤部位由于显著肺初步的效果( 30.]。我们相信,一个更合理的解释是,对于某些类型的细胞疗法,移植的细胞与遥远的器官系统交互导致系统性炎症/免疫响应变更。祖细胞可能与居民肺巨噬细胞和脾脏T细胞导致抗炎性细胞因子的增加产量。观察到的系统性抗炎性细胞因子浓度增加可能会影响居民的大脑小胶质细胞占观察治疗的好处。

 3所示。临床试验

越来越多的临床前数据显示与祖细胞疗法相关的潜在受益权证的发展的、严谨的临床试验研究治疗安全性和有效性等中枢神经系统侮辱缺血性中风,SCI和创伤性脑损伤。下面我们审查的初步临床试验调查祖细胞治疗CNS侮辱完成日期。

3.1。缺血性中风

中风是长期残疾的主要原因在美国( 31日]。静脉注射组织纤溶酶原激活物(tPA)是唯一证明治疗急性缺血性中风的前三个小时内出现症状( 32]。细胞疗法已成为一种新颖的和高度承诺临床实验的方法来提高恢复中风后在动物模型( 33- - - - - - 37]。令人鼓舞的初步结果了几个调查人员开展临床试验评估细胞疗法在中风患者的安全。安全性、可行性、理想的细胞类型,细胞的最佳剂量,和最优惠的交付方法目前未知。

萨维茨等人正在进行前瞻性,第一阶段试验( http://www.clinicaltrials.gov/标识符:NCT00859014)评估骨髓的安全愿望和注入骨髓单核细胞(BMMCs)在成人在24 - 72小时的缺血性中风。主要结果的措施包括一系列短期和长期的安全评估与次要神经功能的评估测量损伤后90天。通过外周静脉注射自体BMMCs管理紧随其后连续测量血流动力学变量的评估直接postinfusion安全。选定的入选标准是大脑中动脉(MCA)领土梗塞,年龄在18岁到80年,美国国立卫生研究院的中风尺度(署)6 - 20。

林et al。(中国大学医院,台中,台湾)最近完成了第一阶段临床试验确保颅内移植的安全性直接在中风患者CD34 +祖细胞。从外周血CD34 +祖细胞得到MCA患者中风的发生在过去的6到60个月。目前,2期临床试验招募病人确定的潜在功效CD34 +细胞移植( http://www.clinicaltrials.gov/标识符:NCT00950521)。治疗组接受常规康复以及直接植入的CD34 +祖细胞与对照组接受常规康复。主要结果是署收集连续12个月。35 - 70岁入选标准是病人和一个署9至20。研究人员计划招收60名患者,目前正在进行中。

埃尔南德斯et al。(医院中央大学德阿斯图里亚斯,阿斯图里亚斯,西班牙)目前招收患者第二阶段试验研究动脉内的安全性和有效性的自体CD34 +祖细胞缺血性中风后大脑中动脉。细胞收获和注射5至9天之后发生中风的发病症状。病人在急性血液动力学和神经系统状态监控与跟进考试在治疗后6个月。不良事件被归类为神经系统的任何恶化的考试。治疗效果是通过串行物理、实验室和影像学检查。选定的入选标准是临床上的症状与体征定MCA急性中风( http://www.clinicaltrials.gov/标识符:NCT00761982)。

安德烈et al。(里约热内卢联邦大学的里约热内卢,巴西)正在进行临床试验的第一阶段调查静脉和动脉内注射自体骨骨髓来源的单核细胞比例MCA中风的90天内。一个细胞剂量高达500 × 106将使用单核细胞。患者将监视串行物理和影像学检查治疗后4个月。不良事件记录在神经学检查任何恶化。经颅多普勒将在动脉内注射用于确保足够的大脑中动脉的血流量。改善神经赤字和神经影像将记录为次要结果测量在研究时期。患者在18岁和75岁MCA梗塞记录成像,和署分数4至20有资格( http://www.clinicaltrials.gov/标识符:NCT00473057)。

哈比卜et al。(英国伦敦帝国理工学院、伦敦)完成一个额外的1期临床试验研究动脉内的安全注射自体骨髓CD34 +细胞前体的人口的MCA急性前循环中风患者。安全是被体检和实验室评估参数。改善临床功能改良Rankin评估的分数和署是次要的结果将被评估。入选标准包括临床选择明确的急性中风与已知起始时间、发病7天内开始治疗的能力,和病人在30到80岁之间。数据收集的试验将在2010年5月完成( http://www.clinicaltrial.gov/标识符:NCT00535197)。

初步临床试验研究细胞治疗缺血性中风的作用仅限于日期和动力安全评估(表 1)。大多数的这些研究是限制招生MCA梗塞患者领土,不评估这些细胞的作用在大脑的其他区域。没有交付已经建立的优化方法,目前尚不清楚静脉,动脉内的,或者其他方法可能更加安全,带来更好的结果。此外,该研究采用不同的结果的措施限制试验之间的比较结果的能力。虽然这些初步的研究已经取得了一些数据来支持细胞移植的安全,需要更多的实验对照多中心试验前完成。最近的一项共识(楼梯)召集会议讨论未来的临床试验中风。共识强调需要设计良好的临床试验与细胞疗法作为一个优秀的候选人( 38]。

清单的位置和当前的临床试验完成的细节调查骨骨髓来源的潜在作用祖细胞疗法治疗缺血性中风。

位置的研究 研究设计 传递路线 样本大小 细胞类型 入选标准 结果 时间窗口
美国(在休斯顿德克萨斯大学) 单臂 四世 10 自体BMMCs - - - - - - MCA中风- 18 - 80哟——署6到20 安全性和可行性 24 - 72小时
台湾(中国医科大学医院) 随机(细胞输注对常规治疗) 集成电路 30. 自体外周血CD34 +细胞 ——稳定赤字半身不遂- 35 - 70哟——署9 - 20 安全性和有效性 6个月到5年
西班牙(医院中央大学德阿斯图里亚斯) 单臂 IA 20. 自体骨髓CD34 +细胞 - - - - - - MCA中风- 18 - 80哟——署≥8 安全 5到9天
法国(格勒诺布尔大学医院) 随机(控制与2治疗组) 四世 30. 自体骨髓祖细胞 ——颈领土中风- 18 - 65哟——署 > 2 可行性和耐受性 6周
英国伦敦帝国理工学院() 单臂 IA 10 自体骨髓CD34 +细胞 - - - - - - MCA中风- 30 - 80哟——严重中风符合tac表型(弱点,同向偏盲和焦认知赤字 安全性和耐受性 7天
巴西(里约热内卢联邦大学) 2武器(非随机:10 IA / 5(四) IV / IA 15 自体BMMCs - - - - - - MCA中风- 18 - 75哟——署4到20 安全 3小时90天

第四:静脉注射;IA:动脉内的;集成电路:颅内;BMMC:骨髓单核细胞;MCA:大脑中动脉;署:美国国立卫生研究院的中风尺度;tac:总前循环中风。

 3.2。创伤性脑损伤

Clinicaltrials.gov数据库的搜索发现了279正在进行或最近完成了创伤性脑损伤患者的临床试验(搜索3/31/2010执行)。专注于治疗急性治疗,以及持续或慢性治疗,包括(但不限于)药物(即。、金刚烷胺、卡马西平、oxycyte或促红细胞生成素)、高压氧,体温过低,教育干预措施,和身体的康复。使用搜索词“干细胞”和“大脑”了近300的研究,包括研究评估成人干细胞的使用(管理通过各种途径在不同的数字,并使用各种细胞类型)对缺氧/缺血性脑病、脑性瘫痪、多发性硬化症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、神经ceroid lipofuscinosis,帕金森病等。

单个阶段我研究使用孤立的创伤性脑损伤后骨骨髓来源的单核细胞的孩子最近已经完成。在这项研究中,10个孩子年龄为5 - 14岁的格拉斯哥昏迷评分分数5 - 8服用6 × 106骨骨髓来源的单核细胞每公斤体重在48小时内交付静脉注射的一个孤立的创伤性脑损伤。确定的安全管理、系统性和脑血流动力学,实验参数,胸片,串行临床评估监控。此外,连环脑磁共振成像,neuropsychologic评估,和功能结果措施获得疗效的初步措施。

没有可识别的不良事件的密切监测神经,肺,肾,肝和血液系统。功能和神经心理学测试,包括格拉斯哥结果,儿童损伤功能的结果,和韦氏缩写的情报,显示复苏一致(或提高)预期的基线。磁共振成像灰质体积数据显示无显著变化,白质,颅内体积,或脑脊液空间1和6个月维持在相对于预期规范( 39]。

这项研究应该开门细胞疗法的翻译,尤其是患者神经系统疾病,小儿患者。鉴于本研究的明显的安全,更大的发展,多中心研究,以进一步评估剂量和自体的细胞治疗创伤性脑损伤的疗效正在进行中。此外,类似的(更多的)祖细胞的数量,如脐带血细胞,可能是安全的和有效的,值得进一步研究。

 3.3。脊髓损伤 3.3.1。人体试验使用自体BMMC由静脉或动脉内的注入

试验比较自体BMMC静脉移植加物理治疗物理治疗在慢性SCI患者已经在开罗爱资哈尔大学军事医学科学院、埃及。没有结果的数据已经发表在这个审判。

Sykova等人治疗两组患者自体BMMC通过静脉输液或通过椎动脉动脉内的注入。在第一组(亚急性集团),细胞疗法是SCI后10至33天。第二组(慢性组)被SCI后2至18个月。的八个亚急性患者,通过动脉内的四个治疗静脉注射和四个路线。的两个慢性病人治疗动脉内的,剩下的十个病人静脉注射治疗。患者评估3、6和12个月后BMMC治疗。亚急性的所有四个病人通过动脉内的路线和四分之一的静脉注射治疗经验改善美国脊髓损伤学会(亚洲)得分。两种慢性病人通过动脉内的路线有经验的改善亚洲得分,但剩下的10患者慢性静脉BMMCs管理改善( 40]。

Cristante等人治疗39慢性SCI患者使用外围干细胞动员(粒细胞单核细胞集落刺激因子(gm - csf)治疗)和随后的apheresis集合。患者都有完整的SCI两年或更多的时间。至少2.5 × 106CD34 +细胞收集每公斤体重。细胞是动脉内的成脊髓前动脉在或接近他们的科学水平。患者随访连续体感觉诱发电位(SSEP)测试超过30个月。总体66.7%的患者改善延迟SSEP评估。没有响应率的差异确定截瘫或四肢瘫痪的患者之间( 41]。

我们公司最近获得了试验性新药(印第安纳州)应用治疗慢性(大于6个月后损伤)与自体儿科SCI BMMC通过静脉输液。患者将得到预处理和串行治疗后神经系统检查,亚洲规模评级,SSEP测试,cystometrogram(发生)测试,并与扩散张量tractography脊髓磁共振成像。我们预计2010年夏末开始招收患者。

 3.3.2。人体试验使用自体BMMC由腰椎穿刺

Callera等人共有10建立SCI患者治疗。患者使用gm - csf 5天,然后处理100 × 106自体BMMC通过腰椎穿刺(LP)。患者接受治疗后7天重复LP和重复有限合伙人据报道是正常的。报道没有提及功能结果( 42]。同一组研究人员治疗16例慢性SCI与自体骨骨髓来源CD45 +细胞标记与铁纳米颗粒(10例)或铁纳米粒子只有通过腰椎穿刺(6例)。串行执行磁共振成像扫描后治疗证明细胞迁移到边缘的SCI在5 cell-treated病人,但没有一个纳米粒子只有治疗患者( 43]。

 3.3.3。人体试验使用BMMC由直接注射或手术植入到脊髓受伤

德大等人完成SCI患者治疗9(亚洲级)使用加工自体骨髓准备(细胞收获在土耳其,运到安阿伯市密歇根进行处理,并返回土耳其细胞注入)。细胞由静脉输液,直接注入脊髓受伤上方和下方的网站,和cell-infused矩阵植入手术损伤部位。作者报告改善亚洲年级B C治疗病人,改善SSEP延迟治疗患者,没有不良事件( 44]。

Yoon等人对待SCI患者共有35 BMMCs使用直接注入到6个地点周围的脊髓损伤。患者分为急性(治疗受伤的2周内)、亚急性(从伤病治疗2至8周),和慢性(从伤病治疗大于8周)治疗组。所有治疗的患者同时接受gm - csf治疗5个月后治疗。13个病人手术对照组没有BMMC和gm - csf治疗包括在这项研究。神经功能改善(亚洲亚洲B或C)在大约30%的急性和亚急性治疗组,但不是在慢性治疗对照组。患者神经系统的改进是更大的最伟大的gm - csf治疗后白细胞增多。神经性疼痛发生在三分之一的亚急性和慢性病人治疗但在只有一个十六岁的敏锐地对待病人。一个对照组病人发达神经性疼痛( 45]。

 3.3.4。人体试验使用Embryonically衍生干细胞产品

相当谨慎的监管已经行使当人体试验使用embryonically或胎儿干细胞产品提出派生而来。尽管这些更不成熟细胞多能性的理论优势,他们也一直在与肿瘤形成有关。从以色列病例报告描述的发展多病灶的CNS glioneuronal肿瘤治疗后一个孩子的共济失调毛细血管,使用胎儿神经干细胞(从多个人类胎儿)引起了研究人员和监管机构在这方面谨慎行事。移植的肿瘤被证明已经开发出胎儿组织(图 1)[ 46]。

(一)大脑MRI显示病变(箭头)基于小脑幕旁边脑干(BS)。(b) Spinal-lumbar MRI (T2)显示一个硬膜内的病变(箭头所指)在L4椎骨的水平。与许可转载。

Geron公司(美国加州门洛帕克)已经开始美国食品和药物管理局(FDA)批准的试验使用embryonically派生oligodendroglial前体细胞(与那些Kierstadt)取代myelin-forming细胞损伤的脊髓内。细胞的准备工作都是直接注射到脊髓损伤部位。治疗仅限于成年人完全胸SCI (T3-T9)水平。7号将要天内患者必须接受治疗后受伤。临床数据显示,SCI动物对待杰龙细胞系发达的囊肿的治疗导致FDA控制的临床试验。杰龙和FDA已经达成协议,允许前进的轨迹,如果后续的临床前研究提供了令人满意的结果。

 4所示。结论

大之前,多中心临床试验研究的潜在功效祖细胞治疗CNS侮辱,许多问题需要解决。进一步研究最佳的细胞、细胞交付方法和技术 在活的有机体内细胞跟踪需要完成,以确保潜在的安全性试验,提供他们最好的成功的机会。额外的临床前工作要更清楚地描绘出祖细胞的作用机制也将帮助规划质量受控的临床研究。总体而言,虽然非常初步的临床试验综述提供新颖的数据支持为中枢神经系统损伤细胞疗法的潜在功效,需要大量的额外工作,确保祖细胞治疗的安全性和有效性在广泛的临床试验。

 确认

这项工作是nos赠款支持。NIH T32通用08年79201;M01 RR 02558;德州高等教育协调委员会;儿童基金会赫尔曼纪念医院。

 汤普森 h·J。 照顾者和家庭功能的关键分析创伤性脑损伤 《神经科学护理杂志》上 2009年 41 3 148年 158年 2 - s2.0 - 68149118907 10.1097 / JNN.0b013e3181a23eda 李 H.-Y。 黄 js。 刘正 js。 王 j。 jsjeng@ntu.edu.tw 质量调整寿命(面色苍白)和损失对缺血性中风和脑内出血患者面色苍白:13年随访 中风 2010年 41 4 739年 744年 2 - s2.0 - 0141754090 10.1161 / STROKEAHA.109.573543 福尔 M。 瓦尔德 M . M。 Rutland-Brown W。 Sullivent E·E。 魅惑 r·W。 使用成本效益分析来估计结果的临床治疗指南:测试大脑创伤基础严重创伤性脑损伤的治疗指南 杂志上的创伤 2007年 63年 6 1271年 1278年 2 - s2.0 - 38949126991 泰勒 t . N。 戴维斯 p . H。 撕裂 j . C。 福尔摩斯 J。 迈耶 j·W。 雅各布森 m F。 中风的终身成本在美国 中风 1996年 27 9 1459年 1466年 2 - s2.0 - 0029794598 Scadden d . T。 行动的干细胞利基市场作为一个整体 自然 2006年 441年 7097年 1075年 1079年 2 - s2.0 - 33745635043 10.1038 / nature04957 维纳 l . P。 干细胞的定义和标准 分子生物学方法 2008年 438年 3 8 2 - s2.0 - 42149163553 10.1007 / 978-1-59745-133-8-1 曲 C。 马哈茂德 一个。 陆 D。 Goussev 一个。 熊 Y。 Chopp M。 治疗创伤性脑损伤的小鼠骨髓基质细胞 大脑研究 2008年 1208年 234年 239年 2 - s2.0 - 43049148274 10.1016 / j.brainres.2008.02.042 德塞·伐斯冈萨雷斯多斯桑托斯他 一个。 da Costa里斯 J。 裴瑞兹·迪亚兹 B。 治疗窗治疗皮质缺血大鼠骨骨髓来源的细胞 大脑研究 2010年 1306年 149年 158年 2 - s2.0 - 70350323750 10.1016 / j.brainres.2009.09.094 荣格 大爷我。 哈 J。 康 俊男。 金 J.-W。 全 F.-S。 李 黄永发。 吸引 E.-J。 公园 小时。 比较自体和同种异体的骨骨髓来源间充质干细胞移植犬脊髓损伤 神经科学杂志》上 2009年 285年 1 - 2 67年 77年 2 - s2.0 - 69749128644 10.1016 / j.jns.2009.05.027 赵 L.-R。 段 W.-M。 雷耶斯 M。 基恩 c, D。 Verfaillie c . M。 低 w . C。 人类骨髓干细胞表现出神经移植到缺血后表型和改善神经赤字老鼠的大脑 实验神经学 2002年 174年 1 11 20. 2 - s2.0 - 0036118625 10.1006 / exnr.2001.7853 陆 D。 马哈茂德 一个。 王 l 李 Y。 陆 M。 Chopp M。 成人骨髓基质细胞进行静脉注射对大鼠创伤性脑损伤后转移到大脑,提高神经系统的结果 NeuroReport 2001年 12 3 559年 563年 2 - s2.0 - 0035809744 Hayase M。 Kitada M。 哇靠 年代。 Itokazu Y。 Nozaki K。 桥本 N。 高木涉 Y。 Dezawa M。 犯神经祖细胞来源于转基因骨髓基质细胞改善中风的赤字在老鼠模型中 脑血流量和新陈代谢杂志》上 2009年 29日 8 1409年 1420年 2 - s2.0 - 68249088090 10.1038 / jcbfm.2009.62 栏项目 S.-U。 赵 Y.-E。 尹 D.-H。 ydoheum@yumc.yonsei.ac.kr 金 K.-N。 哈 Y。 人类脐血细胞移植后功能恢复与脑源性neutrophic因子进入脊髓受伤的老鼠 Acta Neurochirurgica 2005年 147年 9 985年 992年 2 - s2.0 - 0028874907 10.1007 / s00701 - 005 - 0538 - y 卡斯特罗 r F。 杰克逊 k。 Goodell m·A。 罗伯逊 c·S。 刘 H。 发光 h . D。 失败的骨髓细胞transdifferentiate成神经细胞体内 科学 2002年 297年 5585年 1299年 2 - s2.0 - 0037162802 10.1126 / science.297.5585.1299 赌注 a·J。 舍伍德 r . I。 克里斯坦森 j·L。 斯曼 i L。 几乎没有证据表明成人造血干细胞的发育可塑性 科学 2002年 297年 5590年 2256年 2259年 2 - s2.0 - 0037183884 10.1126 / science.1074807 Roybon l 马 Z。 Asztely F。 Fosum 一个。 雅各布森 s e·W。 Brundin P。 李 J.-Y。 失败的成人造血干细胞分化转化为神经元 干细胞 2006年 24 6 1594年 1604年 2 - s2.0 - 33747589401 10.1634 / stemcells.2005 - 0548 金 k . N。 哦 s . H。 李 k . H。 尹 d . H。 影响人类的间充质干细胞移植结合生长因子注入的修复脊髓受伤 Acta Neurochirurgica。补充 2006年 99年 133年 136年 2 - s2.0 - 34248399223 亨特 d . p . J。 欧文 k。 韦伯 d . J。 Compston d·a·S。 布莱克莫尔 w·F。 Chandran 年代。 直接影响多功能间充质基质/干细胞移植入脊髓脱髓鞘 细胞移植 2008年 17 7 865年 873年 2 - s2.0 - 58149201611 10.3727 / 096368908786516738 德国哈丁 m . T。 吉梅内斯 F。 亚当斯 s D。 美世 d . W。 考克斯 c·S。 Jr。 创伤性脑损伤后急性、区域炎症反应:对细胞治疗的影响 手术 2008年 144年 5 803年 813年 2 - s2.0 - 53949089392 10.1016 / j.surg.2008.05.017 Aggarwal 年代。 Pittenger m F。 人类间充质干细胞调节同种异体免疫细胞反应 血 2005年 105年 4 1815年 1822年 2 - s2.0 - 13544249606 10.1182 / - 2004 - 04 - 1559血 沃克 p。 德国哈丁 m . T。 吉梅内斯 F。 间充质基质细胞导致的直接鞘内注入增强神经保护通过增加NFkappaB介导白介素6 (il - 6)的生产 干细胞与发展 2010年 19 6 867年 876年 刘 N。 陈 R。 杜 H。 王 J。 张 Y。 温 J。 il - 10的表达和肿瘤坏死因子- α与脑梗死大鼠间充质干细胞移植后 细胞和分子免疫学 2009年 6 3 207年 213年 2 - s2.0 - 68549098095 Ajmo c . T。 Jr。 科利尔 l。 莱奥纳多 C . C。 大厅 答:一个。 绿色 s M。 Womble t。 奎瓦斯 J。 愿意 答:E。 Pennypacker k·R。 肾上腺素能受体抑制脾应对中风的封锁 实验神经学 2009年 218年 1 47 55 2 - s2.0 - 67349117325 10.1016 / j.expneurol.2009.03.044 Vendrame M。 吉玛 C。 Pennypacker k·R。 比克福德 p C。 戴维斯Sanberg C。 Sanberg p R。 愿意 答:E。 脐带血救stroke-induced脾细胞表型和功能的变化 实验神经学 2006年 199年 1 191年 200年 2 - s2.0 - 33745213287 10.1016 / j.expneurol.2006.03.017 Nemeth K。 Leelahavanichkul 一个。 袁 p s T。 迈耶 B。 Parmelee 一个。 Doi K。 罗比 p·G。 Leelahavanichkul K。 科勒 b . H。 布朗 j . M。 胡 X。 内克 我。 明星 r。 Mezey E。 骨髓基质细胞通过前列腺素E减弱败血症2-dependent重组宿主巨噬细胞增加白细胞介素- 10”生产 自然医学 2009年 15 1 42 49 2 - s2.0 - 58149326737 10.1038 / nm.1905 尹 j。 公园 B.-N。 垫片 W.-Y。 体内跟踪111年以标记骨髓间充质干细胞在急性脑外伤模型 核医学和生物学 2010年 37 3 381年 388年 2 - s2.0 - 34547115678 10.1016 / j.nucmedbio.2009.12.001 Detante O。 ODetante@chu-grenoble.fr Moisan 一个。 Dimastromatteo J。 静脉注射管理99 mtc-hmpao-labeled卒中后人类间充质干细胞:体内成像和biodistribution 细胞移植 2009年 18 12 1369年 1379年 2 - s2.0 - 34249278458 10.3727 / 096368909 x474230 Vilalta M。 Degano i R。 勃固 J。 古尔德 D。 桑托斯 M。 Garcia-Arranz M。 受欢迎的 R。 柱身 C。 Chernajovsky Y。 Garcia-Olmo D。 卢比奥 N。 布兰科 J。 Biodistribution、长期生存和安全的人类脂肪tissue-derived裸体小鼠间充质干细胞移植的高灵敏度非侵入性生物荧光成像 干细胞与发展 2008年 17 5 993年 1003年 2 - s2.0 - 58149170640 10.1089 / scd.2007.0201 康 研究。 胫骨 蔡明俊。 荣格 j·S。 金 y G。 金 学术界。 自体脂肪tissue-derived基质细胞治疗脊髓损伤 干细胞与发展 2006年 15 4 583年 594年 2 - s2.0 - 33750693723 10.1089 / scd.2006.15.583 费舍尔 美国米。 德国哈丁 m . T。 吉梅内斯 F。 Monzon-Posadas w . O。 雪 H。 萨维茨 我美国。 莱恩 g。 考克斯 c·S。 肺段是静脉注射干细胞交付的主要障碍:肺初步的效果 干细胞与发展 2009年 18 5 683年 691年 2 - s2.0 - 66249096305 10.1089 / scd.2008.0253 预防CfDCa 来自疾病控制和预防中心。残疾患病率和相关健康状况在adults-United州,1999年 美国医学协会杂志》上 2001年 285年 12 1571年 1572年 2 - s2.0 - 0035962124 中风TNIoNDa 组织纤溶酶原激活物的急性缺血性中风。国家神经疾病和中风研究所rt-PA中风研究小组 《新英格兰医学杂志》上 1995年 333年 24 1581年 1587年 Shichinohe H。 黑田 年代。 矢野 年代。 飞驒 K。 Iwasaki Y。 SDF-1 / CXCR4系统在骨髓基质细胞移植后的存活和迁移到老鼠脑梗塞 大脑研究 2007年 1183年 1 138年 147年 2 - s2.0 - 36049011016 10.1016 / j.brainres.2007.08.091 安倍 K。 治疗潜在的神经营养因子和神经干细胞对缺血性脑损伤 脑血流量和新陈代谢杂志》上 2000年 20. 10 1393年 1408年 2 - s2.0 - 0033769982 阿玛比尔 G。 迈斯纳 一个。 诱导多能干细胞:当前再生医学进步和潜力 分子医学的趋势 2009年 15 2 59 68年 2 - s2.0 - 60649084367 10.1016 / j.molmed.2008.12.003 Chopp M。 李 Y。 治疗中风和脑内出血和细胞药理恢复性治疗 Acta Neurochirurgica。补充 2008年 105年 79年 83年 2 - s2.0 - 64249148051 Brenneman M。 沙玛 年代。 德国哈丁 M。 强大的 R。 考克斯 c·S。 Jr。 Aronowski J。 Grotta j . C。 萨维茨 我美国。 自体骨髓单核细胞增强复苏在中青年急性缺血性中风后老鼠 脑血流量和新陈代谢杂志》上 2009年 30. 1 140年 149年 2 - s2.0 - 70349258214 10.1038 / jcbfm.2009.198 储蓄者 j·L。 阿尔伯斯 g·W。 邓恩 B。 约翰斯顿 k . C。 费雪 M。 中风治疗学术工业圆桌会议(楼梯)建议扩展窗口急性中风治疗试验 中风 2009年 40 7 2594年 2600年 2 - s2.0 - 67650079318 10.1161 / STROKEAHA.109.552554 考克斯 c·s·J。 费利克斯 j·E。 德国哈丁 m . T。 自体骨髓mononculear细胞治疗严重创伤性脑损伤的儿童 神经外科。在新闻 Sykova E。 Jendelova P。 Urdzikova l Lesny P。 Hejčl 一个。 骨髓干细胞和聚合物hydrogels-two脊髓损伤修复的策略 细胞和分子神经生物学 2006年 26 7 - 8 1113年 1129年 2 - s2.0 - 33845549165 10.1007 / s10571 - 006 - 9007 - 2 Cristante 答:F。 Barros-Filho t·e·P。 Tatsui N。 Mendrone 一个。 卡尔达斯 j·G。 Camargo 一个。 亚历山大 一个。 J特谢拉 w·G。 奥利维拉 r P。 Marcon r·M。 干细胞治疗慢性脊髓损伤:评价somatosensitive 39岁患者的诱发电位 脊髓 2009年 47 10 733年 738年 2 - s2.0 - 63149129284 10.1038 / sc.2009.24 Callera F。 do Nascimento r . X。 交付的自体骨髓前体细胞到脊髓通过腰椎穿刺技术对脊髓损伤患者:一项初步的安全研究 实验血液学 2006年 34 2 130年 131年 2 - s2.0 - 31844433193 10.1016 / j.exphem.2005.11.006 Callera F。 德梅洛 c·m·t·P。 磁共振跟踪磁标记自体骨髓 CD34 + 细胞移植到脊髓通过腰椎穿刺技术在慢性脊髓损伤患者: CD34 + 细胞的迁移到受伤的网站 干细胞与发展 2007年 16 3 461年 466年 2 - s2.0 - 34347355425 10.1089 / scd.2007.0083 德大 H。 Inci m . C。 Kurekci 答:E。 Kayihan K。 Ozgun E。 Ustunsoy G。 Kocabay 年代。 治疗慢性脊髓损伤患者自体骨骨髓来源的造血干细胞移植:1年随访 Cytotherapy 2008年 10 6 565年 574年 2 - s2.0 - 53749099516 10.1080 / 14653240802241797 尹 s . H。 垫片 y S。 公园 y . H。 完整的脊髓损伤治疗使用自体骨髓细胞移植和骨髓粒细胞巨噬细胞集落刺激因子刺激:I / II期临床试验 干细胞 2007年 25 8 2066年 2073年 2 - s2.0 - 34547915244 10.1634 / stemcells.2006 - 0807 Amariglio N。 赫什 一个。 Scheithauer b·W。 科恩 Y。 Loewenthal R。 Trakhtenbrot l 巴斯 N。 Koren-Michowitz M。 Waldman D。 Leider-Trejo l Toren 一个。 Constantini 年代。 Rechavi G。 Donor-derived脑瘤后神经干细胞移植的共济失调病人毛细管扩张 《公共科学图书馆·医学》杂志上 2009年 6 2 2 - s2.0 - 61449171881 10.1371 / journal.pmed.1000029 e1000029